CC BY
37
INJ]
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ПРАКТИКУЮЩЕМУ НЕВРОЛОГУ
/TO PRACTICING NEUROLOGIST/
УДК 616.832-004.2-058
НЕГРИЧ T.I., COPOKIH Б.В.,
Льввський нацюнальний медичний унверситет ¡м. Данила Галицыкого
ЕВТУШЕНКО C.K. Донецький нацюнальний медичний унверситет ¡м. М. Горького
■ ■■■■■ ■■ ■■■
В1Д В1Р0Г1ДН01 Д1АГНОСТИКИ ДО ЕФЕКТИВН01 ТЕРАП11
РОЗОЯНОГО СКЛЕРОЗУ
Резюме. Наведеш новi даш щодо етдемшлогп, захворюваностi, патогенезу, дiагностuкu та клшчних характеристик розаяного склерозу. Розаяний склероз розглядаеться як недуга з тяжкими клшчними й сощальними на^дками. Проводиться аналiз снуючих на сьогодш хворобомодифтуючих медикаментозних засобiв. Наводяться даш щодо ефективностi й переносимостi препарату Тизабрi (наmалiзумаб) i досвiду його використання в Украш.
Ключовi слова: ремтуючо-рецидивуючий розаяний склероз, лтування, Тизабрi.
Розс1яний склероз (РС) — це хрошчне, прогресуюче, запальне нейродегенеративне захворювання центрально! нервово'1 системи (ЦНС) [1—3].
У свт близько 2,5 млн ос1б страждае вщ РС. Мед1ана поширеност РС становить 83 випадки на 100 000 на-селення [18]. Найбшьшу кшьюсть хворих зареестровано в Швшчнш бврош, П1вн1чн1й Америц1 1 Швденнш Ав-страли [5]. Б1льш висою середн1 величини поширеност1 РС вщзначеш в п1вн1чних крашах, що частково пов'язане з кращою д1агностикою захворювання завдяки викорис-танню нац1ональних протокол1в д1агностики та реестраци захворювання [4, 5]. Разом 1з тим, наприклад, у СардинН, ШотландН, П1вденн1й Норвеги поширен1сть РС вщзна-чаеться вар1абельшстю. Вважають, що взаемод1я фактор1в оточуючого середовища з популяц1йно-специф1чними генетичними факторами не може бути виключеною 1з причин, що призводять до збшьшення частоти РС [18].
Щор1чна захворювашсть у бврош — 4,3 випадка на 100 000 населення [18]. Шков1 р1вш захворюваност1 були вщзначеш у Фшлянди (11,6 на 100 000), Швденно-схщ-н1й ШотландН (9,3 на 100 000), Схщнш Норвеги (8,7 на 100 000) 1 Швшчнш СардинН (6,8 на 100 000). Найнижч1 показники захворюваност вщзначеш в АлбанИ, на Маль-т1, у Польщ1, в Македони, Румуни, 1спани 1 в Украш1.
У р1зних крашах найб1льш висок1 показники по-ширеност1 РС вщзначаються у вжовш груп1 35—49 рок1в для обох статей. Винятком стали Швшчна 1рланд1я 1 Норвег1я, де найбшьша поширен1сть — у в1ков1й груш вщ 50 до 64 роюв.
Статеве сп1вв1дношення пац1ент1в (ж1нки : чоловжи) становить 2 : 1. Водночас юнують коливання в1д 1 : 1 (Албашя, К1пр) до 3 : 1 (1рланд1я).
Найбшьше пац1ент1в 1з легкими проявами РС за шкалою швалщизаци Куртцке зафжсовано в 1спанИ (80 %), 1з середн1м ступенем тяжкост1 — у Великобритани (48 %), а з тяжким РС — у Нидерландах (39 %).
Наслщками патолопчного процесу, що мае м1сце при РС, е утворення вогнищ дем1ел1шзаци, гл1оз й аксональна дегенерац1я [4]. РС вважають також авто1мунним захво-рюванням, що 1н1ц1юеться Т-кл1тинами, реактивними проти компоненлв м1ел1ну [20, 21].
Дем1елш1защя та аксональна дегенерац1я призводять до розвитку характерних для РС вогнищ у головному та спинному мозку, а також у зорових нервах. Дем1елш1защя та порушення аксонально'1 провщност1 розвиваються при проникненш Т-л1мфоцит1в через гематоенцефал1чний бар'ер (ГЕБ) 1з подальшою активац1ею ними каскаду за-пальних зм1н. Це призводить до активаци ендотел1альних
клiтин, повторного залучення лiмфоцитiв i моноцитiв у запальний процес, вившьнення прозапальних цито-юшв та шших медiаторiв запалення [22]. Активоваш Т-лiмфоцити розпiзнають й атакують мieлiновi бiлки в ЦНС [22].
Уже на найбшьш раннiх стадiях цього патолопч-ного процесу у вогнищах активного запалення гинуть аксони [23, 24]. Стушнь деструкцй' аксонiв пов'язаний як з активнютю запалення, так i з часом перебування демieлiнiзованих аксонiв у вогнищах запалення i часом ix взаемоди iз незапальними медiаторами [25, 26]. Вщзна-чаеться також загибель олiгодендроцитiв, що впливае на ремieлiнiзацiю нейронiв i, можливо, знижуе вироблення трофiчниx факторiв [27].
