CC BY
115
Проблема номера / Problem of This Issue
гіоль,
СУСТАВЫ.
ПОЗВОНОЧНИК
ПОВОРОЗНЮКВ.В., ГРИГОРЬЕВА Н.В.
ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины» Украинский научно-медицинский центр проблем остеопороза, г. Киев
ПРОБЛЕМА ТРОМБОЭМБОЛИИ В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ОСТЕОПОРОЗОМ
Актуальность проблемы
Проблема венозной тромбоэмболии (ВТЭ) — одна из важных в практическом здравоохранении. Среди всех случаев ВТЭ наиболее значимыми являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК) и легочные эмболии (ЛЭ). Средний риск ВТЭ среди представителей европеоидной расы — 108 на 100 000 пациенто-лет [25, 65], что составляет 250 000 случаев ежегодно среди белокожего населения США. Уровень риска ВТЭ среди афроамериканского населения США такой же или, по данным некоторых авторов, выше, а среди азиатов и коренных американцев — несколько ниже [32, 78]. Проведенные недавно исследования в США выявили от 900 000 до 1 млн случаев первичных и повторных ВТЭ ежегодно [22, 43, 66]. Риск смерти после перенесенной ВТЭ составляет около 30 % в течение последующих 30 дней, у 1/3—1/2 пациентов развиваются повторные ВТЭ [28, 52]. Экономические затраты на лечение ВТЭ существенны и составляют 10—16 тыс. долларов на человека, в связи с чем в США ежегодно тратится свыше 2 млн долларов для лечения новых и повторных ВТЭ [68]. Несмотря на значимый прогресс в лечении, риск ВТЭ за последние 25 лет не изменился [25].
Согласно многочисленным исследованиям, риск ВТЭ значимо возрастает при старении [12, 25, 43, 65], составляя соответственно 1/10 000 при рождении и 1/100 у пациентов старше 80 лет [66]. Частота ВТЭ существенно увеличивается с возрастом как для ЛЭ, так и ТГВНК [12, 25, 65]. Риск смерти среди больных с симптоматической ЛЭ в раннем периоде после ее развития в 18 раз выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с ТГВНК [26]. Почти у четверти пациентов с ЛЭ манифестация инцидента проявляется фактом внезапной смерти. По данным некоторых авторов, ежегодная частота смертей, связанных с ЛЭ, в США, возможно, превышает соответствующие показатели, связанные с инфарктом миокарда и инсультом [22].
Риск ВТЭ выше у мужчин (130 на 100 000) по сравнению с женщинами (110 на 100 000), соотношение пока-
зателя у мужчин и женщин — соответственно 1,2 : 1 [25, 65]. Уровень риска несколько выше у женщин в репродуктивном периоде, однако после 45 лет он значимо возрастает у мужчин. Риск ЛЭ увеличивается с возрастом пропорционально как у мужчин, так и женщин [65]. Поскольку риск ЛЭ с возрастом увеличивается более значимо, чем риск ТГВНК, увеличивается также и риск летальных исходов ВТЭ [27, 66].
Патофизиология тромбозов и тромбоэмболии
Тромбоз — процесс прижизненного свертывания крови в просвете сосуда или в полостях сердца. Образующийся при этом сгусток крови называют тромбом [43]. Чрезмерное тромбообразование приводит к сужению просвета сосуда или к его окклюзии.
Свертывание крови наблюдается в сосудах после смерти, при этом выпавшие плотные массы крови называют посмертным сгустком крови. Кроме того, свертывание крови происходит в тканях при кровотечении из поврежденного сосуда и представляет собой естественный гемостатический механизм, направленный на остановку кровотечения при повреждении сосуда.
Процесс свертывания крови совершается в виде каскадной реакции при последовательной активации бел-ков-предшественников, или факторов свертывания, находящихся в крови или тканях. Различают внутреннюю (кровь) и внешнюю (ткань) свертывающие системы. Помимо системы свертывания, существует и противосвер-тывающая система крови, которая обеспечивает регуляцию гемостаза — жидкого состояния крови в сосудистом русле в нормальных условиях. Исходя из этого тромбоз представляет собой проявление нарушенной регуляции системы гемостаза.
© Поворознюк В.В., Григорьева Н.В., 2013 © «Боль. Суставы. Позвоночник», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
Тромбоз отличается от свертывания крови, однако это различие несколько условно, поскольку в обоих случаях запускается каскадная реакция свертывания крови. Тромб представляет собой сгусток крови, который всегда прикреплен к эндотелию кровеносного сосуда в месте его повреждения и состоит из слоев связанных между собой тромбоцитов, нитей фибрина и форменных элементов крови, а кровяной сгусток содержит беспорядочно ориентированные нити фибрина с расположенными между ними тромбоцитами и эритроцитами. В зависимости от строения и внешнего вида различают белый, красный, смешанный и гиалиновый тромб. По отношению к просвету сосуда различают пристеночный или об-турирующий (закупоривающий) тромб.
В механизмах тромбообразования выделяют четыре стадии: агрегации (склеивание тромбоцитов), коагуляции (коагуляция фибриногена и образование фибрина), агглютинации (склеивание эритроцитов) и преципитации (осаждение белков плазмы).
В 1865 году R. Virchow описал сочетание патологических факторов, являющихся основным пусковым механизмом внутрисосудистого образования тромбов и известных как триада Вирхова. Она включает в себя изменение реологических свойств крови (состояние гиперкоагуляции), травму сосудистой стенки (повреждение эндотелия) и замедление кровотока (стаз). Огромное количество факторов могут провоцировать развитие внутрисосудистого образования тромбов, при этом любой из них реализуется через один или несколько механизмов триады Вирхова. Каждый из этих факторов в разных случаях заболевания может иметь разное значение.
Факторы риска тромбоэмболии
Приблизительно 30 % пациентов с перенесенными ВТЭ в последующие 10 лет имеют повторные события ВТЭ [24, 62]. Риск повторных ВТЭ изменяется с течением времени и является самым высоким в течение первых 6—12 мес. после факта ВТЭ. Независимые предикторы повторных ВТЭ — мужской пол, увеличение возраста и индекса массы тела, неврологические заболевания с нижним парапарезом, а также активная фаза онкологических заболеваний [1, 12, 24, 46, 62]. Дополнительные предикторы — наличие «идиопатической» ВТЭ [1], выявление волчаночного антикоагулянта или антифос-фолипидных антител [35, 61], дефицит антитромбина, протеинов C или S [72], возможно длительное увеличение уровня плазменного D-димера фибрина [50], а также остаточные явления тромбоза глубоких вен [53].
Факторы, способствующие появлению тромбоза, в большинстве случаев носят приобретенный характер. К факторам, способствующим развитию тромбоза, в частности ТГВНК, относят травму или оперативное вмешательство, иммобилизацию нижних конечностей, ожирение, беременность и роды, пожилой возраст, заболевания почек и печени, а также ранее перенесенные тромбозы.
