CC BY
40
И.А. Баранова
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва
ОСТЕОПОРОЗ И ВЕНОЗНЫЙ ТРОМБОЭМБОЛИЗМ
Контакты: Ирина Александровна Баранова [email protected] Contact: Irina Aleksandrovna Baranova [email protected]
«Венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ) — термин, пришедший из англоязычной литературы и объединяющий тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Среди причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний ВТЭ занимает третье место после ишемической болезни сердца и инсульта [1]. Ежегодно регистрируется 1—3 новых случая ВТЭ на 1000 взрослых людей [2—7], из них 2/3 приходится только на ТГВ и 1/3 — на ТЭЛА при наличии или отсутствии тромбоза глубоких вен. Частота ВТЭ у терапевтических больных группы среднего риска составляет 10—20%, но возрастает до 80% при травме спинного мозга, обширных травмах и у больных, находящихся в критически тяжелом состоянии [8].
К тяжелым исходам ВТЭ относят его рецидивы, посттромботический синдром и массивные кровотечения на фоне антикоагулянтной терапии [9]. Тромбозы приводят к нарушению качества жизни, особенно при развитии посттромботического синдрома. Смертность в течение месяца после ТГВ составляет 6%, а после ТЭЛА — 10% [6]. В исследованиях, включающих данные аутопсии, частота смертельных исходов от ТЭЛА выше и достигает 30%. Такая разница в цифрах свидетельствует о высоком проценте случаев недостаточной клинической диагностики и несвоевременного лечения [10].
Факторы риска ВТЭ могут быть приобретенными и генетическими (см. таблицу). Наиболее сильными приобретенными факторами риска считаются переломы костей таза, бедра, длинных трубчатых костей; большие хирургические и ортопедические операции [12]. К генетическим относятся резистентность фактора V к активированному протеину С (лейденская мутация фактора V), мутация G20210A в гене протромбина, дефицит антитромбина III, протеинов С и S, гомоцистинурия, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидный синдром. Повышенный уровень некоторых факторов свертывания (VIII, IX и XI) также связан с повышенным риском тромбозов [10]. 25—50% ВТЭ являются идиопатическими [13].
Обычно взаимосвязь проблем остеопороза (ОП) и ВТЭ обсуждается в рамках применения для профилактики и лечения ОП пероральной заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и модуляторов эстрогеновых рецепторов. Результаты нескольких метаанализов [14—16], включивших рандомизированные клинические исследования (наиболее крупные — HERS и WHI) у женщин 50—79 лет, продемонстрировали значимое увеличение риска ИБС, инсульта, рака молочной железы. Риск ВТЭ повышался в 2 раза, особенно в первый год терапии. Это привело к пересмотру многими медицинскими ассоциациями подходов к ЗГТ. Главным выводом явился отказ от применения ЗГТ с целью профилактики хронических заболеваний, в том числе ОП, у женщин старше 60 лет в связи с отсутствием снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний, повышением риска инсульта, ВТЭ. У женщин младше 60 лет отдельных исследований не проводилось, однако повторный анализ подгруппы па-
циенток в возрасте 50—59 лет в исследовании WHI показал увеличение риска ВТЭ по сравнению с плацебо только при приеме комбинированной терапии (эстрогены + прогестероны), хотя абсолютный риск был низким [16]. Наиболее значимое повышение риска наблюдалось у женщин с ожирением (ИМТ >30 кг/м2), наличием в анамнезе венозного тромбоза и лейденской мутацией фактора V. Среди женщин с нормальным ИМТ абсолютный риск венозного тромбоза был сравнительно низким и составил 0,5%. Согласно рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу, ЗГТ может назначаться женщинам в постменопаузе до 60 лет с целью профилактики ОП, но решение принимается гинекологом индивидуально для каждой пациентки с учетом противопоказаний и возможного риска осложнений [17].
Повышение риска ВТЭ было продемонстрировано и при использовании модуляторов эстрогеновых рецепторов. При сравнении приема 60 мг ралоксифена и плацебо в исследовании MORE сообщалось, что частота тромбоэмболических осложнений составила соответственно 3,32 и 1,44 на 1000 человеко-лет [18]. В метаанализе 9 исследований (24 523 женщины в постменопаузе, возраст от 55 до 67 лет, медиана 59,4 года) показано, что терапия ралоксифеном приводит к увеличению риска ТГВ на 54%, ТЭЛА — на 91% [19].
