CC BY
180
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Первичная профилактика венозных тромбоэмболий
Е.А. Куракина1, П.А. Лебедев2, Е.В. Соболева2, М.Ю. Ильченко3
1 ГБУЗ «Самарский областной кардиологический диспансер»
2 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
3 ФКУЗ «МСЧ МВД России по Самарской области», Самара
В обзоре, основанном на данных рандомизированных клинических исследований и современных рекомендаций, отражены принципы первичной профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов терапевтического и хирургического профиля, а также у беременных.
Ключевые слова: тромбоз глубоких вен, профилактика, стратификация риска, антикоагулянты
Primary prevention of venous thromboembolism
E.A. Kurakina1, P.A. Lebedev2, 1 Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary
E.V. Soboleva2, M.Yu. Ilchenko3 2 Samara State Medica1 University
3 Occupational Health Facility of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation of the Samara Region
The principles of primary prophylaxis of venous thromboembolisms at patients of a therapeutic and surgical profile and also at pregnant women are reflected in the review based on data of the randomized clinical trials and modern references.
Keywords: deep vein thrombosis, prophylaxis, risk stratification, anticoagulants
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) патогенетически взаимообусловленные процессы, поэтому они объединены в понятие «венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ).
В России, согласно данным статистики, ежегодно регистрируется около 80 тыс. новых случаев ТГВ [1], однако точную распространенность данной патологии уточнить невозможно в связи с нередким бессимптомным течением заболевания [2]. ВТЭ - одна из основных причин заболеваемости и смертности в США: ежегодно здесь выявляется 1 новый случай ВТЭ на 1000 жителей, из них почти 250 тыс. диагностируются впервые в жизни [3]. В течение первого месяца после тромботического события погибает >25% пациентов [4], а у трети выживших рецидив ВТЭ происходит в ближайшие 10 лет [5]. В возрасте старше 60 лет частота тромботических событий увеличивается в несколько раз, достигая 200 случаев на 100 тыс. в год [1, 6].
Несмотря на применение шкал оценки клинической вероятности, улучшение диагностических возможностей, появление новых знаний о факторах риска (ФР) и новых антикоагулянтов (НОАК), в течение последних десятиле-
тий частота ВТЭ сохраняется практически на одном уровне [6].
Реальную ситуацию можно оценить благодаря исследованию ENDORSE, в которое было включено 68 183 пациента из 358 госпиталей 32 стран. Только 39,5% пациентов медицинских центров и 58,5% хирургических больных, находящихся в группе риска, получили профилактику ВТЭ согласно рекомендациям Американского общества торакальных врачей [7]. В проспективном регистре DVT FREE из 2726 пациентов с подтвержденным данными ультразвукового исследования (УЗИ) диагнозом ТГВ только 42% получали профилактику в течение 30 дней до постановки диагноза [8].
Знания о профилактике, диагностике и лечению ВТЭ актуальны для врачей многих специальностей, в связи с этим создано множество современных руководств по ведению пациентов соответствующего профиля:
■ Рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (2008, 2010);
■ Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians (ACCP) Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2012);
■ Clinical Decision-Making Toolkit ACCA/ESC (2013);
■ ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism (2014);
■ Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тромбоэмболиче-ских осложнений Ассоциации флебологов России, Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России, Всероссийского общества хирургов, Российского научного медицинского общества терапевтов, Общества специалистов по неотложной кардиологии (2015);
■ Antithrombotic Therapy for VTE Disease, CHEST Guideline and Expert Panel Report (2016).
Проблемы многообразия клинических проявлений ТЭЛА, нередко малосимптомное начало и высокая летальность при отсутствии своевременного лечения ставят во главу угла важность первичной профилактики венозного тромбоза, формирование у врачей настороженности в отношении этого заболевания.
СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА
Первичная профилактика подразумевает коррекцию ФР, способствующих тому или иному заболеванию. Предрасполагающие к ВТЭ факторы можно условно разделить на внутренние, связанные с пациентом (тромбофилии, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, аутоиммунные заболевания, фибрилляция предсердий) и внешние [9, 10]. Внешними можно считать ситуационные, обратимые ФР (например, хирургические операции, травмы, иммобилизации, беременность, применения оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии) в течение последних 6 нед - 3 мес перед установлением диагноза [11-13].
Раковые заболевания относят к умеренным ФР ВТЭ [отношение шансов (ОШ 2-9)], вероятность ВТЭ у различных форм онкологических заболеваний отличается [14, 15]. Наиболее высока она для рака легких, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, головного мозга и гематологической онкологии [16, 17].
У женщин детородного возраста к ВТЭ наиболее часто приводит прием пероральных антикоагулянтов, беременность, особенно III триместр и послеродовой период -6 нед после родов [18-20]. Клинические факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), не связанные с травмой и операцией, в Российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению ТГВ (2015) [1] выделены отдельно (табл. 1).