Как отмечалось выше, патогенез тромбоза сложен и обусловлен взаимодействием местных и общих провоцирующих факторов. К местным факторам относят изменения сосудистой стенки, замедление и нарушение тока крови; к общим — нарушение регуляции свертывающей
и противосвертывающей системы крови, изменение состава крови и величины электростатического потенциала между кровью и внутренней стенкой сосуда.
Возраст. С увеличением возраста значительно увеличивается риск ВТЭ [12, 25, 43, 65, 67], что связывают со снижением мобильности пациента, увеличением выраженности нарушений кровотока и венозного стаза, уменьшением эластичности и тонуса сосудистой стенки за счет структурных изменений, что усиливает тромбогенную дилатацию вен. Прогрессирующие с возрастом функциональные изменения в системе гемостаза обусловливают развитие «претромботического» состояния, проявляющегося повышением свертывающей активности и снижением фибринолиза.
Травма и операиця. В последние годы высокую распространенность венозных тромбозов связывают с возрастающим числом оперативных вмешательств и расширением их объема, применением общего обезболивания с использованием миорелаксантов, увеличением среди оперируемых лиц пожилого возраста с тяжелой сопутствующей патологией. Так, показано, что на 1,2 млн операций на органах брюшной полости, производимых в США в течение года у больных в возрасте старше 40 лет, развивается 158 тыс. случаев ТГВНК [38, 56].
Иммобилизация нижних конечностей. Венозный тромбоз обычно возникает в клапанах или венозных синусах икроножной и камбаловидной мышц. По данным М. Verstraete et al. (1984), при использовании кинофлебографии показано, что скорость кровотока в икроножной и камбаловидной мышцах нижних конечностей у здоровых людей в покое ниже, чем в других отделах, что еще более выражено при иммобилизации и горизонтальном положении. Признаки тромбоза глубоких вен отмечены клинически у 12 % больных с параплегией. В первые 3 мес. после инсульта 3 % больных с цереброваскулярными нарушениями умирают от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).
В последние годы в США появился новый термин «телевизионный тромбофлебит», который часто используют в отношении пожилых людей, которые длительно находятся перед телевизионными экранами в креслах, причем ребро сиденья затрудняет у них венозный отток от нижней половины туловища. Длительное нахождение нижних конечностей в согнутом положении, в том числе и при вождении автомобиля, также может способствовать сдавлению подколенной вены, затруднению оттока крови и повышению риска ТГВНК.
Кроме того, в литературе существует термин «синдром экономического класса», впервые описанный I.S. Symington и B.H.R. Stack в 1977 г. [70], при изучении спровоцированных длительными авиаперелетами тромбоэмболических осложнений, связанных с длительной компрессией магистральных вен и затруднением венозного кровотока в конечностях [36]. В более поздних исследованиях, проведенных I. Vjjrhoeve и F. Bruyninch (1984; 1988), при введении добровольцам перед 5-часовым полетом фибриногена, меченного 125I, у 7 % обследованных по окончании рейса обнаружено его накопление «растущим» тромбом в венах голени.
Анестезию в настоящее время также относят к факторам риска, предрасполагающим к развитию ВТЭ. Пока-
зано, что общая анестезия с применением мышечных релаксантов значительно чаще сопровождается тромбозом глубоких вен нижних конечностей, чем при использовании регионарных методов анестезии (спинальная, эпи-дуральная, проводниковая), при этом решающую роль играют более длительная иммобилизация конечности и выключение мышечной помпы.
Венозные тромбозы в анамнезе. Наличие в анамнезе сведений об эпизоде венозного тромбоза в 3—4 раза увеличивает риск его повторного развития после травмы или операции [67, 79]. У таких больных возрастает опасность повторных тромбозов после прекращения анти-коагулянтной терапии. В патогенезе рецидивирующего флеботромбоза играет роль дефицит ингибиторов коагуляции (антитромбин III, протеин С) [79].
Ожирение. Данные литературы свидетельствуют об увеличении риска послеоперационного тромбоза при ожирении, причинами которого могут быть нарушение фибринолитической активности, снижение физической активности и более длительный срок иммобилизации в послеоперационном периоде.
По данным F.R Rosendaal et al. [58], факторами риска венозного тромбоза у женщин являются возраст, предшествующие тромбозы, беременность, послеродовой период, прием эстрогенов, хирургические вмешательства, антифосфолипидный синдром, онкологические заболевания, иммобилизация, длительные путешествия, а также нарушения коагуляционных свойств крови (дефицит антитромбина, протеина С и S, протромбина 20210A, FV Leiden, дисфибриногенемия, высокий уровень протромбина и факторов свертывания FVIII, FIX, FXI, TAFI). Факторами риска артериального тромбоза у женщин являются возраст, курение, гипертензия, прием эстрогенов, антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеи-нурия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, снижение физической активности, а также нарушения коагуляционных свойств крови (протромбин 20210A (?), FV Leiden (?), высокий уровень FVIII (?) и FIX (?)).
Клиническое значение тромбозов определяется быстротой развития, локализацией, распространенностью и исходом. К благоприятным исходам относятся асептический фибринолиз тромба (возникающий под влиянием протеолитических ферментов лейкоцитов) или его организация, обызвествление или петрификация. К неблагоприятным исходам тромбоза относятся отрыв тромба или его части и превращение в тромбоэмбол (является источником тромбоэмболии); септическое расплавление тромба (при попадании в тромботические массы гноеродных бактерий, что ведет к тромбобактериальной эмболии сосудов различных органов и тканей, в частности при сепсисе).
Размер и локализация тромбов определяют клиническую картину тромбозов. Так, тромбоз венозных синусов твердой мозговой оболочки как осложнение отита или мастоидита может привести к расстройству мозгового кровообращения, тромбоз воротной вены — к портальной гипертензии и асциту, тромбоз селезеночной вены — к спленомегалии. При тромбозе почечных вен в ряде случаев развиваются нефротический синдром или венозные инфаркты почек, при тромбофлебите печеноч-
ных вен — болезнь Бадда — Киари, а при тромбозе брыжеечных вен — гангрена кишечника. Характерную клиническую картину дает тромбофлебит (флебит, осложненный тромбозом) вен нижних конечностей, а флеботромбоз (тромбоз вен) становится источником ТЭЛА.
Самым опасным осложнением венозного тромбоза является тромбоэмболия легочных артерий. Она заключается в отрыве части тромба, миграции тромбоэмбола с током крови через правые отделы сердца в легочную артерию с последующей ее обструкцией. Источником легочных тромбоэмболов являются тромбы из венозной системы нижних конечностей и таза.
