CC BY
2
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
назначался в дозе 420 мг в день до прогрессии или неприемлемой токсичности.
Результаты и обсуждение. В настоящий момент в исследование включено 75 пациентов: двадцать пять пациентов первой когорты и 50 пациентов второй когорты. Характеристика представлена в таблице. Полученные результаты демонстрируют, что при текущих сроках наблюдения существенных различий в ВБП и ОВ не получено (рис. 1). Существенно различалось качество ответа, достигнутого к срокам с 3-го по 12-й месяц. В группе пациентов, получавших 1топо, большинство пациентов к 12-му месяцу достигли частичной ремиссии (ЧР) или ЧР с лимфоцитозом. У 21 пациента из группы 1Уеп к настоящему моменту достигнута полная ремиссия (84%); из них у 9 МОБ-негативные результаты (рис. 2). Двое пациентов не завершили период эскалации. В группе 1топо 47 достигли полной ремиссии. У 2 пациентов из группы 1Уеп отмечена прогрессия заболевания, из них одна по причине трансформации в синдром Рихтера, подтвержденная морфологически.
Заключение. Комбинированная терапия ибрутинибом и венето-клаксом — эффективный пероральный режим для пациентов из группы высокого риска с наличием комплексных нарушений кариотипа. ВБП в обеих группах в настоящее время значимо не отличается, что, очевидно, связано с коротким периодом наблюдения. Пациенты, получающие режим 1\геп, достигают значительно более качественного ответа, что создает предпосылки для выполнения аллогенной трансплантации у этих больных.
Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость на терапии комбинацией ибрутиниба и венетоклакса
Таблица. Характеристика пациентов
Характеристики Ибрутиниб Ибрутиниб + Венетоклакс Р
Всего пациентов 50 25
Медиана возраста (разброс) 65 (34-83) 63 (47-81) 0,5627
Мужчины/женщины 28/22 14/11 0,9999
Стадия по Вте! на начало терапии ибрутинибом А В С 26 (52%) 24 (48%) 10 (40%) 15 (60%) 0,3268 0,3268
Стадия по Вте! на начало терапии венетоклаксом А В С - 21 (84%) 4 (16%)
ЕСОв 0-1 2-4 41 (82%) 9 (8%) 25 (100%) 0,0595
КК (>5 аберраций) КК(^3 аберраций) + делеция 17р 42 (84%) 8 (16%) 18 (72%) 7 (28%) 0,2207
Делеция 17р 35 (70%) 15 (60%) 0,6955
Немутированный вариант ЮУН 45/45 (100%) 23/25 (92%) 0,2394
Медиана предшествующих линий терапии (разброс) 2 (0-7) 2 (0-5) 0,9899
Синдром Рихтера 4 (8%) 1 (4%) 0,8700
БСВ к 12 месяцу 84,1% 84,7% 0,7014
ОВ к12 месяцу 92% 92% 0,2804
Петрова А. Н.1, Челышева Е. Ю.1, Шухов О. А.1, Быкова А. В.1, Немченко И. С.1, Гурьянова М. А.1, Цыба Н. Н.1, Судариков А. Б.1,
Степанова Е. А.1, Мартынкевич И. С.2, Туркина А. Г.1
ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛ0ЛЕЙК030М В РЕМИССИИ БЕЗ ЛЕЧЕНИЯ
'ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, 2ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России», г. Санкт-Петербург
Введение. В настоящее время в мире более 3000 больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) участвуют в клинических исследованиях по наблюдению в ремиссии без лечения (РБЛ), и данный подход включен в современные российские и международные рекомендации. Оценка результатов длительного наблюдения в РБЛ является актуальной задачей для внедрения этого подхода в широкую клиническую практику.
Цель работы. Проанализировать отдаленные результаты наблюдения российской группы больных ХМЛ с глубоким молекулярным ответом (МО) после прекращения терапии ингибиторами тирозин-киназ (ИТК).