Незважаючи на те що причина розвитку запального каскаду при РС невщома, вважають, що адгезiя й мiграцiя клггин запалення iз кровотоку через ГЕБ у ЦНС е раншм критичним етапом захворювання [22]. Порушення адгези запобiгае мiграцii лейкоцитiв через ендотелш у паренх1му мозку. Можливiсть впливу на цi меxанiзми лежить в осно-вi дй' нового медикаментозного засобу Тизабрi (Biogen Idec, США).
Ктшчно РС характеризуеться варiабельнiстю кль нiчниx симптомiв, мiнливiстю ix у чаа, перiодичною по-явою вогнищево'' неврологiчноi' симптоматики на раннix стадiяx захворювання (85—90 % пацiентiв) i постiйним наростанням неврологiчноi' дисфункцй' iз втратою пра-цездатностi в мiру прогресування захворювання [1].
Для дебюту РС е характерними сенсорш розлади, однобiчнi неврити зорового нерва, диплотя, симптом Лермiтта, слабкiсть у кшщвках, незграбнiсть руxiв, атак-сiя, розлади з боку кишечника й сечового мгхура [6, 7].
Симптоми РС подшяють на первинш, вториннi i третиннi [3, 30, 31].
Первинш симптоми РС пов'язують iз патогенетич-ними меxанiзмами захворювання. До них вщносять розлади зору (57 %), ходи (57 %), координаци руив (73 %), мовлення (53 %), функци кишечника (53 %) та сечового мгхура (53 %), парестези (64 %), тремор (64 %), м'язову слабюсть (58 %), спастику м'язiв (58 %), бшь, втомлю-ванiсть (78 %), психолопчш змiни та когнiтивнi розлади (51 %), статеву дисфункцш [31].
Вторинш симптоми е ускладненням первинних симп-томiв (каменi в сiчовому мгхур^ запальнi процеси верxнix дихальних шляxiв, м'язовi судоми, рецидивуючi запальнi процеси сечостатевого тракту, розлади харчування).
Третинш симптоми РС викликаш впливом захворювання на життедiяльнiсть пацiентiв (фiнансовi проблеми, професiйнi проблеми, емоцiйнi, особистюш та соцiальнi розлади).
У чоловiкiв частше порiвняно з жiнками спостерь гаються розлади ходи, сексуальш проблеми, тремор чи судоми [31].
Пащенти вжом понад 45 рокiв бiльше схильш до ви-никнення розладiв рiвноваги, координацй' руxiв i ходи порiвняно з молодшою вiковою групою [31].
До факторiв, що ускладнюють переб^ захворювання, вiдносять молодий вiк пащенлв у дебютi захворювання (у середньому 30 роюв), прогредiентний перебiг, а також
наростання фiзичноi непрацездатность За даними шших aBTopiB, сюди noTpi6TO вiднести також короткий часовий промiжок мгж загостреннями та неповне вщновлення функцiй пiсля загострень.
Серед прогностично сприятливих факторiв перебiгу РС — жшоча стать, зоровi розлади в дебют захворювання, низька частота загострень, довший iнтервал м!ж загостреннями, збереження працездатност першi 5 роюв [6].
Швидкiсть прогресування РС i тяжкiсть його перебiгу значною мiрою визначаються формою захворювання. Розрiзняють три найбшьш типовi форми РС:
— ремпуючо-рецидивуючий РС (РРРС);
— вторинно-прогресуючий РС, що у чвертi пащентав може перебiгати iз загостреннями;
— первинно-прогресуючий РС (10—14 %) [8, 33, 34].
Неминучими для хворих на РС е постшна невролопч-
на дисфункцiя та зменшення очжуваного часу доживання через ризики сущиду, ускладнень, пов'язаних iз РС чи вираженою непрацездатнiстю [7, 36].
Для ощнки фiзичноi непрацездатностi при РС вира-ховують середнiй час до використання додаткових засобiв для ходи, таких як щпок, милицi чи ходунки (15 роюв) [8], середнш час до появи необхiдностi використовувати швалщний вiзок (25 рокiв — для чоловтв, 30 рокiв — для жшок) [2]. Водночас при ремпуючо-рецидивуючому РС провiдним фактором у розвитку непрацездатностi пацi-ента е кшьюсть загострень.
Непрацездатнiсть хворих на РС ощнюють за допо-могою розширеноi шкали рiвня непрацездатностi, тесту зорово'i функц11', а також за допомогою функщонального композитного тесту РС, що включае тест на ходьбу 25 фупв, тест по встановленню штирiв у 9 лунок, трьох-секундний тест оцiнки об'ему безперервно'1' оперативно'1' уваги (PASAT 3) [3].