Новый интерес к проблеме ВТЭ при лечении больных ОП возник после публикации неожиданных и необъяснимых до настоящего времени данных рандомизированных клинических исследований III фазы по сравнению стронция ранелата с плацебо. При анализе двух исследований (n=6669) частота венозных тромбозов в группе, получавшей стронция ранелат, составила 2,2% по сравнению с 1,5% в группе плацебо, ТЭЛА — 0,8 и 0,4% соответственно [20], ежегодная заболеваемость ВТЭ — 0,7% (ОР=1,4; 95% ДИ 1,0—2,0) [21]. Увеличение риска ВТЭ при лечении стронция ранелатом было намного меньше, чем при использовании модуляторов эстрогеновых рецепторов или ЗГТ [22—25].
Механизм взаимосвязи повышенного тромбообразо-вания с действием препарата не ясен. Двухмесячное мони-торирование не выявило значимых изменений основных параметров гемостаза (времени кровотечения, протромби-нового времени, антикардиолипиновых IgM и IgG, анти-фосфолипидных IgM и IgG, протеина С, протеина S, антитромбина III, волчаночного антикоагулянта, фибриногена, тромбина, D-димера и др.) у пожилых женщин, получающих стронция ранелат в дозе 2 г/сут [26]. Повышение риска ВТЭ в дальнейшем не подтвердилось в постмарке-тинговом исследовании, выполненном по базе данных врачей общей практики в Великобритании [отношение шансов (ОШ) 1,1; 95% ДИ 0,2—5,0) [27].
В исследовании 10 782 больных ОП в Англии (средний возраст 73,3 года), получавших терапию стронция ранела-том, число случаев заболевания ВТЭ в течение года составило 6,24 на 1000 пациенто-лет [28]. Эти данные соответствовали результатам исследований III фазы (0,7%, что эквивалентно 7 случаям на 1000 пациенто-лет) [21], но главное —
Основные факторы риска ВТЭ [11]
Состояния Заболевания Вмешательства
• Пожилой возраст • Массивная травма или травма ниж- • Хирургическое вмешательство
• Тромбоэмболии и тромбоз глубоких них конечностей • Иммобилизация
вен в анамнезе • Онкологическое заболевание • Противоопухолевая терапия (гормо-
• Тромбофилия • Любое острое заболевание нальная, химио- или лучевая тера-
• Беременность • Сердечная или дыхательная недоста- пия)
• Ожирение точность • Катетеризация центральных вен
• Курение • Воспалительные заболевания кишеч- • Прием пероральных контрацептивов
ника или гормональная заместительная те-
• Нефротический синдром рапия
• Миелопролиферативные заболевания
• Пароксизмальная ночная гемоглоби-нурия
не отличались от частоты ВТЭ в популяции больных ОП такого же возраста, но принимающих различные лекарственные препараты, в исследованиях других авторов. Так, в ретроспективном когортном исследовании [29] по базе данных врачей общей практики была использована репрезентативная выборка приблизительно 6% популяции Великобритании. Обследованы женщины 5О лет и старше. Пациенток разделили на несколько групп: без ОП; с ОП, но не получающих лечение; с ОП, принимающих стронция ранелат (п=24О8) или алендронат (n=29 О84). Средний возраст в группах лечения составил 74,1 года, длительность терапии стронция ранелатом и алендронатом — 9,3 и 11,6 мес соответственно. В группах лечения стронция ранелатом и алендронатом ежегодное число случаев ВТЭ было одинаковым (7,О и 7,2 на 1ООО пациенто-лет соответственно) и значимо не отличалось от группы больных с ОП без лечения.
Однако самые интересные данные были получены при сравнении групп с ОП и без ОП. Ежегодная заболеваемость ВТЭ составила 5,6 на 1ООО пациенто-лет у больных ОП, которым еще не была назначена терапия антиостеопо-ротическими препаратами, но 3,2 в группе лиц без ОП. Отмечено значимое увеличение относительного риска на 75%, которое сохранялось после поправки на возраст обследуемых больных и на другие факторы риска [29].
Действительно, возраст больных мог бы стать наиболее простой причиной увеличения заболеваемости ВТЭ. Ведь он является одним из значимых факторов риска обоих заболеваний. Снижение минеральной плотности кости начинается с возраста 45—5О лет, но значимое увеличение риска ОП и связанных с ним остеопоротических переломов ассоциируется с возрастом 65 лет и старше [ЗО]. В то же время лица старше 4О лет имеют более высокий риск ВТЭ по сравнению с молодыми, и с каждым последующим десятилетием риск увеличивается приблизительно в 2 раза [12]. У детей моложе 15 лет заболеваемость ВТЭ составляет <5 на 1ОО ООО в год, но возрастает до 45О—6ОО на 1ОО ООО (приблизительно О,5% в год) у лиц в возрасте 8О лет. Наиболее выраженное увеличение ВТЭ наблюдается в возрасте старше 6О лет [2].