Применение лекарственных средств и тромбозы
В настоящее время накоплен ряд данных о том, что некоторые лекарственные средства и лечебно-диагностические манипуляции (длительные внутривенные ин-фузии и др.) создают условия для тромбоза и эмболии. Однако, учитывая большую частоту тромбоэмболии при различных заболеваниях и оперативных вмешательствах, очевидно, что роль лекарственных средств и инструментальных процедур в развитии тромбоэмболии во многих случаях вспомогательная, а нередко ее вообще сложно доказать.
В настоящее время к лекарственным средствам, возможно, способствующим развитию тромбоэмболии легких, относят пероральные противозачаточные средства (ПОПЗС), кортикостероиды, адренокортикотроп-ный гормон, диуретики (хлортиазид, спиронолактоны), контрастные масляные средства и др.
Возможная связь между тромбозами и приемом ПОПЗС была заподозрена еще в 1961 г. после случая легочной эмболии со смертельным исходом у двух молодых женщин в послеродовом периоде, принимавших эновид. После этого W.M. Jordan (1961) описал случай применения эновида при рецидивирующем эндометриозе с развитием эмболии артерий легких (с инфарктами в легких).
В 1962 году I. Lorentz впервые сообщил о случае ишемического инсульта при использовании ПОПЗС, а в 1963 году J. Boyce, J.W. Fawcett, E.W.P. Noall сообщили о первом случае инфаркта миокарда на фоне приема ПОПЗС.
В настоящее время, несмотря на результаты проведенных многочисленных исследований, данный вопрос все еще остается спорным. По мнению ряда авторов, опасность развития ТГВНК и ЛЭ (а также и тромбозов мозга) значительно выше при применении ПОПЗС. Они проявляются в основном клинической картиной инфарктов легких или сосудов головного мозга. С другой стороны, на основании проспективных исследований, охвативших большое число женщин, их роль отвергается.
В последнее время в литературе отмечены случаи тромбоза легочной артерии или ее главных ветвей, приводящего к смерти, у детей с нефротическим синдромом, леченных преднизоном и диуретическими средствами. Также при лечении кортикостероидами описаны случаи жировых эмболий почек, легких, мозга и других органов, в развитии которых может играть роль стеатоз печени, который развивается при использовании больших доз кортикостероидов.
В последние годы установлена связь между приемом препаратов фенотиазина, хлоразина, ларгактила и риском тромбозов. Согласно исследованиям М. Меу1ег & а1., частота тромбозов при лечении хлорпромазином в 8 раз больше, чем при лечении другими лекарственными средствами.
В некоторых исследованиях отмечено повышение частоты ЛЭ у психиатрических больных, что связывают с применением некоторых психофармакологических лекарственных средств, однако высказывается мнение о том, что развитие тромбозов, очевидно, связано со снижением физической активности больных. Отдельные авторы отмечают повышенный риск тромбозов при хини-динотерапии. Как редкое проявление лекарственных поражений была известна смертельная эмболия при дополнительном лечении тамоксифеном больных с раком молочной железы.
Еще одним фактором развития ятрогенных тромбозов может быть внезапное прекращение применения антикоагулянтов, особенно гепарина. Введение витамина К во время лечения кумаринами также приводит к повышению риска тромбозов и эмболии. Часто эмболии возникают у наркоманов при введении наркотиков в одну и ту же вену, что связано с развитием местного флебита.
Патогенез лекарственных легочных тромбозов и эмболии различен и зависит в значительной степени от лекарственного средства — во многих случаях они являются результатом его основного фармакологического действия. Так, тромбоэмболический эффект диуретиков объясняют уменьшением объема циркулирующей крови. Однако у больных с сердечно-сосудистой патологией значение имеют и некоторые изменения факторов свертывания крови (повышение уровня проакселерина, фибриногена) и часто наблюдающийся у них артериосклероз, который может активировать агглютинирующий тромбоциты фактор.
В патогенезе поражений следует учитывать, что если диуретики (дихлортиазид) вызывают тромбозы вследствие дегидратации, то ПОПЗС и глюкокортикоиды влияют на свертывающую систему крови и на снижение тонуса венозной стенки.
Эмболии легких, вызванные использованием контрастных рентгеновских препаратов, нередко являются жировыми эмболиями и обусловлены попаданием в ве-
нозное русло масляных контрастных средств (инфаркты легких после ангиокардиографии, лимфографии и др.).
Клиническая картина лекарственных эмболий легких такая же, как и при нелекарственных тромбоэмболиях. Наблюдаются проявления как массивных, быстро приводящих к смерти эмболий, так и симптомов более или менее типичных легочных инфарктов. При жировых эмболиях вследствие применения контрастных средств картина нередко бывает нечеткой, хотя иногда наблюдается и типичная картина легочного инфаркта.
Проблема ВТЭ у пациентов с остеопорозом. В ретроспективном когортном исследовании с использованием базы General Practice Research Database (GPRD) изучена частота тромбоэмболии у здоровых пациентов и больных с остеопорозом, применявших различные виды ан-тиостеопоротических препаратов, в том числе стронция ранелат и алендронат натрия [8].
Анализ проводили в 2 группах в зависимости от наличия остеопороза (115 009 здоровых пациенток и 58 242 больных с остеопорозом, из которых 11 546 не получали антиостеопоротические препараты). Определяли частоту ВТЭ в расчете на 1000 пациенто-лет и время до первого события ВТЭ с использованием кривой Kaplan — Meier. Анализ проводили с использованием регрессионной Cox-модели для сравнения риска ВТЭ между когортами, в том числе с учетом фактора возраста, поскольку известно, что он является важным для риска ВТЭ [16, 29, 39, 57, 79].
Частота ВТЭ у нелеченых больных с остеопорозом была выше (3,4 %) по сравнению с данными здоровых пациентов (1,6 %), а риск ВТЭ был значительно больше (относительный риск (ОР) 1,75; 95% ДИ 1,09—1,84) в когорте нелеченых больных с остеопорозом по сравнению с показателем у здоровых пациентов. Он оставался значимым и после поправки на возраст (HR = 1,43; 95% ДИ 1,10— 1,86). В модели с учетом всех анализируемых факторов риска различия были еще более значимыми (HR = 1,38; 95% ДИ 1,03—1,86). На рис. 1 представлена кривая Kaplan — Meier, демонстрирующая совокупный риск первого эпизода ВТЭ в течение периода исследования.
Ежегодная частота ВТЭ составила 3,2 на 1000 пациен-то-лет у леченых пациентов с остеопорозом против 5,6 на 1000 пациенто-лет при отсутствии антиостеопоротиче-ского лечения (табл. 1).