В останш роки внаслiдок негативного впливу на яюсть життя, сощальш вiдносини, працевлаштування та реабi-лггацшш заходи увагу фахiвцiв привернули порушення когштивних функцiй [3, 9, 32]. На сьогодш вважаеться, що когштивш розлади е одними з характерних симптомiв розсiяного склерозу й зустрiчаються в 45—65 % хворих. Водночас за результатами позалжарняних дослiджень цей показник становить 43—46 %, причому в 40 % пащентав когштивш порушення вщсутш, 40 % мають дефщит за одним нейропсихолопчним показником, а 20—30 % — у кшькох когштивних сферах [3].
У публiкацiях попереднiх рокiв ще можна зустргга вже переглянутi твердження про те, що когштивна дисфунк-щя при РС е достатньо рщюсним явищем, яке асоцiюеть-ся зi значною тривалiстю цього захворювання, шзшми його стадiями та високим рiвнем iнвалiдностi пацiентiв. Ще в 1877 рощ Жан Шарко, спираючись на власний клтчний досвiд, зазначав, що «в бшьшоста пацiентiв iз РС... спостерiгаеться погiршення пам'ятi, уявлення фор-муються повiльно, iнтелектуальнi та емоцшш здiбностi в цiлому притупленi».
У хворих на РС функщя мовлення зазвичай збережена, а показник IQ знаходиться в межах вжово'1' норми.
Установлено легкий та середньо'1' вираженосп ко-реляцiйний зв'язок мгж появою когштивного дефiциту
у хворих на РС та nepe6iroM захворювання i шкалою функщональних розладiв EDSS.
Когштивна дисфункцiя виникае при ранньому ремту-ючо-рецидивуючому РС (табл. 1), клшчно^зольованому синдpомi — К1С (табл. 2) та клiнiчно вipоriдномy РС. Хоча при bcíx шших ваpiантах пepeбiгy цього захворювання також наявт когнiтивнi розлади. Дуже часто вони асо-цiюються 3i слабюстю та дeпpeсiею пацiентiв.
M.P. Amato (2010) були здшснет спроби визначи-ти, як наростае когнiтивний дефщит при piзних типах пepeбiгy РС. Так, вони описан при К1С (n = 33) у 27 % обстежених, при РРРС (n = 75) — у 40 %, при вторинно-прогресуючому РС (n = 29 %) — у 83 % пащенлв i3 РС, у той час як при пepвинно-пpогpeдiентномy РС (n = 23) — у 56 %. Особливо ефективною в раннш дiагностицi ког-нiтивних порушень е нeйpофiзiологiчна методика ви-явлення когнiтивних потeнцiалiв Р-300. Взаемозв'язок селективних порушень мозкових дшянок i3 вогнищами дeмiелiнiзацii за даними МРТ е найбшьш перспективним та вipогiдним для оцiнки субклшчних порушень пам'ятi та iнтeлeктy у хворих на РС [2].
Пщсумовуючи дат лггератури, зазначимо, що бшьш виpажeнi порушення когштивно! функци спостерц-ають-ся у хворих на РС старшого вжу та при вторинно-про-гpeдiентномy РС. Причому надалi навпъ м'якi когнiтивнi розлади трансформуються у тяжю (рис. 1), а когштивний дeфiцит наростае в yсiх сферах [9].
Отже, тдтверджено появу когштивних порушень уже на найбiльш раншх стадiях РС (б1льше н1ж у 50 % обстежених). Вони стосувалися пам'ят (робочо! та ко-роткотривало!), швидкостi сприйняття шформаци, уваги й виконання точних функцш. 1х рання поява вже тсля першого клтчного eпiзодy е такою ж типовою, як i на шзшх стадiях цього захворювання. Кpiм того, паттерн когштивних порушень при К1С РС виявився абсолютно аналопчним до тих змш, якi описанi при шзшх формах РС. Автори роботи припускають наростання когнитивного
дефщиту у хворих на РС у процес розвитку хвороби, що узгоджуеться з даними iнших дослiдникiв.
Таким чином, когштивна дисфункщя, що зyстpiчаеть-ся у 43—65 % пащенлв, впливае на здатнiсть працювати, а також сощальну активнiсть (сп1лкування в ам'1, у суспшь-ствi). Вона е одним iз продромальних симптомiв РС, може виникати на найбшьш раншх стадiях захворювання на-впъ при слабко виpажeнiй або взагалi вiдсyтнiй фiзичнiй нeпpацeздатностi. На яюсть життя хворих на РС вагомо впливають порушення пам'яп, yповiльнeння обробки шформаци, розлади виконавчих фyнкцiй (планування та встановлення пpiоpитeтiв), вiзyально-пpостоpових функцш (порушення вiзyального сприйняття i здатнють до конструювання), проблеми з абстрактним мисленням i виpiшyванням завдань, зниження уваги та и концентра-ци. Пацiенти часто втрачають iнтepeс до професшно! та сощально! дiяльностi, мають тpyднощi з пiдтpиманням особисто! гтени i веденням домашнього господарства, часто страждають вiд статево! дисфункцй' [9, 38].
Рiвeнь смepтностi при РС коливаеться вщ 0,5 до 3,6 на 100 000. Зниження цих показниюв вщзначають у Данй', Шотланди, Нiдepландах, Швейцарй', Нiмeччинi, Австрй' та Португали, а пiдвищeння — у Норвеги, Швецй', Болгарй' та 1тали (для жiнок) [18].