Однако не все ФР имеют равное значение в формировании тромбоэмболического эпизода. По принципу степени относительного риска возникновения ТЭЛА их можно разделить на группы [1, 21, 22].
Факторы высокого риска ВТЭ (относительный риск ВТЭО повышен в 10 раз):
■ переломы нижних конечностей (тазобедренный сустав, бедренная кость);
■ госпитализация по поводу сердечной недостаточности или фибрилляции предсердий (в течение 3 мес);
■ эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава;
■ обширная хирургическая операция;
■ инфаркт миокарда в течение 3 мес;
■ предшествующий ВТЭ;
■ повреждение спинного мозга.
Факторы умеренного риска (относительный риск ВТЭО повышен в 2-9 раз):
■ артроскопическая операция на коленном суставе;
■ аутоиммунные заболевания;
Факторы
Инсульт и/или паралич/парез нижних конечностей
Выраженная сократительная дисфункция миокарда (особенно с хронической сердечной недостаточностью ИЫУ ФК по ЫУНА) Тяжелые заболевания легких (особенно с выраженной дыхательной недостаточностью, искусственной вентиляцией легких) Острая инфекция (пневмония, сепсис)
Злокачественное новообразование (мозга, поджелудочной железы, толстой кишки, желудка, легких, предстательной железы, почек, яичника)
Гормоно-, химио- и рентгенотерапия у онкологических пациентов Сдавление вен (опухолью, гематомой и пр.)
Возраст >40 лет (с увеличением возраста риск растет; обычные градации >40, 60 и 75 лет) Постельный режим (>3 сут), длительное положение сидя
Применение эстроген-гестагенных препаратов (контрацепция или гормональная заместительная терапия)
Применение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов
Воспалительные заболевания толстого кишечника
Нефротический синдром
Миелопролиферативные заболевания
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Ожирение
Венозный тромбоз и/или легочная тромбоэмболия в анамнезе Варикозное расширение вен нижних конечностей Катетер в центральной вене
Беременность и ближайший (до 6 нед) послеродовой период
Таблица 1. Клинические факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений, не связанные с травмой и операцией
■ переливания крови;
■ установка центрального венозного катетера;
■ химиотерапия;
■ хроническая сердечная и/или дыхательная недостаточность;
■ гормонозаместительная терапия;
■ воспалительные заболевания кишечника;
■ злокачественные новообразования (наибольший риск на стадии метастазов);
■ прием оральных контрацептивов;
■ инсульт с параличом;
■ беременность/послеродовой период;
■ тромбоз поверхностных вен;
■ тромбофилия.
Факторы низкого риска (вероятность ВТЭО повышена менее чем в 2 раза):
■ длительный постельный режим (более 3 дней);
■ ограничение движения тела в положении сидя в связи с длительными авиаперелетами, автопоездками;
■ пожилой возраст;
■ лапароскопические операции (холецистэктомия);
■ ожирение;
■ варикозная болезнь нижних конечностей.
Знание врачом ФР чрезвычайно важно для диагностического поиска, но оно не дает ответа на вопрос «Какова вероятность ВТЭ у конкретного пациента, насколько необходима медикаментозная профилактика?».
Для этого предназначена шкала оценки клинических характеристик Сарп'т, предложенная Американским колледжем торакальных врачей в рекомендациях 2012 г. (табл. 2) [23].
Вероятность развития ВТЭО при отсутствии профилактики в этих группах составляет соответственно <0,5; 1,5; 3 и 6%. Степень риска ВТЭ для хирургических пациентов оценивается по сумме полученных баллов (табл. 3).
Экспертами предложены шкала оценки риска ВТЭО у нехирургических больных и шкала оценки риска крупных кровотечений и клинически значимых кровотечений в период госпитализации по поводу декомпенсации соматического заболевания (табл. 4).