Кроме того, в данном исследовании было продемонстрировано, что частота ВТЭ увеличивается с возрастом как у женщин с остеопорозом, так и у здоровых пациенток: соответственно 2,4 и 4,3 на 1000 па-циенто-лет — в возрасте от 50 до 75 лет; 5,2 и 7,2 на 1000 па-циенто-лет — у женщин в возрасте от 75 до 80; 6,1 и 8,3 на 1000 пациенто-лет — у женщин старше 80 лет.
Препараты кальция и витамина D и риск тромбоэмболий. В настоящее время установлено, что кальций и его
Рисунок 1. Кумулятивная частота первой ВТЭ у здоровых пациенток без остеопороза и нелеченых больных с остеопорозом (по методу Kaplan — Meier) [8]
соединения влияют не только на процессы минерализации и формирования скелета, но и на агрегатное состояние крови, гемодинамику и микроциркуляцию.
Ионы кальция активно участвуют в процессе свертывания крови. Для агрегации тромбоцитов, помимо их активации различными другими факторами, необходимо наличие ионов кальция (Са2+), поскольку агрегация тромбоцитов связана с внутриклеточным обменом Са2+ (мобилизация кальция из тубулярной системы в цитоплазму).
Регуляция активации тромбоцитов в значительной мере осуществляется за счет высвобождения Са2+ из депо тромбоцитов. В результате этого повышается концентрация кальция в цитозоле клетки, активируются проте-инкиназы и, в конечном итоге, происходит фосфорили-рование регуляторных белков внутри тромбоцитов. Кроме того, повышение Са2+ в цитозоле клетки стимулирует фосфолипазу А2, вызывая высвобождение арахидоновой кислоты — предшественника ТХА^
Высвобождение Са2+ регулируется несколькими факторами. При связывании тромбина и других агонистов с соответствующими рецепторами на мембране тромбоцитов образуются промежуточные соединения, которые стимулируют высвобождение Са2+ из депо. ТХА повышает уровень внутриклеточного Са2+, связываясь на поверхности тромбоцитов со своим рецептором, который подавляет активность аденилатциклазы, снижая тем самым продукцию цАМФ и повышая выход Са2+ из депо. В отличие от этого продуцируемый эндотелиальными клетками простациклин стимулирует активность адени-латциклазы, повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах и тормозит секрецию Са2+ из депо.
Общеизвестно, что действие тромбокиназы и превращение протромбина в тромбин осуществляется только в присутствии ионов кальция. Кроме того, только в присутствии Са2+ фактор IX активируется фактором XIa, а факторы VII и XIII активируются тромбином. Фактор X активируется на поверхности активированных тромбоцитов фактором Тэнасе и фактором VIIa в присутствии тканевого фактора и Ca2+.
В последнее время в литературных источниках появились сведения, что прием препаратов кальция увеличивает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
По данным рандомизированного исследования The Women’s Health Initiative calcium-vitamin D randomized controlled trial, в котором изучено влияние дополнительного потребления кальция (1000 мг/д) и витамина D (400 МЕ/д) в течение 7 лет на показатели общей смертности [40], риск общей смертности составил 0,91 (95% ДИ 0,83—1,01), однако это снижение было недостоверным, как и снижение риска смерти от инсульта. Для 29 942 женщин моложе 70 лет этот показатель составлял 0,89 (95% ДИ 0,79—1,01), для 6340 женщин 70 лет и старше — 0,95 (95% ДИ 0,80—1,12; p = 0,10). При разделении женщин в зависимости от уровня потребления кальция (1—499, 500—999, 1000 мг/д и более) не установлено достоверных отличий в показателях риска сердечно-сосудистых событий [6].
В анализе исследований, опубликованном S.M. Shah et al. в январе 2010 года [64], изучена роль длительного (более 2 лет) дополнительного потребления кальция и витамина D на риск сердечно-сосудистых событий и частоту смерти у 9910 женщин в возрасте 60—89 лет. Было продемонстрировано, что у пациентов, получавших более 600 мг/д Са в течение 2 лет, не установлено увеличения риска инфаркта миокарда, инсультов и общей смертности по сравнению с показателями пациентов, принимавших кальций более 90 дней (относительный риск составил 0,82; 95% ДИ 0,67-1,01).
В многочисленных исследованиях последних лет показано, что дефицит витамина D является важным фактором риска гипертензии, ожирения, диабета и метаболического синдрома, а его дополнительный прием может значимо снижать частоту сердечно-сосудистых событий [9, 41, 45, 47, 51, 63].
Однако в последнее время появилось противоположное мнение, ставящее под сомнение безопасность при-
Таблица 1. Частота ВТЭ у леченых женщин с остеопорозом по сравнению с нелечеными пациентками [8]
Показатели Леченые пациенты с остеопорозом (n = 115 009) Нелеченые пациенты с остеопорозом (n = 11 546)
Больные с ВТЭ (n) 767 61
Ежегодная заболеваемость (на 1000 пациенто-лет) 3,2 5,6
Относительный риск (95% ДИ) 1,75 (1,09-1,84)
Модель, корригированная по возрасту9
HR (станд. ошибка) 1,43 (0,13)
95% доверительный интервал 1,10-1,86
Р-значение 0,007
Полностью корригированная модель
HRb (станд. ошибка) 1,38 (0,15)
95% доверительный интервал 1,03-1,86
Р-значение 0,030
Примечания: ВТЭ — венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз вен сетчатки); HR — отношение рисков; HRa — между группами на основании регрессионной модели Cox, корригированной по возрасту; HRb — между группами на основании регрессионной модели Cox, корригированной по всем изучаемым факторам.
менения препаратов кальция у людей старших возрастных групп [5—7]. По результатам проведенного в июле 2010 года метаанализа [5] 15 исследований было показано, что прием кальция без витамина D ассоциирован с увеличением риска инфаркта миокарда (ОР = 1,27; 95% ДИ 1,01—1,59; р = 0,038). Также установлено недостоверное увеличение риска инсультов (ОР = 1,20; 95% ДИ 0,96—1,50; р = 0,11), внезапной смерти (ОР = 1,18; 95% ДИ 1,00—1,39; р = 0,057) и общего риска смерти (ОР = 1,09; 95% ДИ 0,96-1,23; р = 0,18). В 13 из анализируемых 15 исследований кальций применялся в виде монотерапии по сравнению с группой плацебо и только в одном исследовании сравнивали эффект монотерапии кальцием и комбинированной терапии (кальций и витамин D), в связи с чем установленный авторами отрицательный эффект монотерапии кальцием не может быть экстраполирован на исследования по комбинированному его приему с витамином D.
В ответ на данный метаанализ сразу же появились обзоры исследований, опровергающие отрицательное влияние кальция на риск сердечно-сосудистых событий. Таким образом, на сегодняшний день отрицательное влияние комбинированного приема препаратов кальция и витамина D на сердечно-сосудистую систему не доказано, а сами они остаются обязательным компонентом любой схемы лечения остеопороза. Кроме того, ни в одном исследовании, подтвердившем отрицательное влияние дополнительного приема кальция и витамина D на риск заболеваний сердечно-сосудистой системы и инсульта, не продемонстрировано его отрицательное влияние на риск тромбообразования.