У хворих на РС на 5—7 роюв зменшуеться середнш час доживання, у 7,5 раза збшьшуеться ризик смерп через су'циди, близько 50 % пащентав помирають через причини, пов'язаш з РС [7, 36].
У цшому сepeднiй час доживання тсля появи перших симптомiв РС коливаеться вщ 30 до 45 роюв [18].
За даними дослiджeння, проведеного в Австрй' у 2004 рощ, було визначено, що в перюд iз 1971 по 2001 рж середнш вж настання смерта вiд РС становив 57 роюв (на 15 pокiв менше, н1ж у решти населення) [19].
Незалежно вщ дeмогpафiчноi' ситуацй' чи системи охорони здоров'я окремо! кра'ни, вартють лiкyвання й догляду за хворими на РС е piвномipно високою i зростае
Таблиця 1. Когн1тивн1 порушення при ранньому рем^ючо-рецидивуючому РС
Автор Кшькють пафенлв/ контроль Середня тривалють РС (роюв) Поширешсть когштивних порушень, вщсоток обстежених (критерГГ)
Lyon-Caen, 1986 30/29 < 2 60 (1 тест)
Amato, 1995 50/70 1,6 26 (3 тести)
Zivadinov, 2001 53 3,8 26,4 (2 тести, що визначають 2 pÍ3HÍ складовi когытивних функцш)
Amato, 2004 41 4 56 (1 тест)
Deloire, 2005 58/44 2,1 45 (2 тести)
Schulz, 2006 21/22 1.2 29 (3 тести)
Таблиця 2. Когн1тивн1 порушення при К1С РС
Автор К1С/контроль Поширешсть когштивних порушень, вщсоток обстежених (критерм)
Achiron, 2003 67 54 (1 або 2 тести)
Feuillet, 2007 40/30 57 (2 тести)
Glanz, 2007 92 49 (1 тест)
Potagas, 2008 33/43 27,3 (3 тести)
паралельно i3 збiльшенням бала розширено! шкали не-працездатностi [37, 39].
Лiкування хворих на РС залишаеться на сьогоднi сер-йозною проблемою. Розпочинати лiкування РС необхiдно з моменту встановлення вiрогiдного дiагнозу, настшьки рано, наскiльки це можливо. Доказами доцшьност ран-нього лiкування е таю доведет факти:
— необоротш процеси загибелi аксонiв розпочина-ються вже на раннiх стадiях захворювання i пов'язанi з процесами запалення;
— iмуномодулююче лiкування направлене на змен-шення процесiв запалення, що домiнують на раннiх стадiях;
— чим ранше розпочинати вплив на патолопчний процес, тим б1льше вщгягуемо розгортання хвороби;
— механiзми вщновлення стають менше ефективними з перебНом захворювання;
— позитивнi результати дослщжень CHAMPS, ETOMS, BENEFIT, PRECISE, REFLEX;
— докази кращо! вiдповiдi на лжування препаратами, що модифiкують перебН захворювання на раннiх стадiях РС.
Спостертаеться значна еволюцiя поглядiв на лжу-вання хворих на РС. Так, застосування миш'яку, ртутi, антиагрегантав, вакцини проти тифу, проведення тонзи-лектомй' були першими спробами вплинути на патоло-гiчний процес при РС.
1950—1970 роки — це перюд, коли вперше в тераш! загострень РС стали використовувати стерощи у низь-ких та високих дозах, а також полшенасичеш жирш кислоти.
Також 1з метою впливу на патолопчний процес при РС було запропоновано тимектомш (Б.С. Агте, 1970) та дренування л1мфатично! протоки (С.К. бвтушенко, 1978).
1з 1980-х роюв до схем л1кування РС включають не-специф1чн1 1муносупресори (азат1оприн).
З середини 90-х роюв XX столтгтя основними засобами боротьби з проявами РС були IFN бета-1Ь (1993), що вводили шдшюрно, IFN бета-1а (1996) внутр1шньом'язово, IFN бета-1а (1998) п1дшк1рно. З 2000 року тератю РС поповнили такими препаратами, як глатирамеру ацетат (2001), м1токсантрон (2002). Усл вони в1дносяться до за-соб1в превентивно'! терап!! РС.
Цшями превентивно! терапи при РС е запоб1гання загостренням захворювання, стаб1л1зац1я стану пащенлв, запоб1гання трансформаци в прогресуючий тип переб1гу при рем1тучо-рецидивуючому РС, зниження частоти загострень, уповшьнення наростання швалщност при вторинно-прогред1ентному РС.
У вказаних медикаментозних засоб1в, як правило, об-межена ефективн1сть, вони мають спектр поб1чних д1й, пов'язаних 1з необхщшстю виконання частих 1н'екц1й [10].