Материалы и методы. Отмена терапии ИТК выполнена у 185 больных в хронической фазе ХМЛ с глубоким МО (как минимум М04, BCR-ABL<0,01% IS) длительностью >1 года, включая 113 пациентов в проспективном многоцентровом исследовании RU-SKI и 72 пациентов в ретроспективной группе (РГ; токсичность, беременность, желание пациента). Девять больных из РГ получали ИТК менее 3 лет. Молекулярным рецидивом и показанием к возобновлению ИТК считали потерю большого молекулярного ответа (БМО, BCR-ABL>0,1%); у беременных допускалось возобновление лечения при BCR-ABL>1%. Характеристики пациентов перед отменой: 39% мужчин, медиана (Ме) возраста 43 (21—86) года.Иматиниб и ИТК 2-го поколения получали 124 (67%) и 61 (63%) больной соответственно. Ме длительности терапии 83 (6—218) месяца (мес.). Неудачная отмена ИТК в анамнезе п=8. Анализ проводили методами Каплана — Майера и оценки кумулятивной частоты событий.
Результаты и обсуждение. Ме наблюдения составила 66 (6—191) мес., или 5,5 года. Девяносто пять (51%) больных потеряли БМО и возобновили терапию ИТК, 6 (3,2%) больных возобновили ИТК без потери БМО (потеря М04, решение врача, синдром отмены). Пять (2,7%) пациентов умерли от сопутствующих заболеваний: 2 были в РБЛ, 3 — после возврата к терапии ИТК. Всего 82 (44%) больных, у которых сохраняется БМО, продолжили наблюдаться без терапии (рис. 1). У 4 (4,9%)/82 больных при наблюдении в РБЛ более 4 лет были колебания уровня ВСЯ-АВЬ в диапазоне 0,01—0,1%. Ме наблюдения без терапии равна 65 (6—169) мес. (5,5 года). Выживаемость без терапии через 1, 3 и 5 лет после отмены ИТК составила 53% (95% ДИ 46-61%), 45% (ДИ 37-52%) и 44% (ДИ 37-51%) соответственно (рис. 2А). У 7 из 8 больных с повторной отменой ИТК произошла потеря БМО, а выживаемость без терапии к 5-му году наблюдения составила 12,5% против 45% (р=0,04) в группе больных, впервые прекративших лечение (рис. 2Б). Кумулятивная частота потери БМО на сроке 5 лет после прекращения терапии составила 51,5% (95% ДИ 45—59%) во всей группе больных, 87% и 50% у больных с повторной и первой отменой ИТК соответственно (р=0,03) (рис. 2В—Г). Потеря БМО на сроках 1—2 года без терапии отмечена у 9 больных, 3—4 года — у4, после 4 лет — не было.
Заключение. Суммирован более чем 10-летний опыт наблюдения без терапии ИТК больных ХМЛ со стабильным глубоким МО. Вероятность потери БМО после 5 лет составила 51%. После 2 лет с момента отмены ИТК случаи развития молекулярных рецидивов единичны аналогично данным международных
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2022; ТОМ 67; №2 |
исследований. Однако молекулярный мониторинг на поздних сроках с частотой 2—3 раза в год является обязательным
для безопасного наблюдения в РБЛ и своевременного возобновления ИТК.