Заместительная гормональная терапия (ЗҐТ) и риск венознъх тромбозов. Еще при первом изучении побочных эффектов ЗГТ в 1974 г. было отмечено некоторое преобладание среди пациентов с ВТЭ женщин, получавших ЗГТ, однако этот факт не нашел подтверждения в последующих исследованиях, особенно при использовании трансдермальных форм ЗГТ. Позже в исследованиях типа «случай — контроль» и проспективных наблюдательных исследованиях был отмечен более высокий риск развития венозных тромбозов при использовании ЗГТ (в 2-4 раза выше, чем у женщин, не получающих ее) (рис. 2) [58].
По данным многих исследований, наибольший риск развития ВТЭ отмечается в первый год приема ЗГТ. Этот факт в значительной степени свидетельствует о существовании дополнительных факторов риска, в частности скрытой генетической тромбофилии (мутация FV Leiden, протромбина G20210A и др.) или антифосфоли-пидного синдрома [58]. В исследованиях, проведенных F.R Rosendaal et al. [56-58], было показано, что если риск ТГВНК при наличии мутации FV Leiden или протромбина G20210A повышается в 4,5 раза, а при использовании ЗГТ — в 3,6 раза, то при их сочетании отмечается увеличение риска в 11 раз.
Таким образом, по мнению многих авторов [1, 58], ЗГТ, так же как и ПОПЗС, обладает синергичным эффектом с генетической и приобретенной тромбофилией в отношении риска развития ВТЭ.
В настоящее время данные о влиянии ЗГТ на отдельные факторы свертывающей системы крови весьма про-
тиворечивы, однако известно, что наряду с активацией коагуляции активируется и фибринолиз, о чем свидетельствует повышение уровня 1-РА и снижение РА1-1.
Согласно результатам некоторых исследований прием пероральных неконъюгированных эстрогенов повышает уровень фактора свертывания VII, в то время как прием комбинированных эстроген-гестагенных препаратов или трансдермальный путь введения эстрогенов не влияет на уровень фактора VII или даже способствует его некоторому снижению.
По данным ряда авторов, снижение уровня фибриногена и фактора VII при использовании монотерапии эстрогенами и комбинированных препаратов ЗГТ может нивелироваться отрицательным влиянием ЗГТ на естественные антикоагулянты — снижением АТ III, протеинов С и 8. В некоторых исследованиях отмечается повышение уровня протеина С и отсутствие влияния на протеин 8 при использовании ЗГТ, при этом большинство исследований свидетельствуют о появлении резистентности к АРС [1, 58].
Многие исследования свидетельствуют о повышении маркеров тромбофилии, так же как F1+2, фибринопеп-тида А и растворимого фибрина на фоне ЗГТ. Несмотря на различные эффекты ЗГТ на отдельные факторы свертывания, все они свидетельствуют об активации свертывающей системы. Кроме того, повышение уровней D-димера и комплексов «плазмин — антиплазмин» свидетельствует о том, что при ЗГТ повышена не только коагуляционная активность, но также активизирован и фи-бринолиз [1].
В некоторых исследованиях не обнаружено повышения уровней F1+2, ТАТ и D-димера на фоне приема ЗГТ. Наряду с этим при активации коагуляционного каскада и фибринолиза не обнаруживается корреляционная связь между уровнем повышения маркеров тромби-немии и фибринолиза. Это свидетельствует о том, что их активация на фоне приема ЗГТ не является ответом на повышение коагуляционной активности. В некоторых исследованиях показано, что ЗГТ снижает уровень липопротеина (а), который является независимым фактором риска атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС), что, возможно, частично объясняет сниже-
Рисунок 2. Относительный риск ВТЭ на фоне терапии ЗГТ (результаты 10 исследований) [58]
В настоящее время оценка роли ЗГТ в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний проводилась в 10 рандомизированных контролируемых исследованиях [10, 15, 30, 31, 33, 74, 76, 77, 80, 81], изучавших риски и преимущества ЗГТ у постменопаузальных женщин. Результаты трех исследований, проведенных в США [33, 80, 81], двух — в Великобритании [10, 15] и одного — в Эстонии [74] не выявили положительного эффекта ЗГТ в предупреждении сердечнососудистой патологии.
В большом рандомизированном плацебо-контроли-руемом исследовании WHI(Women’s Health Initiative), целью которого было изучение эффективности эстроген-гестагенной терапии в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и переломов шейки бедренной кости, а также определение риска развития рака молочной железы и толстого кишечника, связанного с применением ЗГТ, рандомизировано 16 608 постменопаузальных женщин в возрасте 50—79 лет с интактной маткой из 40 клинических центров США [11]. Пациентки принимали либо конъюгированный этинилэстрадиол (КЭЭ) по 0,625 мг в сочетании с медроксипрогестероном ацетата (МПА) по 2,5 мг ежедневно по непрерывной схеме (8506 пациентов) либо плацебо (8102 пациента). В данном исследовании в первые 2 года отмечено достоверное увеличение как частоты инсультов, инфарктов миокарда, так и венозных тромбозов и легочной эмболии у пациентов, принимающих ЗГТ, по сравнению с группой плацебо [60, 81]. Однако было показано, что комбинированная ЗГТ увеличивает риск сердечно-сосудистых событий у женщин за счет возрастной группы 70—79 лет в первый год терапии [44]. С учетом факта превышения рисков по сравнению с преимуществами ЗГТ исследование было преждевременно прервано через 5,2 года. Позже была также прервана другая часть данного исследования, изучавшая эффективность и безопасность монотерапии эстрогенами по сравнению с плацебо (период наблюдения составил 6,8 года), в связи с увеличением риска инсультов на фоне отсутствия достоверных различий в показателях общей сердечно-сосудистой заболеваемости и рака молочной железы [80].
Другое рандомизированное плацебо-контролиру-емое исследование HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), завершенное в 1998 году, проводилось с целью оценки эффективности ЗГТ во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [11]. В данном исследовании приняли участие 2763 постменопаузальные женщины с ИБС и интактной маткой (средний возраст 67 лет; ранг 50—80 лет). Были выделены 2 группы пациенток, получавших плацебо или комбинированную ЗГТ (КЭЭ 0,625 мг/д + МПА 2,5 мг/д). Результаты исследования HERS были оглашены через 4,1 года вместо планируемых 5 лет и показали увеличение числа венозных тромбозов и отсутствие положительного эффекта в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [20]. Кроме того, в данном исследовании установлено повышение риска артериальных тромбозов у пациенток с генетически обусловленной и приобретенной (антифосфолипидные антитела) тромбофилией на фоне приема ЗГТ.