Итальянское исследование, включившее 1180 пациентов общего профиля, не имевших абсолютных показа-
1 балл 2 балла 3 балла 5 баллов
41-60 лет 61-74 года >74 лет 5 баллов
Малая операция Артроскопическая операция Анамнез ВТЭО Инсульт
ИМТ >25 кг/м2 Большая открытая операция Семейный анамнез ВТЭО (<1 мес назад)
Отек нижних конечностей (>5 мин) Лейденская мутация Замена крупного
Варикозное расширение вен Лапароскопическая Мутация в гене протромбина сустава
Беременность или послеродовой период операция (>45 мин) Волчаночный антикоагулянт Перелом бедра,
Невынашивание беременности Онкология Антитела к кардиолипину костей таза, голени
в анамнезе Постельный режим (>3 сут) Повышение уровня гомоцистеина Травма спинного
Прием эстрогенов/гестагенов Гипсовая повязка в плазме мозга
Сепсис (<1 мес) Катетер в центральной вене Гепарининдуцированная (<1 мес назад)
Тяжелое заболевание легких, в том числе тромбоцитопения
пневмония (<1 мес) Другие тромбофилии
Нарушение функции дыхания
Острый инфаркт миокарда
Застойная ХСН (<1 мес)
Анамнез воспалительного заболевания
кишечника
Терапевтический пациент на
постельном режиме
Таблица 3. Степени риска в зависимости от количества баллов или вида хирургического вмешательства (по Сарпт в модификации АССР)
Риск Общая хирургия, в том числе ЖКТ, урология, сосудистая, торакальная, эндокринная (щитовидная железа) Пластическая и реконструктивная хирургия Операция
Очень низкий 0 0-2 Большинство пациентов хирургии одного дня
Низкий 1-2 3-4 Операции на позвоночном столбе (не онкология)
Умеренный 3-4 5-6 Гинекологические операции (не онкология), кардиохирургия, торакальная хирургия (большинство вмешательств), операции на позвоночном столбе (онкология)
Высокий 5 и более 7-8 Бариатрическая хирургия, гинекологические операции (онкология), пневмонэктомия, краниотомия, травма головного мозга, операции на спинном мозге, тяжелая травма
Таблица 2. Шкала оценки клинических характеристик Сарпт (АССР, 2012)
Таблица 4. Шкала оценки риска венозных тромбоэмболических осложнений у нехирургических больных (Padua Prediction Score)
Фактор риска Баллы
Активные онкологические заболевания 3
(в том числе метастазы, химиотерапия или лучевая терапия <6 мес назад)
ВТЭ в анамнезе (кроме тромбозов поверхностных вен) 3
Ограниченная подвижность 3
(постельный режим 3 дня и более)
Тромбофилия различной этиологии 3
(в том числе антифосфолипидный синдром)
Травма и/или оперативное лечение <1 мес назад 2
Возраст 70 лет и старше 1
Сердечная и/или дыхательная недостаточность 1
Инфаркт миокарда или ишемический инсульт 1
Острая инфекция и/или ревматическое заболевание 1
Ожирение (ИМТ>30кг/м2) 1
Продолжающийся прием заместительной гормональной терапии или оральных контрацептивов 1
Примечание. Риск венозных тромбоэмболии считается высоким при сумме баллов 4 и более.
ний для лечения антикоагулянтами, продемонстрировало большее число случаев ВТЭ в группе высокого риска - 7,5% против 0,3% в группе низкого риска по Padua Prediction Score. Группа высокого риска была рандоми-зирована по принципу проведения либо отсутствия первичной профилактики. ВТЭ развился у 4 из 186 пациентов (2,2%; 95% ДИ 0,8-5,4) при проведении профилактики против 31 из 283 пациентов (11,8%; 95% ДИ 7,8-15,1) в случае отсутствия таковой, фатальных кровотечений при этом не отмечено ни в одной группе [24].
Безопасность антикоагулянтной терапии врачу-клиницисту поможет спрогнозировать шкала оценки риска крупных и клинически значимых кровотечений в стационаре у нехирургических больных (табл. 5) [1].
Таблица 5. Шкала оценки риска кровотечений
Фактор риска Баллы
Скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин 1
Мужской пол 1
Возраст 40-84 года 1,5
Активный рак 2
Ревматоидное заболевание 2
Катетер в центральной вене 2
Госпитализация в отделение интенсивной терапии 2,5
Скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин 2,5
Печеночная недостаточность (МНО>1,5) 2,5
Возраст 85 лет и более 3,5
Тромбоциты в крови <50х109/л 4
Кровотечения за 3 мес до госпитализации 4
Активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки 4,5
Риск более 7 баллов расценивается как высокий, в данном случае необходимо взвесить риск/пользу для конкретного пациента.
Консенсус экспертов 10-го пересмотра рекомендаций Американского торакального общества предложил несколько иную шкалу риска оценки кровотечений. К факторам риска кровотечения отнесены возраст старше 65 лет, предшествующее кровотечение, рак (в том числе метастазирующий), почечная недостаточность, тромбо-
цитопения, предшествующий инсульт, диабет, анемия, антитромбоцитарная терапия, недостаточный контроль антикоагуляции, коморбидный фон, предшествующая операция, злоупотребление алкоголем, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Отсутствие перечисленных состояний относит пациента к низкой степени риска (общий риск кровотечений 0,8), наличие 1 фактора риска - к промежуточной степени (общий риск кровотечений 1,6), >2 факторов - к высокой (общий риск кровотечений >6,5%) [25].
