CC BY
55
УДК 616-001-8-036.82-07:616
ОСТРОЕ НАРУШЕНИЕ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА
В.Д.Конвай
Омская государственная медицинская академия
We examined the pathogenesis of postreanimation desiase. In result we discribe a new tipical pathologic process the acute break of purine metabolism. The basical processes of the acute break of purine metabolism there are intercommunicative and successive processes: hypoxia, decrease of ATP synthesis, the activation of glycolysis, which promote a development of lactoacidosis and increase the catabolism of purine mononucleotides (till hypoxantinum). Delayed reutilization of hypoxantinum promote the inclusion of this substatfa in xanthinoxidase reaction. This process canses deticiancy of adenyl deritive. which on the one hand hinder the ATP sinthesis and tissue perfusion. On the other hand, overproduction of active forms of oxygen intensity lipoproduction of active forms of oxygen intensity lipoperoxidation of cells membranes, which decrease the efficiency of the anti peroxide protection sistem. These results are the base for elaboration of new methods of correction metabolism demage. which developes at hypoxia.
Давно известны заболевания, связанные с хроническим нарушением пуринового обмена: подагра, уратные нефро-патии. ксантинурия и др. В процессе исследования патогенеза в постреанимационной болезни в 1973 году нами впервые сформулировано положение об остром нарушении пуринового обмена [2]. Оно было подтвер-ждено нашими дальнейшими исследованиями [3]. а также фрагментарными литературными данными [1,5,7].
В настоящей статье обобщены результаты собственных исследований и имеющиеся литературные данные о механизме острого нарушения пуринового обмена.
ПУРИНЫ
К данным соединениям относят вещества, содержащие пуриновый цикл. В организме наиболее часто встречается его производное - аденин. К нему присоединена рибоза (или дезоксирибоза). а к последней - радикал фосфорной кислоты. Такое соединение называется аденозинмоно-фосфат (АМФ). Источником его в организме могут быть пурины, поступающие с пищей или синтезированные в клетке. Этот процесс начинается с выработки в пентозном цикле рибозо-5-фосфата. Он присоединяет отщепленный от АТФ пирофосфат в результате пирофосфокиназной реакции и превращается в фосфорибозилпирофосфат. Последний, соединяясь с аминогруппой глутамина. превращается в 5'-фосфо-рибозиламин. который в результате 11-ти последовательно протекающих реакций образует АМФ [ 4 ]. За сутки в организме, находящемся на беспуриновой диете, синтезируется около 200 мг пуринов [ 4 ]. К АМФ через макроергическую связь может присоединяться еще один радикал фосфата с образованием АДФ. После присоединения к последнему подобным образом еще одного остатка фосфата образуется АТФ. Часть необходимой для этого энергии освобождается в фосфоглицераткиназной. пируват-киназной реакциях гликолиза и сукцинилтиокиназной реакции цикла Кребса.
Основная масса ее выделяется во время взаимодействия в дыхательной цепи митохондрий кислорода и ионов водорода. За сутки в организме генерируется количество АТФ, превышающее массу тела в два раза [ 4 ]. Освобождаю-щаяся при расщеплении АТФ до АДФ и фосфорной кислоты энергия используется для поддержания функции ионных насосов клеток, реакций биосинтеза, специфической работы нервных, мышечных клеток, почек и других органов.
НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ПУРИНОВ ПРИ ГИПОКСИИ
При нарушении доступа кислорода в клетки тормозится генерация митохондриями АТФ с последующим увеличением содержания АМФ [ 3 ]. Последний, активируя фосфофруктокиназу. усиливает интенсивность анаэробного гликолиза, что позволяет поддерживать в течение определенного времени уровень АТФ. При этом усиливается выработка лактата. что приводит к торможению гликолиза с последующим усилением катаболизма пуринов [3]. Рост уровня АМФ и уменьшение в клетке рН приводят к активации аденилатдезаминазы [5] с последующим увеличением уровня инозинмонофосфата (ИМФ) [2,3]. Физиологический смысл данного явления заключается, на наш взгляд, в том, что выделившийся в результате данной реакции аммиак предотвращает резкое закисление тканей лактатом, образующимся в реакциях анаэробного гликолиза. Этот аммиак в дальнейшем связывается глутаматом или аспартатом и выделяется почками в виде хлористого аммония. Если генерация АТФ восстанавливается, то ИМФ превра-щается в дальнейшем в АМФ. В условиях нарушения генерации АТФ ИМФ гидролизуется 5' -нуклеотидазой до инозина [ 3 ].