Повышение риска венозных тромбозов на фоне применения ЗГТ установлено также в рандомизированном исследовании EVTET у женщин с венозными тромбозами в анамнезе. Исследование было прекращено досрочно на основании полученных результатов: частота рецидивов тромбозов составила 10,7 % в группе пациенток с тромбозами в анамнезе на фоне ЗГТ и 2,3 % — в группе плацебо. Относительный риск тромбозов составил 7,77 (95% ДИ 1,00—60,53), легочных эмболий — 2,92 (95% ДИ 0,31—27,35) [11]. Все случаи тромбозов были отмечены в течение первого года приема ЗГТ. Большинство женщин с рецидивом венозного тромбоза на фоне приема ЗГТ имели генетически обусловленный (мутация фактора V Leiden) или приобретенный (анти-фосфолипидные антитела) дефект гемостаза [1].
В исследованиях HERS и NHS (Nurses’ Health Study) продемонстрировано, что положительный эффект ЗГТ в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в значительной степени зависит от функционального состояния эндотелия, в связи с чем положительные эффекты ЗГТ отмечаются у относительно молодых женщин в постменопаузе без заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе.
По данным многочисленных исследований, более высокий риск артериальной или ВТЭ при назначении ЗГТ связан с такими факторами риска, как возраст, курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперли-пидемия, гипергомоцистеинемия и семейный анамнез тромбоэмболии.
В мультицентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании WISDOM (Women’s Iter-national Study of long-Duration Jestrogen after Menopause), в котором 5692 женщины в возрасте 50—69 лет (средний возраст 62,8 ± 4,8 года) получали лечение только эстрогенами (0,625 КЭЭ перорально) или комбинированную ЗГТ (0,625 КЭЭ + 2,5/5,0 мг МПА перорально), изучена роль ЗГТ в развитии сердечно-сосудистых событий, осте-опоротических переломов и рака молочной железы (планируемая длительность исследования — 10 лет). Однако исследование было преждевременно прекращено (период наблюдения после начала терапии составил 11,9 мес. (ранг 7,1—19,6; 6498 пациенто-лет)) после публикации результатов исследования Women’s Health Initiative.
В данном исследовании установлено, что у женщин, принимающих комбинированную терапию (n = 2196), по сравнению с группой плацебо (n = 2189) зарегистрированы (табл. 2) значительно более высокие показатели больших сердечно-сосудистых событий (7 и 0 случаев, 26,9 и 0 на 10 000 пациенто-лет, р = 0,016) и ВТЭ (22 и 3 случая, 85,1 и 11,5 на 10 000 пациенто-лет, отношение рисков составило 7,36 (2,2—24,6, р < 0,001) и незначительное снижение риска остеопоротических переломов (155,3 и 226,2 на 10 000 пациенто-лет, отношение рисков 0,69 (046—1,03, р = 0,07) на фоне отсутствия достоверных различий в показателях риска рака молочной железы, цереброваскулярных событий и показателя общей смертности. При сравнении вышеперечисленных показателей риска в группе, получавшей монотерапию эстрогенами или комбинированную ЗГТ, достоверных различий не выявлено.
В данном исследовании авторы сделали вывод, что ЗГТ повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и ВТЭ, если она начата в позднем постменопаузальном периоде. В настоящее время необходимо проведение мультицентровых рандомизированных исследований по изучению показателей безопасности у молодых женщин, начавших ЗГТ в перименопаузе или раннем постменопаузальном периоде.
В связи с вышесказанным многие исследователи придерживаются мнения о том, что при назначении ЗГТ следует учитывать возраст пациентки и соответственно оценивать степень повреждения коронарных артерий. В условиях «здорового», функционирующего эндотелия ЗГТ как эстрогенсодержащими, так и комбинированными препаратами у здоровых женщин в постменопаузе значительно улучшает эндотелиальную функцию, вазо-дилататорный ответ, липидный профиль, тормозит экспрессию медиаторов воспаления и, возможно, снижает уровень гомоцистеина — важнейшего фактора атеросклероза и заболеваний коронарных сосудов. Пожилой возраст и атеросклеротическое повреждение сосудов сопровождаются снижением функциональной активности эндотелия (антитромботической) и, в частности, снижением количества эстрогеновых рецепторов, что, соответственно, значительно снижает потенциальный кардио-и эндотелиопротективный эффект ЗГТ. Таким образом, эффекты ЗГТ в настоящее время все больше рассматриваются в связи с концепцией так называемого «здорового» эндотелия [1-3].
Учитывая вышесказанное, вопрос об эффективности ЗГТ в профилактике сердечно-сосудистых осложнений в
настоящее время остается нерешенным и требует проведения дальнейших исследований.
Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) и риск тромбоэмболии. В настоящее время согласно обновленным Европейским рекомендациям по лечению остеопороза (2012) препараты группы SERM являются препаратами первой линии при проведении терапии. Однако накопленные результаты многоцентровых рандомизированных исследований показывают, что SERM (та-моксифен, ралоксифен) могут увеличивать риск ВТЭ, при этом отрицательный эффект такого препарата, как торе-мифен, в настоящее время не доказан [49].
В мультицентровом рандомизированном плаце-бо-контролируемом исследовании Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) [19] показано, что относительный риск ВТЭ через 2 года приема ралоксифена составил 6,6 [21], тогда как результаты дальнейших пост-маркетинговых исследований (медиана при лечении ра-локсифеном в исследованиях составила 2,3 года) свидетельствуют о менее выраженном повышении риска ВТЭ (ОР = 4,7) [21].
В международном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Raloxifene Use for The Heart (RUTH), проведенном в период 1998—2006 гг. с целью сравнения влияния ралоксифена и плацебо на частоту коронарных событий и инвазивного рака молочной железы у женщин с повышенным риском коронарных событий, обследована 10 101 женщина (возраст 55 лет и старше) из 177 центров в 26 странах. Пациентки получали перорально 60 мг/д ралоксифена (n = 5044) или плацебо (n = 5057) [49].