Для пациентов с низкой степенью риска ВТЭ либо высокого риска кровотечения предпочтительнее использовать механические способы профилактики: перемежающаяся пневматическая компрессия нижних конечностей, компрессионный трикотаж (класс рекомендаций IB) [23].
СПОСОБЫ ПРОФИЛАКТИКИ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА
Антиагреганты. Возможности первичной профилактики ВТЭ с применением ацетилсалициловой кислоты в отношении как эффективности, так и безопасности расцениваются экспертами неоднозначно [25]. В 2015 г. был опубликован обзор РКИ (PubMed, EMBASE и Cochrane) об эффективности аспирина при первичной профилактике ВТЭ у хирургических больных. Показано, что ацетилсалициловая кислота эффективнее плацебо и может рассматриваться в качестве потенциальной стратегии первичной профилактики ВТЭ у ортопедических пациентов с высоким риском тромбоза и кровотечения [26].
Напротив, при артроскопических операциях на коленных суставах у пациентов с низкой степенью риска применение ацетилсалициловой кислоты в периопера-ционном периоде не оправданно, поскольку различия в группе профилактики и плацебо по данным РКИ отсутствуют [27].
Антикоагулянты. При первичной профилактике ВТЭ применяются низкофракционные (НФГ) и низкомолекулярные (НМГ) гепарины, фондапаринукс, антагонисты витамина K (АВК). Каждый из этих классов препаратов
имеет свои показания. Доказательная база для НОАК (ри-вароксабана, дабигатрана этексилата, апиксабана) имеется только в ортопедии и травматологии [1].
Механические способы. Компрессионный трикотаж, в некоторых случаях венозный насос для стопы, электромышечная стимуляция, системы, обеспечивающие сгиба-тельно-разгибательные движения в голеностопных суставах, могут применяться у всех пациентов. Они являются единственным способом профилактики ВТЭ при невозможности применения антикоагулянтной терапии у пациентов с очень высокой степенью риска кровотечений [1].
Дополнительные возможности профилактики ВТЭ. Плейотропные эффекты статинов, непосредственно не связанные со снижением уровня холестерина, много обсуждаются. В одном плацебо-контролируемом РКИ (JUPITER), которое включало 17 802 пациента, розува-статин (20 мг/сут) значительно снизил частоту венозной тромбоэмболии (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,37-0,86) и ТГВ (ОШ 0,45; 95% ДИ 0,25-0,79). Тем не менее у этих пациентов риск развития венозной тромбоэмболии расценивался как низкий, а частота события была на низком уровне. Поскольку другие статины в контексте первичной профилактики ВТЭ не изучались, на основании исследования JUPITER невозможно сделать однозначный вывод о наличии такого показания у этого класса препаратов [28].
ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА У ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ
Профилактику ВТЭ с использованием НФГ, НМГ или фондапаринукса натрия следует проводить тяжелым пациентам нехирургического профиля с повышенным риском ВТЭ, госпитализированным в стационар (IB) [1, 23].
К категории высокого степени риска ВТЭ можно отнести пациентов с выраженной сердечной или дыхательной недостаточностью, а также вынужденных соблюдать постельный режим и имеющих в дополнение как минимум один из следующих факторов риска ВТЭ: активное злокачественное новообразование, ВТЭ в анамнезе, сепсис, острое неврологическое заболевание, воспалительные заболевания кишечника; необходимо учитывать и возраст старше 40 лет как аргумент для первичной профилактики ВТЭ [1].
Продолжительность профилактических мероприятий варьируется от 6 до 21 сут (до восстановления двигательной активности или выписки). При проведении амбулаторного лечения первичная профилактика некоторых категорий пациентов могла бы быть необходима, однако доказательной базы, подтверждающей преимущества применения антикоагулянтной терапии для данной категории пациентов, нет [1].
В исследовании MAGELLAN сравнивали применение ривароксабана (35±4 дня) и эноксапарина (10±4 дня) при профилактике ВТЭ у госпитализированных декоменсиро-ванных общесоматических пациентов. Было показано меньшее количество ВТЭ в группе ривароксабана, однако отмечалась более высокая частота кровотечений [29], в связи с чем АССР (2012) не рекомендует назначать рива-
роксабан при первичной профилактике для всех деком-пенсированных пациентов высокой степени риска [25].
Подобные результаты были получены и в исследовании ADOPT, в котором сравнивали эффективность приема апиксабана 2,5 мг 2 раза в день в течение 30 дней с целью первичной профилактики ВТЭ нехирургическим пациентам высокого риска с введением НМГ эноксапарина в течение 6-14 сут. Применение апиксабана не имело преимуществ по сравнению со стандартной терапией эноксапарином, при этом риск крупных кровотечений в группе апиксабана был выше [30].