Зависимость заболеваемости ВТЭ от возраста продемонстрирована и у больных с ОП. По данным V. Osborne и соавт. [28], у больных, принимающих стронция ранелат, в возрастных группах <69; 7О—79 и >8О лет зафиксировано соответственно 2,68; 6,47 и 9,63 случая на 1ООО пациенто-лет. Практически такие же данные были получены в исследовании G. Breart и соавт. [29] у больных ОП, не принимающих лечение антиостеопоротическими препаратами. Заболеваемость ВТЭ составила 4,3; 7,2; 8,3 на 1ООО пациенто-лет в воз-
расте 50—75; 75—80 и >80 лет соответственно. Однако вне зависимости от возраста она была выше, чем у пациентов того же возраста без ОП (2,4; 5,2 и 6,1 на 1000 пациенто-лет в тех же возрастных группах, что соответствует данным других публикаций [31—33]). Таким образом, пожилой возраст является сильным, но не единственным фактором, объясняющим увеличение риска ВТЭ у больных ОП.
Крупномасштабное популяционное когортное исследование в Дании, включившее 103 562 больных ОП и 310 683 лица контрольной группы того же возраста и пола, было посвящено оценке риска ВТЭ до и после начала лечения анти-остеопоротическими препаратами (бисфосфонатами, рало-ксифеном, стронция ранелатом, паратиреоидным гормоном) [34]. Еще до начала лечения было определено повышение риска ВТЭ у больных ОП. Однако после учета вмешивающихся факторов (опухолевые заболевания, применение заместительной гормональной терапии, пероральных контрацептивов, переломы, число дней постельного режима, ВТЭ в анамнезе) частота ВТЭ не отличалась от контрольной группы. Это позволило сделать вывод о влиянии на риск ВТЭ ассоциированных с ОП состояний и осложнений (например, переломов, иммобилизации во время госпитализации), а также нежелательного эффекта ЗГТ, которая ранее широко использовалась для профилактики и лечения ОП.
Основным клиническим проявлением ОП служат малотравматичные переломы, которые приводят к снижению физической активности, иммобилизации и необходимости хирургического лечения. Переломы бедра, костей таза и голени являются наиболее сильными факторами риска ВТЭ [12]. Исследования у пациентов с переломом бедра были одними из первых, продемонстрировавших значение ВТЭ в группе пациентов высокого риска. Эта проблема была поднята в 1959 г., когда контролируемое исследование по профилактике антикоагулянтами при переломе бедра продемонстрировало снижение смертности от ТЭЛА с 10% до 0 [35].
Определено, что степень физической активности обратно коррелирует с риском ВТЭ [36]. Иммобилизация на длительный срок (например, в результате постельного режима, наложения гипсовой лонгеты при травме ноги) увеличивает риск тромбозов вследствие стаза крови в венозной системе. Но даже более легкие формы иммобилизации вследствие небольших операций или травм также связаны с повышенным риском тромбоза. В недавно опубликованном метаанализе (24 181 пациент) продемонстрировано увеличение риска ВТЭ при иммобилизации по данным 36 когортных (ОР=1,86; 95% ДИ 1,61—2,14) и 7 случай—контроль (ОШ=2,52; 95% ДИ 1,70—3,74) исследований [37].
При отсутствии тромбопрофилактики ортопедические операции на бедре и коленном суставе приводят к тромбозу глубоких вен у 30—50% больных, а травмы — у 40—80% [38, 39]. В исследовании за период 1999—2004 гг., включившем более 4000 пациентов с впервые выявленным венозным тромбозом и такое же число лиц контрольной группы, большие хирургические и ортопедические операции приводили к увеличению риска симптоматических ВТЭ в 4 раза [40]. В настоящее время частота тромбозов резко снизилась благодаря широкому использованию ан-тикоагулянтной терапии. Несмотря на это эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава осложняется развитием симптоматических ВТЭ у 1—3% больных [41]. По данным проспективного исследования, у 5300 больных с переломом бедра, получавших в качестве тромбопрофи-лактики гепарин, частота ВТЭ составила 2,2%. В 85% случаев ВТЭ развился в течение 5 нед после перелома [42].