Возрастанию уровня последнего в тканях способствует и протекающее параллельно дефосфорилирование АМФ 5'- нуклеотидазой. локализованной на клеточных оболочках. В физиологических условиях этот фермент ингибируется АТФ [ 5 ]. Снижение уровня последнего при
Мшкшйм®
нарушении кровотока в тканях приводит к снижению содержания АТФ и увеличению уровня АМФ. Это способствует активации 5'-нуклеотидазы с последующим поступлением во внеклеточное пространство аденозина. Последний, расширяя сфинктеры артериол. усиливает доставку кислорода к участку тканей, а вместе с ним и генерацию АТФ. После этого аденозин обратно захватывается клетками в результате аденозинкиназной реакции [5]. 5'- нуклеотидаза. сфинктеры артериол и аденозинкиназа являются, на наш взгляд, компонентами системы, функция которой направлена не только на регуляцию базального кровотока в тканях, но и предотвращение потери пуринов органами с после-дующим развитием в них дефицита АМФ, АДФ и АТФ. Синтез пуринов - не только медленный процесс, но и сопряженный с затратой дефицитного пластического и энергетического материала.
В условиях гипоксии выброс из клеток аденозина не улучшает доставку кислорода. Уровень АТФ в них прогрессирующе падает, на что клетка реагирует еще большим "выбросом" аденозина. Содержание последнего в очаге гипоксии возрастает до столь высокого уровня, что он начинает расщепляться аденозиндезаминазой. сродство аденозина с которой в несколько раз ниже, чем с аденозинкиназой, и в физиологических условиях этот нуклеозид дезаминируется очень медленно [ 5 ]. Аденозиндезаминаза, локализованная в клетках тонкого кишечника, печени, эндотелия кровеносных сосудов и клеток крови, является, на наш взгляд, компонентом системы, функция которой направлена на предотвраще-ние повышения в крови аденозина до уровня, способного вызвать резкое снижение артериального давления.
Еще одним способом предотвращения резкого увеличения содержания аденозина в крови может быть связывание его с пептидами "фракции средних молекул" (ФСМ). Проведенный нами анализ спектральных характеристик ФСМ, выделенной у оживленных животных при помощи диализа и гельфильтрации на Сефадексе Г-15. показал, что некоторые компоненты ее содержат радикал аденина. Можно полагать, что аминогруппа аденозина связывается со свободными карбоксильными группами пептидов. Физиологический смысл увеличения в крови уровня ФСМ при терминальных состояниях заключается, вероятно, в реакции организма на массированное поступление в кровь продуктов катаболизма АМФ.