Выживаемость без терапии, вся группа
1} » Ц № Ц 7) К 1« ш Ш Ус. ]&| 1
Время после прекращения терапии ИТК. мес
Кумулятивная частота потери БМО, вся группа
' 51,5%
Л К 4« Ш Л Ж V, !■* |» 1Ы 1« 1«. 1С8 1Ю Время после прекращения терапии ИТК мес
S
Выживаемость без терапии у больных с
1 1 отмена 45% п=177
1 , 12,5% р =0,004
2 отмена п=8
0 1
од
§ OA
Y
IW4 Jt 1» № » IU К 1« IM IU 1*4 IV. IUI
Время после прекращения терапии ИТК. мес
Кумулятивная частота потери БМО у больных с 1 и повторной отменой ИТК
2 отмена п=8 Г 87% 1 отмена 50% п=177
L
1} Н И. п М '.«О 1» tu 14t J У. IM 1
Время после прекращения терапии ИТК, мс<
Рисунок 2. Выживаемость без терапии у боль ныхХМЛ с глубоким МО после отмены терапии ИТК: А) во всей группе Б) у больных с 1 и повторной отменой; кумулятивная частота потери БМО: В) во всей группе Г) У больных с 1 и повторной отменой
Пономарев Р. В.1, Сысоева Е. П.1, Чавынчак Р. Б.1, Лягоскин И. В.2, Куликов С. М.1, Лукина Е. А.1
АНАЛИЗ ПРОДУКЦИИ АНТИТЕЛ К ИМИГЛЮЦЕРАЗЕ НА ФОНЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ФЕРМЕНТНОЙ ТЕРАПИИ
БОЛЕЗНИ ГОШЕ
'ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, 2ООО «МБЦ Генериум»
Введение. Заместительная ферментная терапия (ЗФТ) является современным стандартом лечения болезни Гоше и заключается в пожизненном внутривенном введении рекомбинантного аналога человеческой глюкоцереброзидазы, компенсирующего функциональную недостаточность собственного фермента. Известно, что выработка антилекарственных антител (АЛА) может влиять на эффективность и переносимость терапии рекомбинантными белками, в связи с чем оценка частоты продукции антител к рекомбинантной глюкоцере-брозидазе, а также влияния этого феномена на эффективность ЗФТ является актуальной задачей.
Цель работы. Провести анализ частоты продукции антител к ими-глюцеразе на фоне длительной заместительной ферментной терапии.
Материалы и методы. Определение общих (связывающих) АЛА проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Исследование проведено однократно у 139 пациентов с болезнью Гоше на разных сроках заместительной ферментной терапии. Из них 53 — мужчины, 86 — женщины в возрасте от 18 до 75 лет. Длительность заместительной ферментной терапии составила от 0,1 до 16,5 года (медиана — 8,6 года). Для определения эффективности ЗФТ использован индекс активности болезни Гоше — расчетный показатель, который вычисляется как сумма баллов, отражающих наличие и степень тяжести основных проявлений болезни Гоше.
Результаты и обсуждение. Антитела к имиглюцеразе выявлены у 9 пациентов (6,47%), при этом у всех больных антитела не имели нейтрализующей активности. С целью выявления факторов, влияющих на вероятность выработки АЛА, проведено сравнение группы больных, имеющих антитела к имиглюцеразе с группой больных, не имеющих антител. Выявлено достоверное различие в возрасте инициации ЗФТ: медиана возраста начала ЗФТ у пациентов с наличием АЛА составила 17 лет против 25,5 года в группе пациентов, не имеющих АЛА (р=0,01). Не выявлено достоверных различий между данными группами по показателям длительности ЗФТ, стартовой дозы ЗФТ и накопленной дозы имиглюцеразы (под которой понималась суммарная доза имиглюцеразы, полученная пациентом
к моменту выполнения анализа на АЛА). С целью изучения влияния АЛА на эффективность ЗФТ было проведено сравнение динамики индекса активности БГ в двух группах больных (с наличием АЛА и с отсутствием АЛА). В результате анализа не выявлено различий в эффективности ЗФТ в зависимости от наличия антител к имиглюцеразе (рис.).
Заключение. Полученные в ходе исследования результаты позволяют сделать следующие выводы:
1) в российской популяции больных частота продукции антител к имиглюцеразе составляет 6,5%;
2) фактором риска продукции антилекарственных антител является ранний возраст начала заместительной ферментной терапии;
3) длительность ЗФТ, начальная доза ЗФТ, а также «накопленная» доза имиглюцеразы не влияют на вероятность выработки антител;
4) наличие антител к имиглюцеразе не ассоциируется со снижением эффективности ЗФТ.