Таблица 2. Риск венозных тромбоэмболий и смертности по данным исследования WISDOM [75]
Показатели Количество пациентов всех групп (n = 5692) Комбинированная терапия по сравнению с группой плацебо Комбинированная терапия по сравнению с терапией эстрогенами
Комбинированная терапия (n = 2196) Плацебо (n = 2189) Комбинированная терапия (n = 815) Эстрогентерапия (n = 826)
Венозные тромбоэмболии
Тромбоз глубоких вен 18 13 1 5 3
Легочная эмболия 14 1G 2 2 1
Тромбоэмболия с летальным исходом 3 2 G G 1
Любая из вышеперечисленных 3G 22 3 7 3
Уровень риска (95% ДИ)* 46,4 (32,4-66,3) 85,1 (56,G-129,2) 11,5 (3,7-35,7) 84,3 (4G,2-176,9) 35,3 (11,4-1G9,5)
Уровень риска (95% ДИ), значение р 7,36 (2,2G-24,6G); р < G,GG1 2,39 (G,62-9,24); р = G,19
Отношение рисков (95% ДИ), значение р G,88 (G,49-1,56); р = G,65 1,16 (G,42-3,2G); р = G,78
Смерть
Сердечно-сосудистые события 1 G G G 1
Цереброваскулярные события 1 1 G G G
Венозные тромбоэмболии 3 2 G G 1
Все смерти 15 8 5 1 2
Уровень риска (95% ДИ), значение р 23,1 (13,9-38,3) 3G,7 (15,3-61,3) 19,2 (8,G-46,1) 11,9 (1,7-84,7) 23,5 (5,9-94,G)
Отношение рисков (95% ДИ), значение р 1,6G (G,52-4,89); р = G,4G G,51 (G,G5-5,58); р = G,57
Примечание: *—уровень на 10 000женщино-лет.
В данном исследовании продемонстрировано, что общая частота инсультов (на 100 пациенто-лет) не отличается в группе, принимавшей ралоксифен (0,95) или плацебо (0,86; р = 0,30), однако зарегистрирована более высокая частота инсультов, приводивших к летальному исходу (соответственно в группах 0,22 и 0,15; р = 0,0499). Кроме того, среди зарегистрированных 174 случаев ВТЭ (107 в группе, принимавшей ралоксифен, и 71 — в группе плацебо) частота ВТЭ (на 100 пациенто-лет) составила соответственно 0,39 и 0,27 (р = 0,02). Абсолютное увеличение риска, связанное с приемом ралоксифена, составило 0,12 за 100 пациенто-лет. Частота легочной эмболии, ТГВНК и тромбоза сетчатки не отличалась в группах, а среди 15 летальных ВТЭ все были связаны с легочной эмболией. При этом показатели смертности от ВТЭ у женщин с высоким риском сердечно-сосудистых событий не отличались в группах, принимавших ралоксифен или плацебо (табл. 3).
Кумулятивный риск ВТЭ при лечении ралоксифе-ном по результатам исследования RUTH представлен на рис. 3 [49].
В проведенном исследовании при post hoc анализе не установлено достоверных различий между группами за исключением более высокого показателя частоты инсультов у курящих женщин, принимавших ралоксифен. Последующий анализ относительно риска ВТЭ в зависимости от дополнительных факторов его риска представлен на рис. 4 [49].
Таким образом, в исследовании RUTH, несмотря на более высокую частоту ВТЭ у женщин с высоким коронарным риском, не установлено повышение показателей общей смертности и смертности вследствие ВТЭ, в связи с чем сделан вывод об относительной безопасности проводимой терапии.
Стронция ранелат и риск венозных тромбозов. На сегодняшний день стронция ранелат (бивалос) является препаратом первой линии в лечении постменопаузального остеопороза и остеопороза у мужчин с повышенным риском переломов. По результатам рандомизированных мультицентровых исследований SOTI и TROPOS, частота ВТЭ при использовании стронция ранелата не увеличивалась в течение 5 лет наблюдения (n = 3352) и составила 2,7 %. В даль-
Рисунок 3. Кумулятивный риск венозных тромбоэмболий при лечении ралоксифеном [49]
нейшей открытой фазе этих исследований в течение 5-10 лет наблюдения (n = 237) данный показатель составил 2,5 % [54].
Относительный риск ВТЭ при применении стронция ранелата в рандомизированных исследованиях составил 1,5 [21, 54], а в дальнейших постмаркетинговых исследованиях — 1,1 [21].
В большом когортном мультицентровом европейском исследовании с участием 12 702 женщин, получавших стронция ранелат (средний период лечения 25,2 ± 13,7 мес.), риск ВТЭ составил 2,1 на 1000 пациен-то-лет (95% ДИ 1,6—2,8).
Еще в одном постмаркетинговом исследовании изучена безопасность стронция ранелата на основании активного извещения со стороны пациентов и врачей о регистрации его побочных эффектов, основанных на данных UK General Practice Research Database (GPRD) [17, 21]. База данных GPRD — одна из наибольших в мире компьютеризированных баз данных регистрации медицинской документации практического здравоохранения Великобритании, содержащая данные более 3,4 млн пациентов. В анализ о безопасности включены 1574 пациентки (средний возраст 77 лет, ранг 40— 95 лет), принимавших стронция ранелат с 01.12.2004
Таблица 3. Заболеваемость и относительный риск развития инсульта и ВТЭ [49]
Конечная точка Количество событий (в год, %) Относительный риск (HR, 95% ДИ) P
Группа плацебо (n = 5057) Группа ралоксифена (n = 5044)
Все ВТЭ-события 71 (0,27) 103 (0,39) 1,44 (1,06-1,95) 0,02
Легочная эмболия 24 (0,09) 36 (0,14) 1,49 (0,89-2,49) 0,13
Тромбоз глубоких вен 47 (0,18) 65 (0,24) 1,37 (0,94-1,99) 0,10
Внутричерепной тромбоз (вены сетчатки) 6 (0,02) 8 (0,02) 1,32 (0,46-3,80) 0,61
Общая смертность 595 (2,25) 554 (2,07) 0,92 (0,82-1,03) 0,16
Все смерти от сердечно-сосудистых событий 355 (1,34) 362 (1,35) 1,01 (0,87-1,17) 0,91
Некоронарогенные события 81 (0,31) 107 (0,40) 1,31 (0,98-1,74) 0,07
Цереброваскулярные (инсульт) 39 (0,15) 59 (0,22) 1,49 (1,00-2,24) 0,05
ВТЭ 5 (0,10) 10 (0,20) 1,98 (0,68-5,79) 0,20
по 31.12.2006 г. в течение более чем 3000 пациенто-лет (средний период лечения составил 12,6 года).
В данном анализе не установлено достоверное повышение риска ВТЭ, который составил 1,1 в отличие от данных, полученных при использовании другого антиостеопоротического препарата — ралокси-фена, при использовании которого зарегистрировано достоверное увеличение риска ВТЭ до 4,7 (табл. 4). В течение периода наблюдения было зарегистрировано 2 случая легочной тромбоэмболии и ни одного случая тромбоэмболии вен нижних конечностей.
При сравнении частоты ВТЭ в ретроспективном когортном исследовании с использованием базы GPRD у больных с остеопорозом в зависимости от вида антиостеопоротического лечения (принимавших стронция ранелат или алендронат натрия) не выявлено достоверных различий между группами (табл. 5), в том числе и после поправки на фактор возраста и другие изучаемые факторы. Частота ВТЭ в группе больных с остеопорозом, принимавших стронция ранелат, составила 4,2 %, а в груп-
пе больных, принимавших алендронат натрия, — 3,8 % [8].