Увеличение в тканях уровня аденозина вследствие интенсификации АМФ по вышеуказанным механизмам приводит к катаболизму его до рибозо-1-фосфата и гипоксантина в результате реакции, катализируемой пуриннуклеозидфосфорилазой. Содержание гипоксан-тина в печени при тяжелых гипоксических состояниях увеличивается [ 3 ]. Дальнейшее превращение его может протекать двумя путями. В условиях достаточной обеспеченности тканей фосфорибозилпирофосфатом. вторым субстратом гипоксантингуанинфосфорибо-зилтрансферазы, гипоксантин превращается вначале в ИМФ. а затем в АМФ [ 5 ]. После оживления содержание фосфорибо-зилпирофосфата в печени снижается
вследствие недостаточно эффективной генерации в реакциях пентозного цикла его предшественника - рибозо-5-фосфата [ 3 ]. Это может быть связано как с торможением активности глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы. ключевого фермента пентозного цикла, так и недостаточной обеспеченностью его глюкозой вследствие усиленного окисления ее в реакциях анаэробного гликолиза. Из-за этого содержание гипоксантина в тканях повышается до такого уровня, что начинает усиленно окисляться до мочевой кислоты, содержание которой в крови после оживления возрастает наряду с увеличением в ней концентрации молочной кислоты [ 3 ]. О степени тяжести лактоацидоза. на наш взгляд, нельзя судить лишь по увеличению уровня лакцидемии. Молочная кислота даже в условиях высокой концентрации е в крови может успешно реутилизироваться в печени в углеводы. Если же гиперлакцидемия сопровождается гиперурикемией. то это, вероятно, свидетельствует об остром нарушении метаболизма пуринов. Последствий этого явления может быть несколько.
ПОСЛЕДСТВИЯ ОСТРОГО НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ПУРИНОВ
Дефицит адениловых производных
Усиление катаболизма пуринов приводит к снижению содержания АМФ. АДФ и АТФ в первые 90 мин после оживления [ 3 ]. Дефицит АМФ. активатора реакций гликолиза и АДФ. стимулятора генерации АТФ в митохондриях [ 4 ]. приводят к развитию гипоэргоза. Снижение уровня АМФ лимитирует также вовлечение его в процессы регуляции базального кровотока в тканях [1]. Дефицит АМФ тормозит, вероятно, и использование его в реакции предотвращения резкого снижения рН. катализируемой аденилатдезаминазой. с последующим нарушением в клетках кислотно-щелочного состояния.
Усиление липопероксидации мембранных структур
Гипоксантин в клетке окисляется в результате реакций, катализируемых ксантиндегидрогеназой (КсДГ) и ксантиноксидазой (КсО). Одна из функций данных энзимов направлена на предотвращение резкого увеличения в крови гипоксантина, поступающего с пищей, способного привести к изменению пула пуриновых мононуклеотидов. Активность их высока и в различных органах: головном мозге, печени, тонком кишечнике, сердце и др. [ 8 ] . В физиологических условиях в клетках содержится преимущественно КсДГ. восстанавливающая НАД. При повреждении данного фермента различными факторами, в частности окислителями сульфгидрильных групп, наступает его конверсия в КсО [ 7 ]. Последняя продуцирует супероксидные радикалы и перекись водорода, способные превращаться в гидроксильный радикал, который повреждает двойные связи ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав
фосфолипидов мембранных структур. При этом образуются гидроперекиси липидов, способствующие появлению в гидрофобном слое мембран гидрофильных "дыр". Вследствие этого нарушаются функции органоидов клеток, органов, а затем и целостного организма. Конверсия КсДГ в КсО является, на наш взгляд, частью выработанного в процессе эволюции механизма, направленного на отбраковку особи, пораженной инфекционным заболеванием. На той его стадии, когда создается угроза распространения инфекции на другие особи стада, популяции выгодно, чтобы состояние заболевшего животного ухудшилось и оно стало жертвой хищника. Данный механизм "срабатывает" , вероятно, и при развитии вызванных различными факторами терминаль-ных состояний у людей, создавая проблемы работникам отделений реанимации. Ингибирование ксантинокисидазы предотвращает не только чрезмерную пероксидацию мембранных структур, но и улучшает состояние оживленных животных [ 3 ].
Снижение эффективности ферментов антирадикальной защиты
Степень липопероксидации мембранных структур зависит не только от интенсивности генерации КсО активных форм кислорода, но и эффективности их инактивации. Супероксидный радикал превращается в перекись водорода супероксиддисмутазой (СОД). Перекись водорода расщепляется каталазой. Торможение активности СОД и каталазы. отмеченное нами в первые минуты после оживления [ 3 ] , является одной из причин высокой чувствительности клеток в этот период к повреждению. В инактивации свободнорадикальных форм кислорода участвуют и антиоксиданты: токоферол, глутатион. аскорбат и др. Снижение антиокислительной активности липидов в мозге и печени также отмечено нами в первые минуты после оживления. Это явление предотвращается ингибированием КсО [ 3 ]. Продолжающаяся продукция активных форм кислорода приводит на более поздних этапах постреанимационного периода к активации СОД и каталазы [ 3 ].