ВТЭ в анамнезе значительно повышают риск повторных ВТЭ, особенно если пациент относится к группе высокого риска (например, при обширных хирургических вмешательствах, длительной иммобилизации или тяжелой болезни). В исследовании случай—контроль у пациентов с предшествующим ВТЭ риск повторных случаев возрастал приблизительно в 8 раз по сравнению с больными без ТГВ и ТЭЛА в анамнезе [43].
Еще одним заслуживающим внимания общим фактором риска для ОП и ВТЭ является гипергомоцистеинемия. Она может быть следствием генетических и средовых факторов (низкое содержание фолатов и витамина В, старческий
возраст, почечная недостаточность, заболевания щитовидной железы, злокачественные опухоли). По данным метаанализа 24 ретроспективных и 3 проспективных исследований, повышение гомоцистеина на 5 мкмоль/л приводило к возрастанию риска венозных тромбозов в проспективных исследованиях на 27%, а в ретроспективных — на 6О%. При лечении фолиевой кислотой уровень гомоцистеина снижался на 25%, а при добавлении витамина В12 — еще на 7%. Это сопровождалось 1О—2О% снижением риска венозных тромбозов [44]. Концентрация гомоцистеина была оценена в связи с ОП и переломами. Проспективное исследование [45] Hordaland Homocystein Study, включившее 2639 женщин и 2127 мужчин в возрасте 65—67 лет, выявило повышение риска переломов бедра у пациентов с высоким уровнем гомоци-стеина (>15 мкмоль) по сравнению с низким уровнем (<9,О мкмоль; ОШ 2,42 у женщин и 1,37 у мужчин).
В заключение следует отметить, что заболеваемость ВТЭ зависит от многих факторов риска. К основным относятся травма и хирургические вмешательства, иммобилизация. С возрастом увеличивается частота хронических заболеваний, которые могут косвенно способствовать повышению риска развития ВТЭ. Одним из таких заболеваний является ОП, который приводит к развитию малотравматичных переломов, а они в свою очередь — к иммобилизации, госпитализации и необходимости хирургического вмешательства. Вероятно, при сочетании нескольких факторов риска в пожилом возрасте пациенты с ОП могут быть более подвержены развитию ВТЭ, хотя до недавнего времени этот вопрос практически не рассматривался.
1. Access Economics. The burden of venous thromboembolism in Australia. Report for the Australia and New Zealand Working Party on the Management and Prevention of Venous Thromboembolism 2ОО8;49 p. http://www.accesseconomics.com.au/publi-cationsreports/showreport.php?id=161
2. White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2ОО3;1О7(23, Suppl. 1):14—8.
3. Nordstrom M., Lindblad B., Bergqvist D., Kjellstrom T. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992;232:155—6О.
4. Anderson F.A., Wheeler H.B., Goldberg R.J. et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT study. Arch Intern Med 1991;151:933—8.
5. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in western France. Thromb Haemost 2ООО;83:657—6О.
6. Cushman M., Tsai A.W., White R.H. et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2ОО4;117:19—25.
7. Naess I.A., Christiansen S.C., Romundstad P. et al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2ОО7;5:692—9.
8. Goldhaber S.Z. Pulmonary embolism.
ЛИТЕРАТУРА
Lancet 2004;363(9417):1295—305.
9. Cushman M. Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Semin Hematol 2007;44(2):62—9.
10. Heit J.A., Silverstein M.D., Mohr D.N. et al. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med 1999;159:445—53.
11. Респираторная медицина. Руководство. Под ред. академика РАМН А.Г.Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007;2: 81.
12. Anderson F.A. Jr., Spencer F.A. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation; 2003;107(23, Suppl. 1):I-9— I-16.
13. Blann A.D., Lip G.Y. Venous thromboembolism. Brit Med J 2006;332(7535): 215—9.
14. Sare G.M., Gray L.J., Bath P.M.W. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart J 2008;29(16): 2031—41.
15. Canonico M., Plu-Bureau G., Lowe G.D., Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. Brit Med J 2008;336(7655):1227—31.
16. Farquhar C.M., Marjoribanks J.,
Lethaby A. et al. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal
women. Cochrane Database Syst Rev 2005; 20(3):CD004143.
17. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации. Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009;145 с.
18. Cauley J.A., Norton L., Lippman M.E. et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. Breast Cancer Res Treat 2001;65(2):125—34.
19. Adomaityte J., Farooq M., Qayyum R. Effect of raloxifene therapy on venous thromboembolism in postmenopausal women. A meta-analysis. Thromb Haemost 2008;99(2):338—42.