У частини пащенлв нав1ть на фош проведення терапй спостер1гаеться неухильне прогресування захворювання [11—14, 40]. Якщо проанал1зувати основн1 досл1дження ефективност1 штерферошв бета та глатирамеру ацетату, то можна побачити, що зниження частоти рецидив1в в середньому становить 29—34 % (рис. 2). Кр1м того, у 62—75 % пащенлв спостертаються загострення упродовж 2 рок1в, а у 20—27 % вщзначаеться попршення на 1 пункт за шкалою розширено! непрацездатност1 ЕБ88 упродовж 2 роюв [11-14].
Об'ем мозку i-Ураження у вигляд1 чорних flip . , . „ , х
I_ (Т1-режим) ! Гостра (hobi та иа+-вогнища)
Рецидив/швалщшсть ,-, Загальы вогнищев1 ураження I МРТ"активн'сть
на МРТ
KomiTHBHi порушення
Рисунок 1. М1сце когнтивних розладв при р1зних пдтипах РС
Серед причин, через яю пащенти переривали л1-кування, були проблеми з переносимютю препаратiв i розвитком побiчних ефектiв, особливо шкiрнi реакцп в мiсцi введення, а також складност при самостiйному виконаннi ш'екцш, враження про неефективнiсть л1ку-вання, знижена оцiнка тяжкостi захворювання [42, 47].
Невщповщшсть м1ж очкуваннями пащентш i можливос-тями спецiапiстiв стимулювала появу у 2006 роцi препарату Тизабр^ а у 2010 рощ — цщо! низки iмуномодупюючих засо-бiв, таких як Fampridine, Fingolimod, BG-12, Lingo, PEG IFN бета 1а, Daclizumab, Ocrelizumab, Alemtuzumab, Laquinimod, Teriflunоmid. Бiльшiсть згаданих препаратов знаходиться в стада клiнiчних випробовувань, але промiжнi данi дуже оптимю-тичнi. Тому протягом наступних п'яти рок1в у свiтi оч1куеться реестращя нових молекул для л1куБання РС [1, 3, 4].
Препарат Тизабр! вщноситься до перспективного кла-су моноклональних антитiл i е першим моноклональним антитiлом, що було використане для лжування хворих на РС. Вш був першим препаратом у новому клас л1к1в, в1домих як шпбггори селективних молекул адгези (SAM).
Препарат Тизабр! являе собою рекомбшантне гу-манiзоване моноклональне антитiло, що специфiчно
0,8
а
'5 — 0,7 s
ЧС
§. О 0,6
а I 0.5 g « °.4
? S 0,3
к
I X
i .а о,2
S а х о
| ■= 0,1 14
о
Р < 0,001 _68%
Р < 0,0001 Р = 0,005 Р = 0,007 Р = 0,002
29%
Рейф' Бетаферон2 Копаксон3 Авонекс4 Тизабр15 * Розраховано для nauiemiB, ян завершили щонайменше 104 тижн1 доспщження.
1. PRISMS Study Group // Lancet. — 1998. — 352. — 1498-1504. 2. IIFNB MS Study Group // Neurology. —1993. — 43. — 655-661. 3. Johnson K.P. et al. // Neurology. —1995. — 45. —1268-1276.4. Jacobs L.D. et al. //Ann. Neurol. — 1996. — 39. — 285-294. 5. Polman C.H., O'Connor P.W., Havrodova E. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natallzumab for relapsing multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 899-910.
Рисунок 2. Зниження частоти рецидив1в РС на фон патогенетичного л1кування (за даними в'щпов'щних опорних досл'1джень)
3. Модулювання апоптозу лейкоцилв"
1. Cannella В. et al. //Ann. Neurol. — 1995. — 37. — 424-435.
2. TYSABRI (natallzumab) Prescribing Information, 2008. Cambridge, MA: Blogen Idee.
3. Yednock T.A. et al. // Nature. —1992. — 356. — 63-66.
4. TYSABRI (natallzumab) EMEA Product information.
Рисунок 3. Точки прикладання Тизабрi при РС
зв'язуеться з а4-субодиницею а4-штегрину — молекули, яка шпбуе адгезш лейкоцилв до рецепторiв на поверхт судинного ендотелш (рис. 3). Це запобтае трансм^раци лейкоцилв у ЦНС через ГЕБ, зупиняючи розвиток па-толопчного процесу при РС. Серед шших механiзмiв ди Тизабрi — обмеження розмноження й активаци лейкоци-тш, модулювання апоптозу лейкоципв, блокування опо-середкованого через а4-штегрин зв'язування лейкоцитiв з ендотелiальною VCAM-1 i протешами позаклiтинного матриксу (остеопонтин, фiбронектин С8-1). Специфiч-ний мехашзм, за допомогою якого Тизабрi проявляе свою дiю, усе ще до кiнця не визначений.
У червт 2006 р. бвроком^я дозволила до вико-ристання Тизабрi як зааб монотерапи модифiкуючого спрямування при РРРС для запобтання загостренням i затримцi прогресування iнвалiдизацii у хворих на РС:
— iз високою активнiстю РРРС, якi не вщповщають на лiкування iнтерферонами бета (> 1 загострення за по-переднш рiк терапи i поява > 9 Т2- або > 1 Gd+-вогнища при МРТ-обстеженнi);
— iз дуже тяжкими загостреннями, що призвели до тяжко! швалщизаци та збшьшення кiлькостi вогнищ при повторному МРТ-обстежент (> 2 iнвалiдизуючих вогни-ща за попереднiй рiк та > 1 Gd+-вогнище або збiльшення кшькост Т2-вогнищ);
— iз вторинно-прогресуючим РС (у США).