Торможение функций антиперекисной защиты
Снижение эффективности системы антирадикальной защиты приводит к увеличению в тканях уровня гидроперекисей липидов. Повреждающий эффект последних во многом зависит от эффективности реакций их инактивации, катализируемых глутатионпероксидазой и глутатион-З-трансферазой. Донатором ионов водорода в данных реакциях является глутатион. трипептид. состоящий из радикалов глутамата. цистеина и глицина Образующийся в результате вышеуказанных реакций глутатиондисульфид непрерывно восстанавливается глутатионредуктазой в глутатион. используя в качестве донатора ионов водорода НАДФ Н2. генерируемый в реакциях пентозного цикла. Глутатионпероксидаза и
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа также весьма чувствительны к гипоксическому повреждению. Активность их в мозге и печени в первые минуты после оживления снижается, а в дальнейшем возрастает [3]. Это свидетельствует о продолжающейся генерации гидроперекисей липидов.
Развитие дефицита глутатиона
Интенсификация глутатионпероксидазной реакции опряжена с усиленным расходом глутатиона. Несмотря на интенсификацию восстановления глутатиондисуль-фида в результате глутатионредуктазной и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназной реакций [ 3 ] и усиление его биосинтеза de novo, в первые сутки постреанимационного периода развивается дефицит глутатиона, снижающий эффективность антиперекисной защиты. Это может быть связано как с недостаточно эффективной функцией пентозного цикла, так и с дефицитом аминокислот -предшественников глутатиона. в частности цистеина, глутамата и глицина. Восполнение недостатка глутатиона введением экзогенного его препарата не только уменьшает постреанимационные метаболические нарушения, но и летальность оживленных животных [3].
ОСТРОЕ НАРУШЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ПУРИНОВ В КЛИНИКЕ
Разработанная при проведении вышеуказанных исследований методология и методические приемы используются при изучении патогенеза пневмопатий у недоношенных новорожденных детей, бронхиальной астмы, бронхитов, пневмоний у детей.гестоза, диабе-тической и уратной нефропатии , послеродового эндо-метрита, перитонита после кесарева сечения, воспалений придатков матки, железодефицитных анемий у родильниц, панкреатита, панкреатонекроза. гнойно-септических состояний. вирусных гепатитов и других заболеваний. Результаты этих исследований послужили основой для разработки новых патогенетически обоснованных методов диагностики, оценки тяжести, прогнозирования течения, профилактики и лечения данных заболеваний.
В процессе развития острого нарушения пуринового обмена наступает интеграция систем, существующих в физиологических условиях автономно: адени-латдезаминазной. 5'-нуклеотидазной. аденозиндеза-миназной и ксантиноксидазной. Снижение генерации АТФ тормозит реутилизацию инозинмонофосфата и аденозина, и эти вещества катаболизируются системами, предназначенными для инактивации экзогенных биологически активных веществ, поступающих с пищей. Это приводит к увеличению в тканях гипоксантина до уровня, вызывающего конверсию ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу с последующим усилением генерации активных форм кислорода, снижением эффективности антиоксидантной
системы . развитием чрезмерной липопероксидации мембранных структур в клетках ряда жизненно важных органов с последующим нарушением их функции.
Настоящая работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований , грант № 97-04- 49888.
ЛИТЕРАТУРА
1. Берн Р.М..Рубио Р. Метаболизм адениновых нуклеотидов в сердце// Метаболизм миокарда.-М..1975.-С.224-248.
2. Киреев М.М.. Конвай В.Д. Нуклеотидный фонд головного мозга в различные периоды умирания организма// Вопр.мед.химии ,-1978.-№5.-С.629.