Эффект ривароксабана при первичной профилактике ВТЭ нехирургических пациентов все же более обнадеживает, потому в настоящее время проводится исследование MARINER по влиянию ривароксабана на прогноз его применения у пациентов общетерапевтического профиля с высокой степенью риска тромбоза в стационаре с продолжением наблюдения до 45 сут на амбулаторном этапе. В отличие от исследования MAGELLAN доза препарата для пациентов с клиренсом креатинина 30-50 мл/мин снижена до 7,5 мг, что, возможно, позволит повысить безопасность терапии. Окончание исследования планируется на 2018 г. [31]
ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА В ОБШЕЙ ХИРУРГИИ
Принципы первичной профилактики для всех пациентов хирургического профиля едины: поиск потенциального источника ТГВ при плановой операции, ранняя активация пациента, при низком риске ТГВ применение компрессионного трикотажа, при умеренном и высоком риске помимо этого медикаментозная профилактика (НМГ, НФГ, фондапаринукс). При высоком риске кровотечений применимы лишь механические способы профилактики [1, 23].
ТРАВМАТОЛОГИЯ И ОРТОПЕДИЯ
Медикаментозная профилактика ВТЭ в травматологии и ортопедии базируется на оценке соотношения риска/ пользы. При переломах голеней проведение венографии выявляет бессимптомный тромбоз вен в 10-40% случаев. В плацебо-контролируемом РКИ, включавшем 265 пациентов, подверженных реконструктивной операции в связи с переломом берцовой либо лодыжечной кости, изучено влияние дальтепарина 5 тыс. ЕД на профилактику ВТЭ. Отмечена низкая частота тромботических осложнений у данной категории больных в основной группе и в группе плацебо (1,9%; 95% ДИ 0,7-4,7) без наблюдаемых различий между применением дальтепарина или плацебо [32].
Потенциальная польза от применения НМГ при небольших ортопедических операциях и сниженной физической активности пациента имеется, тем не менее решение о необходимости такой профилактики в данном случае должно быть взвешено, соотнесены риск ВТЭ при отсутствии профилактики и возможные неблагоприятные эффекты НМГ, а также их стоимость [33].
Возможность применения прямых пероральных антикоагулянтов (ривароксабан, дабигатрин, апиксабан) расширила горизонты лекарственной терапии для пациентов при плановом эндопротезировании коленных и тазобедренных суставов, при этом РКИ для данной группы препаратов в травматологии не проводилось.
В двойном слепом РКИ RE-MODEL сравнивалась эффективность дабигатрана этексилата и эноксапарина у 2076 пациентов после операции эндопротензирования коленного сустава. Сравниваемые схемы профилактики: прием дабигатрана этексилата в дозе 220 мг (n=694) или 150 мг (n=608) 1 раз в сутки и подкожно вводимого эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки (n=699). Обе дозы дабигатрана этексилата обладали такой же эффективностью, как и эноксапарин, для профилактики ВТЭО. Частота всех ВТЭ и случаев смерти от любых причин составила 36,4% в группе дабигатрана 220 мг/сут, 40,5% в группе дабигатрана 150 мг/сут и 37,7% в группе эноксапарина (р=0,017 и 0,0003 соответственно) [34].
Аналогичные результаты получены в исследовании RE-MOBILIZE при применении дабигатрана у пациентов, подверженных эндопротезированию тазобедренного сустава. Частота проксимальных и дистальных тромбозов глубоких вен нижних конечностей, ТЭЛА и летальных случаев для группы пациентов, получавших 220 мг дабигатрана, составила 31,1%, 150 мг дабигатрана - 33,7% и эноксапарин - 25,3%. Частота больших кровотечений была достоверно выше в группе эноксапарина (1,4% против 0,6% в обеих группах дабигатрана) [35].
Ривароксабан доказал свою эффективность в ортопедии в РКИ III и IV фазы. В исследовании RECORD 1-4, включавшем 12 789 пациентов, подверженных эндо-протезированию тазобедренного или коленного сустава (группа контроля - эноксапарин), при применении рива-роксабана до 35 дней снижение риска ТГВ, ТЭЛА и смерти составило 70 и 79% для исследований RECORD 1 и 2 соответственно. Более короткий протокол (14 сут профилактики ривароксабаном) оказался менее эффективен, чем длинный (35 сут), тем не менее преимущество 14-дневной профилактики ривароксабаном для снижения частоты ВТЭ и смерти по сравнению с эноксапарином составило 49 и 31% (RECORD 3 и 4 соответственно). При этом частота кровотечений в группе ривароксабана значимо не отличалась от контрольной группы [36-39].
Необходимо отметить, что эффективность и безопасность ривароксабана при эндопротезировании суставов подтверждены в регистре ORTHO-TEP [40] и проспективном международном многоцентровом открытом исследовании IV фазы XAMOS [41].