За даними на 31.12.2011 р., Тизабрi дозволений до використання в 66 кранах (США, Канада, 24 кра!ни €С, кра!ни Латинсько! Америки, 1зра!ль, Росiя, Укра!на). Майже всi пацiенти, якi приймають Тизабр^ беруть участь у наглядових дослщженнях. Це означае, що аношмш данi пацiентiв ретельно збираються та оброблюються, щоб краще визначити профшь ефективностi та безпеки препарату. Близько 92 200 пащентав отримували Тизабрi су-марно (в клшчних дослiдженнях i в постмаркетинговому перюд^. Зокрема, 61 800 отримували цей препарат хоча б один рж, 51 200 пащенпв отримували тератю 18 мiсяцiв або довше, а 41 900 пащентав — 24 мюящ чи довше [5].
На сьогодт е досвiд застосування Тизабрi понад чо-тири роки у 17 400 пащентав.
Пiсля дворiчного дослщження у 64 % пащенттв була вщсугня клiнiчна активнiсть захворювання (рис. 4). Тизабрi продемонстрував зменшення iнвалiдностi у хворих на РС на 42—54 %, причому на 53—64 % зменшення швалщностт у первинних пащенпв iз високим рiвнем активностi захворювання. Водночас цей препарат пщтримуе високу вiрогiдну ефектившсть незалежно вщ початкового рiвня де-мографiчних показниктв та рiвня активностт хвороби. Серед iнших важливих позитивних ефекпв — вiрогiдний вплив на М8БС i всi ц шдивщуальт складовi (T25W, 9НРТ, РА8АТ), зменшення ризику вiзуальноl дисфункци на 47 %, а також зменшення ризику когттивно! дисфункци на 43 % [41].
Було встановлено, що Тизабрi пщтримуе або покращуе якiсть життя пацiентiв iз РС (рис. 5). Так, через 3 мюящ тсля початку лiкування Тизабрi 97 % хворих на РС по-чували себе так само або вщзначали покращення свого функцiонального стану.
Загальт побiчнi ефекти, як правило, легю: головний бiль, загальна слабкiсть, шфекци сечовид1льних шляхов,
64%
Без wiíhnho'í активносл хвороби2
72% Без рецидивяв1
83%
Без прогресування1
37% Вшьт вщ активности хвороби2
95% ' Без Gd+-BorHMU|1
58,3 % Без Т2-ВОГНИЩ1
57,7 % Без активност1 хвороби за даними МРТ2
KmbxicTb naijicHTiB без наростання aKTMBHOCTi хвороби через 2 роки
Плацебо, п = 304 7%
Натал1зумаб, п = 600 37%
1. Polman C.H., O'Connor P.W., Havrodova E. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 899-910.
2. Havrodova E. et al. Presented at: 23rd Congress of the ECTRIMS; October 13, 2007; Prague, CZ.
Рисунок 4
Питания: /7/сля початку л/кування Tu3a6piяк/'сть вашого життя покращилася, пог/ршилася чи не змтилася?
60
52 45
_ Без 3Mih- : Краще
3
Попршення
Stephenson et al. Presented at ISPOR13№ Annual International Meeting, Toronto, Ontario, Canada, May 3-7, 2008.
Рисунок 5. Вплив Тизабр '1 на яюсть життя па^ен^в i3 РС
артралги'. Серйозш no6Í4HÍ ефекти nopiBraHHi з плацебо. Спостертаеться низький piBeHb (1,1 %) серйозних реакцш гшерчутливост та не збшьшуеться ризик мал^шзацй' або депреси'.
При прийомi Troa6pi зафжсовано нечаст випадки прогресуючо'1 мультифокально'1 лейкоенцефалопатп' (ПМЛ) та шших опортунiстичних iнфекцiй.
Важливо, що припинення лiкування через no6Í4HÍ явища порiвнянне з плацебо (4 % плацебо, 6 % ТизабрО [16, 17].
Шведське модельоване дослiдження, використовуючи данi дослiдження AFFIRM i Стокгольмський реестр РС, дшшли висновку, що Тизабрi е прiоритетним медика-ментозним засобом (менше затрат, вища ефектившсть) порiвняно зi стандартною терапiею юнуючими хворо-
бомодифiкуючими препаратами (авонекс, бетаферон, копаксон, ребiф, мiтоксантрон) у пащенлв iз високою активнiстю хвороби.
У модельованому дослiдженнi, проведеному у Великобритании, iз використанням даних дослщження AFFIRM та опублiкованих даних лггератури Тизабрi визначили як рентабельний та високоефективний препарат при ремь туючо-рецидивуючому РС високо'1 активностi.