20. O'Donnell S., Cranney A., Wells G.A. et al. Strontium ranelate for preventing and treating postmenopausal osteoposis. Cochrane Database Systematic Review 2006(4):CD005326.
21. Servier Laboratories Limited. Protelos: summary of product characteristics. Servier, 2008 Jan 23 [on-line]. Available from URL: http://www.medicines.org.uk/EMC/medi-cine/15410/SPC/Protelos/ [Accessed 2010 May 12].
22. Jick H., Derby L.E., Wald Myers M. et al. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996;348:981-3.
23. Cummings S.R., Eckert S., Krueger K.A. et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;281:2189-97.
24. Vickers M.R., MacLennan A.H., Lawton B. Main morbidities recorded in the women’s international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. Brit Med J 2007;335:239.
25. Barrett-Connor E., Mosca L., Collins P. et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006;355:125-37.
26. Halil M., Cankurtaran M., Yavuz B.B. et al. Short-term hemostatic safety of strontium ranelate treatment in elderly women with osteoporosis. Ann Pharmacother 2007;41(1):41—5.
27. Grosso A., Douglas I., Hingorani A. et al. Post-marketing assessment of the safety of strontium ranelate; a novel case-only approach to the early detection of adverse drug reactions. Brit J Clin Pharmacol 2008;66(5):689—94.
28. Osborne V., Layton D., Perrio M. et al. Incidence of venous thromboembolism in users of strontium ranelate. An analysis of data from a prescription-event monitoring study in England. Drug Saf 2010;33(7):579—91.
29. Breart G., Cooper C., Meyer O. et al. Osteoporosis and venous thromboembolism: a retrospective cohort study in the UK General Practice Research Database. Osteoporos Int 2009;21(7):1181—7.
30. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. Can Med Assoc J 2002;167(Suppl. 10):1—34.
31. Naess I.A., Christiansen S.C., Romundstad P. et al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2007;5:692—9.
32. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N. et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med 1998;158:585—93.
33. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale. Thromb Haemost 2000;83:657—60.
34. Vestergaard P., Schwartz K., Pinholt E. M. et al. Use of bisphosphonates and raloxifene and risk of deep venous thromboembolism and pulmonary embolism. 2009 [Epub. ahead of print].
35. Sevitt S., Gallagher N.G. Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism in injured patients: a trial of anticoagulant prophylaxis with phenindione in middle aged and elderly patients with fractured necks or femurs. Lancet 1959;ii:981—9.
36. Lutsey P.L., Virnig B.A., Durham S.B. et al. Correlates and consequences of venous thromboembolism: The Iowa Women's Health Study. Am J Public Health 2009;Nov 12 [Epub. ahead of print].
37. Pottier P., Hardouin J.B., Lejeune S. et al. Immobilization and the risk of venous thromboembolism. A meta-analysis on epi-
demiological studies. Thromb Res 2009;124(4):468—76.
38. Rosendaal F.R., van Hylckama Vlieg A., Doggen C.J. Venous thrombosis in the elderly. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 1):310—7.
39. Carson J.L., Kelley M.A., Duff A. et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992;326;1240—5.
40. Bannink L., Doggen C.J.M., Nelissen R.G.H.H., Rosendaal F.R. Increased risk of venous thrombosis after orthopedic and general surgery: results of the MEGA study (abstract). J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):1653.
41. Eikelboom J.W., Quinlan D.J., Douketis J.D. Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the randomised trials. Lancet 2001;358:9—15.
42. McNamara I., Sharma A., Prevost T., Parker M. Symptomatic venous thromboembolism following a hip fracture. Acta Orthop 2009;80(6):687—92.
43. Samama M.M. Epidemiology of risk factors of deep venous thrombosis (DVT) of the lower limbs in community practice: the SIRIUS study. Thromb Haemost 1993;69:763.
44. Hotoleanu C., Porojan-Iuga M., Rusu M.L., Andercou A. Hyperhomocysteinemia: clinical and therapeutical involvement in venous thrombosis. Rom J Intern Med 2007;45(2):159—64.
45. Gjesdal C.G., Vollset S.E., Ueland P.M. et al. Plasma homocysteine, folate, and vitamin B12 and the risk of hip fracture: the hordaland homocysteine study. J Bone Miner Res 2007;22(5):747—56.
Поступила 17.11.1О
Уважаемые читатели!
Журнал «Научно-практическая ревматология» выходит раз в 2 месяца (6 выпусков в год).
Подписка на журнал - через каталог «Газеты, журналы» агентства «Роспечать».
Подписной индекс - 36896.