Доказательная база апиксабана в сравнении с энок-сапарином в первичной профилактике ВТЭ получена в исследованиях ADVANCE 1-3, в них включены пациенты с эндопротезированием коленного или тазобедренного сустава. Применение апиксабана в ADVANCE 2 и 3 превзошло по эффективности эноксапарин при сопоставимой безопасности, а в ADVANCE 1 (при операции на коленном суставе) безопасность апиксабана оказалась лучше при сопоставимой эффективности [42].
ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА В ОНКОЛОГИИ
Лекарственная противоопухолевая терапия сопряжена с 6-кратным повышением риска ВТЭ, однако рутинная медикаментозная профилактика в этот период не рекомендуется [1].
Наиболее целесообразна она в следующих клинических ситуациях: активный опухолевый процесс (желудок, поджелудочная железа, лимфома, легкое, матка с придатками, мочевой пузырь, яичко); исходный тромбоцитоз (>349х109/л до начала лечения); использование стимуляторов эритропоэза; гемоглобин <100 г/л; лейкоцитоз >11х109/л; индекс массы тела >34 кг/м2; ВТЭ в анамнезе; инфекция; высокий уровень D-димера [1].
Анализ РКИ, оценивающих преимущества и недостатки парентеральных антикоагулянтов у амбулаторных больных раком, проходивших курс химио-, гормоно- или лучевой терапии, не имевших стандартных показаний для применения НФГ, продемонстрировал снижение риска образования тромбов примерно в 1,5 раза и увеличение риска незначительных кровотечений на 30% [43].
Кокрановский обзор (2012), включавший 9 РКИ по первичной профилактике ВТЭ (3538 амбулаторных пациентов, получавших химиотерапию), отметил отсутствие доказательной базы для НФГ, фондапаринукса, прямых ингибиторов фактора Ха. НМГ на 40% снижали риск ВТЭ (ОР 0,62, 95% ДИ 0,41-0,93), но повышали риск больших кровотечений на 60%. Необходимо было пролечить 60 пациентов для предотвращения одного случая ВТЭ [44].
ОНКОХИРУРГИЯ
В отсутствии профилактики при хирургических вмешательствах пациентам с раком частота бессимптомного дистального ТГВ составляет 40-80%, проксимального ТГВ - 10-20%, ТЭЛА - 1-5%. [1]. Превентивное выявление бессимптомного ТГВ непосредственно перед операцией, ранняя активизация пациента и медикаментозная профилактика существенно улучшают прогноз. Оперативное вмешательство по поводу онкологического заболевания должно включать профилактику ВТЭО с использованием антикоагулянтов у всех больных при отсутствии противопоказаний. При умеренном риске срок медикаментозной профилактики НМГ (НФГ) - не менее 7-10 сут после операции, у больных с высоким риском -до 28-35 сут.
ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И В РАННЕМ ПОСЛЕРОДОВОМ ПЕРИОДЕ
Главным аргументом для медикаментозной профилактики во время беременности и родов служит наличие в анамнезе у женщины ВТЭ либо диагностированной
Таблица 6. Оценка риска и профилактика венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности
Фактор риска | Количество баллов
I. Данные анамнеза
Длительный прием антикоагулянтов до беременности 2
Предшествующие рецидивирующие ВТЭО 2
Предшествующее ВТЭО в сочетании с тромбофилией высокого риска (дефицит антитромбина, антифосфолипидный синдром), без лечения антикоагулянтами до беременности 2
Предшествующие ВТЭО, ничем не спровоцированные или связанные с приемом эстрогенов или беременностью
Предшествующие спровоцированные ВТЭО в сочетании с тромбофилией низкого риска 1
II. Бессимптомные тромбофилии
Гомозиготы по фактору V Лейдена 1 1
Гомозиготы по протромбину G20210A 1 1
Дефицит антитромбина 1 1
III. Преходящие факторы во время беременности
Строгий постельный режим 7 и более дней у женщин с ИМТ >25 кг/м2 1
Неакушерское хирургическое вмешательство во время беременности 1
Способ профилактики ВТЭО Сумма баллов
Профилактические дозы НМГ в течение всей беременности и 6 нед после родов 1
Терапевтическая доза НМГ в течение всей беременности и 6 нед после родов >2
тромбофилии. В период беременности необходимо тщательно оценить наличие ФР ВТЭ (табл. 6).
Наибольшие сомнения в тактике ведения вызывают ситуации, когда у беременной отсутствует эпизод ВТЭ, но имеется тромбофилия, при этом принять решение поможет индивидуальная оценка риска. Так, при тромбофилии с высоким риском ВТЭО (дефицит антитромбина) необходима до- и послеродовая профилактика, в остальных случаях можно ограничиться применением НМГ до родов либо клиническим наблюдением [1].