Рекомендаций щодо вiдбору пацiентiв i монiторингу терапй' включають правильний вiдбiр пацiентiв, яким може бути корисна вщ терапй'. Це повинш бути пацiенти з високою актившстю хвороби. Також необхщно пере-конатися в наявностi попереднього МРТ-обстеження за 3 мюящ до початку терапй'. Тизабрi призначаеться тшьки як монотерапiя. Звертаеться увага на практичну клшчну настороженiсть при спостереженш за аномальними знаками й симптомами, як можуть асоцiюватися з ПМЛ.
В Укра'1'ш Тизабрi офщшно був дозволений до ви-користання у 2009 рощ. У рамках 4-ï фази ктшчного дослiдження TIMER цим препаратом було пролжовано 90 хворих на РС — мешканщв рiзних регiонiв iз загаль-ною тривалютю лiкування один рiк. За вказаний перюд лiкування не спостерц-алося серйозних побiчних явищ на фош терапй' Тизабрi, п!дтверджено добру переносимють цього препарату, зниження частоти загострень та регрес неврологiчного дефiциту.
Таким чином, перший клшчний досвiд щодо лiкуван-ня хворих на РС в Укрш'ш новим хворобомодиф^ючим медикаментозним засобом Тизабрi був позитивним. Тизабрi виявився препаратом надй' для досить значно'1 когорти пащенлв iз РС. Доцiльнiсть призначення Тiзабрi для лiкування пацiентiв iз РС обумовлена його клiнiчною ефектившстю, зручнiстю введення (1 раз на мюяць в/в) i доброю переносимютю.
Список л1тератури
1. Бойко А.А., Столяров И.Д. и др. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее // Журнал неврологии и психиатрии. — 2009. — 37. — С. 90-97.
2. Евтушенко С.К., Морозова А.В. Сравнительная характеристика длиннолатентных когнитивных вызванных потенциалов на абстрактно-вербальные стимулы у больных рассеянным склерозом // Международный неврологический журнал. — 2009. — № 5. — С. 15-20.
3. Завалишин И.А., Переседова А.В. и др. Диагностика и лечение рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии. — 2011. — 6. — С. 89-96.
4. Сидоренко Т.В., Кольяк Е.В., Бойко А.А. Натализумаб: новый препарат для лечения рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии. — 2009. — 7. — С. 122-127.
5. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. — М.: Медпресс-информ, 2010. — 270 с.
6. Leary S.M., Porter B., Thompson A.J. Multiple sclerosis: diagnosis and the management of acute relapses // Postgrad. Med. J. — 2005. — 81. — 302-308.
7. National Multiple Sclerosis Society. Living with MS. Available at: http://www.nationalmssociety.org/treatments.asp. Accessed January 9, 2007.
8. Compston A., Coles A. Mutiple sclerosis// Lancet. — 2002. — 359. — 1221-1231.
9. Multiple Sclerosis International Federation. MS-the disease. Quick facts. Available at: http://www.msif.org/en/ms_the_disease/ quick_facts.html. Accessed November 18, 2005.
10. Denis L, Namey M, Costello K. et al. Long-term treatment optimization in individuals with multiple sclerosis using disease-modifying therapies: a nursing approach // J. Neurosci Nursing. — 2004. — 1. — 10-22.
11. Rebif® (interferon beta-1a) [package insert]. Rockland, Mass: Serona, Inc; 2005.
12. Betaseron® (interferon beta 1-b) [package insert]. Montville, NJ: Berlex Laboratories; 2003.
13. AVONEX® (interferon beta-1a)[package insert]. Cambridge, Mass: Biogen Idec; 2004.
14. Data on file. Characteristics and patterns of care among patients with multiple sclerosis in a commercially insured population: final report. Cambridge, Mass: Biogen Idec, PharMetrics, Inc. September 2004.
15. Tysabri® (natalizumab) [package insert]. Cambridge, Mass: Biogen Idec; 2006.
16. Tysabri® (natalizumab) [SmPC]. Cambridge, Mass: Biogen Idec; 2006.
17. Pugliatti M, Rosati G, Carton H. The epidemiology ofmul-tiple sclerosis in Europe //Euro J. Neurol. — 2006. —13. — 700-722.
18. Ekestern E, Lebhart G. Morality from multiple sclerosis in Austria 1970—2001: dynamics, trends and prospects // Eur. J. Neurol. — 2004. — 11. — 511-520.
19. O'Conner P. Key issues in the diagnosis and treatment of multiple sclerosis // Neurology. — 2002. — 59. — S1-S33.
20. Bjartmar C., KinkelR.P., Kidd G., RudickR.A., Trapp B.D. Axonal loss in normal-appearing white matter in a patient with acute MS// Neurology. — 2001. — 57. — 1248-1252.
21. Kornek B., Storch M.K., Weissert R. et al. Multiple sclerosis and chronic autoimmune encephalomyelitis: a comparative quani-tative study of axonal injury in active, inactive, and remyelinated lesions//Am. J. Pathol. — 2000. — 157. — 267-276.
22. Chang A., Tourtellotte W.W., Rudick R., Trapp B.D. Premy-elinating oligodendrocytes in chronic lesions of multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. — 2002. — 346. — 165-173.