3. Конвай В.Д. Нарушение пуринового обмена в печени в
постреанимационном периоде и его профилактика: Дис. д-ра мед.наук. - Омск. 1988.-426 с.
4.Уайт А.. Хендлер Ф.,Смит Э. Основы 6иохимии.-М..1980.-1880 с.
5. Buhl M.R. Purine metabolism in ischemic kidney tissue // Dann. med. bull.- 1982 - V.29. №1,- P. 1-26.
6. Meister A.Anderson M.E. Glutatione //Annu. rev. biochem.-1983.- V.52.-P.711.
7. Sulfhydryl oxidase-catalyzed conversion of xanthine dehydropenase to xanthine oxidase /D.A.Clare. A.BIakistone. H.Swaisgood et. al. //Arch, biochem biophys.- 1981.- V.211-P.44-47.
8. Wainer M.. Harkness R.H. Distribution of xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase activities in human and rabbit tissues// Biochem. biophys. acta.- 1989,- V.991- P.79-84.
УДК 618.146 - 002.446
ПРОБЛЕМНЫЕ ВОПРОСЫ ГИНЕКОЛОГИИ: ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ВРАЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ ПСЕВДОЭРОЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ
Е.Б.Рудакова
Омская государственная медицинская академия
The results of epidemiological and clinico-laboratory investigation are presented in this article. These results supplement information about etiology and pathogenesis of cervix uteri Pseudoerosion and make it possible to work out clinical classification of this process and medical tactics. The cervix uteri Pseudoerosion is presented as polyetiological process. The uncomplicated Pseudoerosion form is regarol as physiological process, which is not demanded of a treatment.Complicated one s-as pathological process, which is demanded carrying out medical measures.
Псевдоэрозия шейки матки занимает одно из первых мест в структуре гинекологической заболеваемости, имеет склонность к затяжному течению, нередко рецидивирует и при неблагоприятных результатах лечения может привести к нарушению репродуктивной и менструальной функции у женщин [2,4]. Встречаясь преимущественно у женщин молодого возраста, псевдоэрозия в 3.6 - 9 % случаев ведет к возникновению рака шейки матки[5]. Средний возраст больных преинвазивной карциномой составляет 35 лет, а количество больных с этой формой рака у женщин до 40 лет за последние 10 лет увеличилось на 35 % [8.12]. Отмечается резкое возрастание заболеваемости раком шейки матки у женщин до 30 лет [13]. В этой связи проблема псевдоэрозии имеет не только медицинское, но и социальное значение.
Несмотря на более чем 100-летнее исследование псевдоэрозии шейки матки, в данной проблеме не уточнены до настоящего времени основные этиологические механизмы, наиболее значимые факторы риска развития псевдоэрозии, предраковых процессов на ее фоне, нет клинической классификации. которая бы определяла врачебную тактику.
Изучению этих вопросов посвящена наша работа. Проведены эпидемиологические и клинико-лабораторные исследования. В эпидемиологическом разделе работы использованы данные профилактических гинекологических осмотров 6885 женщин - жительниц г.Омска. Кроме того, статистическому осмотру были подвергнуты 3287 медицинских карт пациенток женской консультации "Брак и семья" и 116 медицинских карт больных раком шейки матки областного онкологического диспансера. Карты были обработаны на ПЭВМ типа 1ВМ РС 486.
С помощью критерия соответствия Х? определены признаки, достоверно влияющие на развитие псевдоэрозии. Для выявления силы влияния каждого из этих факторов был использован дисперсный анализ.
Комплексное клинико-лабораторное обследование прове-дено у 424 женщин в возрасте от 15 до 50 лет с псевдо-эрозией шейки матки, находившихся под наблюдением в условиях городского специализи-рованного приема по патологии шейки матки в женской консультации ГБ № 1 г. Омска с 1984 по 1993 г. Контрольную группу составили 62 соматически здоровые женщины того же