В Кохрановском обзоре (2014) по профилактике венозных тромбозов, связанных с беременностью и родами, сделан вывод о недостаточности доказательств и невысоком методологическом уровне исследований профилактики и лечения ВТЭ во время беременности. Необходимы крупномасштабные, качественно спланированные РКИ для данной категории пациенток [45].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Для достижения результата в области первичной профилактики венозного тромбоза необходимо сочетание нескольких факторов: настороженность врачей на ВТЭ, применение методов стандартизации оценки факторов и степени риска ВТЭО и кровотечения, а также современной и максимально обоснованной антикоагулянтной терапии. Для первичной профилактики ВТЭО применяется преимущественно НМГ, при невозможности - НФГ или фондапаринукс, в отдельных клинических ситуациях - АВК. Доказательства эффективности прямых пе-роральных антикоагулянтов имеются в ортопедической хирургии у пациентов при эндопротезировании суставов, изучение роли прямых пероральных антикоагулянтов у терапевтических декомпенсированных пациентов продолжается.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Куракина Елена Анатольевна - кандидат медицинских наук, заведующая кардиологическим отделением ГБУЗ «Самарский областной кардиологический диспансер» E-mail: [email protected]
Лебедев Петр Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Соболева Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Ильченко Марианна Юрьевна - заместитель начальника госпиталя по лечебной работе, ФКУЗ «МСЧ МВД России по Самарской области», Самара
ЛИТЕРАТУРА
1. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболи-ческих осложнений (ВТЭО) // Флебология. 2010 Т. 4, № 1. Вып. 2. Прил. 37 с.
2. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. М.: МИА, 2009. 512 с.
3. Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L. et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics 2013 update: a report from the American Heart Association // Circulation. 2013. Vol. 127, N 1. P. e6 - e245.
4. Heit J.A., Silverstein M.D., Mohr D.N. et al. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study // Arch. Intern. Med.
1999. Vol. 159, N 5. P. 445-453.
5. Mohr D.N., Silverstein M.D., Heit J.A. et al. The venous stasis syndrome after deep venous thrombosis or pulmonary embolism: a population-based study // Mayo Clin. Proc.
2000. Vol. 75, N 12. P. 1249-1256.
6. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N. et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study // Arch. Intern. Med. 1998. Vol. 158, N 6. P. 585-593.
7. Pollak A.W., McBane R.D. Succinct Review of the New VTE Prevention and Management Guidelines // Mayo Clin. Proc. 2014. Vol. 89, N 3. P. 394-408.
8. Goldhaber S.Z., Tapson V.F. A prospective registry of 5,451 patients with ultrasoundconfirmed deep vein thrombosis // Am. J. Cardiol. 2004. Vol. 93, N 2. P. 259-262.
9. Sorensen H.T., Horvath-Puho E., Lash T.L. et al. Heart disease may be a risk factor for pulmonary embolism without peripheral deep venous thrombosis // Circulation. 2011. Vol. 124, N 13. P. 1435-1441.
10. Prandoni P., Pesavento R., Sorensen H.T. et al. Prevalence of heart diseases in patients with pulmonary embolism with and without peripheral venous thrombosis: findings from a cross-sectional survey // Eur. J. Intern. Med. 2009. Vol. 20, N 5. P. 470-473.
11. Kearon C., Akl E.A. Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Blood. 2014. Vol. 123, N 12. P. 1794-1801.
12. Anderson F.A., Spencer F.A. Risk factors for venous thromboembolism // Circulation. 2003. Vol. 107, N 23. Sup-pl. 1. P. I9 - I16.
13. Rogers M.A., Levine D.A., Blumberg N. et al. Triggers of hospitalization for venous thromboembolism // Circulation. 2012. Vol. 125, N 17. P. 2092-2099.
14. Ku G.H., White R.H., Chew H.K. et al. Venous thromboembolism in patients with acute leukemia: incidence, risk factors, and effect on survival // Blood. 2009. Vol. 113, N 17. P. 3911-3917.
15. Chew H.K., Wun T., Harvey D. et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers // Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166, N 4. P. 458-464.
16. Blom J.W., Doggen C.J., Osanto S. et al. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis // JAMA. 2005. Vol. 293, N 6. P. 715-722.
17. Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H. et al. Epidemiology of cancerassociated venous thrombosis // Blood. 2013. Vol. 122, N 10. P. 1712-1723.
18. Blanco-Molina A., Rota L.L., Di Micco P. et al. Venous thromboembolism during pregnancy, postpartum or during contraceptive use // Thromb. Haemost. 2010. Vol. 103, N 2. P. 306-311.
19. Blanco-Molina A., Trujillo-Santos J., Tirado R. et al. Venous thromboembolism in women using hormonal contraceptives. Findings from the RIETE Registry // Thromb. Haemost. 2009. Vol. 101, N 3. P. 478-482.