23. Rudick R.A., Sandrock A. Natalizumab: alpha 4-integrin antagonist selective adhesion molecule inhibitors for MS // Expert. Rev. Neurother. — 2004. — 4. — 571-580.
24. Calabresi P.A. Diagnosis and management of multiple sclerosis //Am. Fam. Physician. — 2004. — 70. — 1935-1944.
25. Bainbridge J.L, Corboy J.R. Multiple sclerosis // Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach/Dipiro J.T., Talbert R.L., Yee G.C. et al, eds. — 6th ed. — New York, NY: McGraw-Hill Companies Inc, 2005. — 1007-1021.
26. National Multiple Sclerosis Society. Multiple Sclerosis Drug Study. Conducted by International Communications Research. February 2006.
Негрич Т.И., Сорокин Б.В.
Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого Евтушенко С.К.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
ОТ ДОСТОВЕРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДО ЭФФЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Резюме. Приведены новые данные относительно эпидемиологии, заболеваемости, патогенеза, диагностики и клинических характеристик рассеянного склероза. Рассеянный склероз рассматривается как болезнь с тяжелыми клиническими и социальными последствиями. Проводится анализ существующих сегодня бо-лезньмодифицирующих медикаментозных средств. Приводятся данные относительно эффективности и переносимости препарата Тизабри (натализумаб) и опыта его использования в Украине.
Ключевые слова: ремиттирующе-рецидивирующий рассеянный склероз, лечение, Тизабри.
27. Noseworthy J.H., Luccinetti C., Rodriguez. M., WeinshenkerB.G. Multiple sclerosis// N Engl. J. Med. — 2000. — 343. — 938-952.
28. Burks J. A practical approach to immunomodulatory therapy for multiple sclerosis//Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am. — 2005. — 16. - 449-466.
29. Kobelt G., Berg J., Lindgren P. et al. Costs and quality of life in multiple sclerosis in Europe // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2006.
30. PatwardhanM.B., MatcharD.B., Samsa G., McCroryD.C., Williams R.G., Li T.T. Cost of multiple sclerosis by level ofdisability: a review of literature //Mult. Scler. — 2005. — 11. — 232-239.
31. KobeltG., Berg J., Atherley D., Hadjimichael O, Jonnsson B. Cost and quality of life in multiple sclerosis: a cross-sectional study in the USA. SSE/EFI Working Paper Series in Economics and Finance No 594. December, 2004. Available at:http://swopec.hhs.se/hastef/ abs/hastef0594.htm. Accessed May 15, 2006.
32. Compston A., Confavreux C., Lassman H. et al. McAlpine's Multiple Sclerosis. — 4h ed. — London, England: Churchill Livingstone, 2005. — 743-791.
33. Rudick R.A., Stuart W.H., Calabresi P.A. et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis//N. Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 911-923.
34. Polman C.H., O'Connor P.W., Havrodova E. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis//N. Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 899-910.
35. Hobart J., Freeman J., Thompson A. Kurtzke scales revisited: the application of psychometric methods to clinical institution // Brain. — 2000. — 123. — 1027-1040.
36. Cohen J., Cutter G., Fischer J. et al. Use of the multiple sclerosis functional composite as an outcome measure in a phase 3 clinical trial//Arch. Neurol. — 2001. — 58. — 961-967.
37. ArnoldD., Matthews P.M. MRIin the diagnosis andmanagement of multiple sclerosis// Neurology. — 2002. — 58(Suppl. 4). — S23-S31.
38. Bagnato F., Jeffries N., Richert N.D. et al. Evolution of T1 black holes in patients with multiple sclerosis imaged monthly for 4 years // Brain. — 2003. — 126. — 1782-1789.
39. Bitsch A., Kuhlmannn T., Stadelmann C., Lassmann H., Luccinetti C., Bruck Q. A longitudinalMRI study of histopathologi-cally definedhypointense multiple sclerosis lesion//Ann. Neurol. — 2001. — 49. — 793-796.
40. Balcer L.J., Baier M.L., Pelak V.S. et al. New low-contrast vision charts: reliability and test characteristics in patients with multiple sclerosis//Multiple Sclerosis. — 2000. — 6. — 163-171.
41. Bates David. Новый взгляд на эффективность натали-зумаба при рассеянном склерозе // Международный неврологический журнал. — 2011. — № 7(46). — С. 21-29.
Отримано 01.03.12 П
Negrych T.I., Sorokin B.V.
Lviv National Medical University named after Danylo Galytsky, Lviv Yevtushenko S.K.
Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
FROM RELIABLE DIAGNOSTICS TO EFFECTIVE THERAPY OF MULTIPLE SCLEROSIS
Summary. Article describes a new data on the epidemiology, incidence, pathogenesis, diagnostics and clinical features of multiple sclerosis. Multiple sclerosis is considered as a disease with severe clinical and social outcomes. The analysis of current disease-modifying drugs is conducted. The data of the efficacy and tolerability of Tysabri (natalizumab) and experience of its usage in Ukraine are presented.
Key words: relapsing remitting multiple sclerosis, treatment, Tysabri (natalizumab).