20. Pomp E.R., Lenselink A.M., Rosendaal F.R. et al. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study // J. Thromb. Haemost. 2008. Vol. 6, N 4. P. 632-637.
21. Гиляревский С.Р. Современные подходы к диагностике и лечению тромбоэмболии легочной артерии: основные положения европейских клинических рекомендаций по диагностике и лечению тромбоэмболии легочной артерии. Ч. I. Подходы к диагностике тромбоэмболии легочной артерии // Сердце. 2009. Т. 8, № 5. С. 270-289.
22. Anderson F.A., Spencer F.A. Risk factors for venous thromboembolism // Circulation. 2003. Vol. 107, N 1. P. 1619.
23. Kearon C. et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141. P. 449-494.
24. Barbar S., Noventa F., Rossetto V. et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8, N 11. P. 2450-2457.
25. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J. et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline // Chest. 2016. Vol. 149, N 2. P. 315-352.
26. Sahebally S.M., Walsh S.R. Review Aspirin in the primary prophylaxis of venous thromboembolism in surgical patients // Surgeon. 2015. Vol. 13. P. 348-358.
27. Kaye I.D., Patel D.N., Strauss E.J. et al. Prevention of Venous Thromboembolism after Arthroscopic Knee Surgery in a Low-Risk Population with the Use of Aspirin. A Randomized Trial // Bull. Hosp. Jt Dis (2013). 2015. Vol. 73, N 4. P. 243-248.
28. Li L., Zhang P., Tian J.H. et al. Statins for primary prevention of venous thromboembolism // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Issue 12: CD008203. doi: 10.1002/14651858. CD008203.pub3.www.cochranelibrary.com.
29. Cohen A.T., Spiro T.E., Buller H.R. et al.; MAGELLAN Investigators. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368, N 6. P. 513-523.
30. GoLdhaber S.Z., Leizorovicz A., Kakkar A.K. et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. ADOPT Trial Investigators // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365, N 23. P. 2167-2177.
31. Raskob G.E., Spyropoulos A.C., Zrubek J. et al. The MARINER trial of rivaroxaban after hospital discharge for medical patients at high risk of VTE. Design, rationale, and clinical implications // Thromb. Haemost. 2016. Vol. 115, N 6. P. 1240-1248.
32. Selby R., Geerts W.H., Kreder H.J. et al. A Double-Blind, Randomized Controlled Trial of the Prevention of Clinically Important Venous Thromboembolism After Isolated Lower Leg Fractures. (Dalteparin in Knee-to-Ankle Fracture) Investigators // J. Orthop. Trauma. 2015. Vol. 29. P. 224-230.
33. Chapelle C., Rosencher N., Jacques Zufferey P. et al. Prevention of venous thromboembolic events with low-molecular-weight heparin in the non-major orthopaedic setting: meta-analysis of randomized controlled trials // Arthroscopy. 2014. Vol. 30, N 8. P. 987-996.
34. Eriksson B.I. et al. Oral dabigatran etexilate vs subcutaneous enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial // Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5. P. 2178-2185.
35. Eriksson B.I. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: randomized, double-blind, non-inferiority trial // Lancet. 2007. Vol. 370. P. 949-956.
36. Eriksson B.I., Borris L.C., Friedman R.J. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2765-2775.
37. Kakkar A.K., Brenner B., Dahl O.E. et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372, N 9632. P. 31-39.
38. Lassen M.R., Ageno W., Borris L.C. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 26. P. 2776-2786.
39. Turpie A.G., Lassen M.R., Davidson B.L. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 1673-1680.
40. Beyer-Westendorf J. et al. Efficacy and safety of rivaroxaban or fondaparinux thromboprophylaxis in major orthopedic surgery: findings from the ORTHO-TEP registry // Thromb. Haemost. 2012. Vol. 10. P. 2045-2052.
41. Turpie A.G., Haas S., Kreutz R. et al. A non-inter-ventional comparison of rivaroxaban with standard of care for thromboprophylaxis after major orthopaedic surgery in 17,701 patients with propensity score adjustment // Thromb. Haemost. 2014. Vol. 111, N 1. P. 94-102.
42. Lassen M.R., Gallus A., Borris L.C. et al. Apixaban vs enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 2487-2498.
43. Akl E.A., Kahale L.A., Ballout R.A. et al. Parenteral anticoagulation in ambulatory patients with cancer (review) // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Issue 12: CD006652. doi: 10.1002/14651858. CD006652.pub4. URL: http://www.thecochranelibrary.com.
44. Di Nisio M., Porreca E., Ferrante N. et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy (review) // Cochrane Library. 2012. Issue 2. URL: http://www.thecochranelibrary. com.
45. Bain E., Wilson A., Tooher R. et al. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Issue 2: CD001689. doi: 10.1002/14651858. CD001689.pub3. URL: http://www.thecochranelibrary.com.