Частота ВТЭ в группе, принимавшей стронция ране-лат, составила 7,0 на 1000 пациенто-лет, с ОР 1,1З (9З% ДИ 0,63-2,1) и 1,09 (9З% ДИ 0,60-2,01) в модели с поправкой на возраст и не отличалась от показателей нелеченых женщин с остеопорозом. В группе больных, получавших алендронат натрия, частота ВТЭ составила 7,2 на 1000 пациенто-лет и 1,10 (9З% ДИ 0,81-1,З0) в модели с поправкой на возраст и с учетом всех анализируемых факторов 0,92 (9З% ДИ 0,63-1,33) и не отличалась от соответствующих показателей нелеченых больных.
В данном исследовании показатель общей смертности достоверно не отличался в зависимости от проводимого лечения и составил 2,9 % в группе больных, принимавших стронция ранелат, и 4,0 % в группе больных, получавших алендронат натрия.
При анализе частоты ВТЭ у пациентов в зависимости от текущего или предшествующего приема антиостео-поротических препаратов не установлены достоверные различия анализируемых показателей в обеих группах.
Возраст
(лет)
Число событий/к-во участников
Плацебо
Ралокси-
фен
ОР
(95% ДИ)
< 65
14/1858
26/1841
> 65 и < 7G
19/1219
25/1252
> 7G
38/198G
52/1951
ИМТ (кг/м2)
< 25
> 25 и < 3G
> 3G
1G/123G 15/1186
3G/2G13
31/1798
43/2G39
45/18G5
Курение
Да
Нет
5/649
66/44G8
11/6G7
92/4437
Хроническая ИБС в анамнезе
Да
Нет
42/2496
29/2561
49/2538
54/25G6
Фибрилляция предсердий в анамнезе
Да
Нет
3/229
68/4828
4/253
99/4791
Сахарный диабет
Да
Нет
31/23G9
4G/2734
48/2298
55/2736
Гипертензия
Да
Нет
5G/3935
21/1121
81/3928
22/1115
Гиперлипидемия
Да
Нет
54/37G1
17/133G
72/368G
31/1342
1,85
1,25
1,39
1,54
1,4G
1,44
2,33
1,37
1,14
1,21
1,45
1,52
1,37
1,61
1,G4
1,32
1,81
G,97-3,54
G,69-2,27
G,91-2,11
G,69-3,42
G,88-2,22
G,91-2,27
G,81-6,71
1,GG-1,
G,75-1,72
1,2G-2,95
G,27-5,41
1,G6-1,97
G,97-2,39
G,91-2,G6
1,13-2,29
G,57-1,89
G,93-1,
1,GG-3,26
I-----------------•-------------------------------1
I----------•-
I------------------•-----------------------------------1
I—•-----1
I—•-----1
I----•-
I—•---1
I--•------1
I—•-----1
I—•-----1
I—•-------1
h
н
G
7
Рисунок 4. Относительный риск ВТЭ в зависимости от дополнительных факторов риска в исследовании RUTH
Уровень ВТЭ составил в группе пациентов, принимавших стронция ранелат на момент осмотра или в прошлом, соответственно 6,8 и 7,0 на 1000 пациенто-лет (HR = 0,90; 95% ДИ 0,46—1,75), аналогичные результаты были получены и при использовании алендроната натрия (6,2 и 7,2 на 1000 пациенто-лет; HR = 0,99; 95% ДИ 0,80-1,23).
В марте 2012 года Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами (ЕМЕА) обновило свое заключение в отношении эффективности и безопасности стронция ранелата, сделав заключение о том, что оно подтверждает преобладание показателя «польза — риск» для препарата, однако обращает внимание на незначительные противопоказания к его применению — инциденты ВТЭ в анамнезе и на момент назначения, включая ТГВНК и
ЛЭ, а также длительное использование у иммобилизированных пациентов. Также среди особых предостережений при использовании стронция ранелата отмечено: в связи с тем фактом, что частота ВТЭ увеличивается с возрастом, при лечении пациентов старше 80 лет следует более тщательно подходить к выбору и мониторингу терапии [14].
Таким образом, анализ существующих литературных данных свидетельствует о том, что риск ВТЭ значимо увеличивается с возрастом, а у больных остеопорозом он достоверно выше по сравнению с показателями здоровых пациентов. Некоторые антиостеопоротические препараты могут влиять на увеличение риска ВТЭ, в связи с чем важно учитывать противопоказания к их применению и факторы риска, влияющие на развитие данного осложнения.
Таблица 4. Относительный риск венозных тромбоэмболий при использовании различных антиостеопоротических препаратов [21]
Неблагоприятное событие/ Время регистрации N N (в начале исследования) N (в динамике наблюдения) ОР 95% ДИ
Венозные тромбоэмболии* (стронция ранелат) 37 35 2 1,1 G,2-5,G
Венозные тромбоэмболии* (ралоксифен) 55 4G 15 4,7 1,6-13,G
Примечание: * — мoдель с учетом факта первой ВТЭ.
Таблица 5. Частота ВТЭ у пациентов с остеопорозом, получавших стронция ранелат или алендронат натрия, по сравнению с нелечеными пациентками с остеопорозом [8]
Показатели Леченые пациенты с остеопорозом Нелеченые пациенты с остеопорозом (n = 11 546)
Стронция ранелат (n = 2408) Алендронат натрия (n = 20 084)
Больные с ВТЭ (n) 13 14G 61
Ежегодная заболеваемость (на 1GGG пациенто-лет) 7,G 7,2 5,6
Модель, корригированная по возрасту8
HR (станд. ошибка) 1,15 (G,31) 1,1G (G,16)
95% доверительный интервал G,63-2,1G G,81-1,5G
Р-значение G,656 G,53G
Полностью корригированная модель
HRb (станд. ошибка) 1,G9 (G,31) G,92 (G,19)
95% доверительный интервал G,6G-2,G1 G,63-1,33
Р-значение G,773 G,646
Примечания: ВТЭ — венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз вен сетчатки); HR — отношение рисков; HRa — между группами на основании регрессионной Cox-модели, корригированной по возрасту; HRb — между группами на основании регрессионной Cox-модели, корригированной по всем
изучаемым факторам.
Таблица 6. Частота ВТЭ у пациентов, использующих препараты стронция ранелата или алендроната натрия на момент обследования, по сравнению с пациентами, не применявшими их[8]
Показатели Леченые пациенты с остеопорозом
Стронция ранелат (n = 2408) Алендронат натрия (n = 20 084)
Использование в прошлом Прием в настоящем Использование в прошлом Прием в настоящем
Больные с ВТЭ (п) 34 13 23G 14G
Ежегодная заболеваемость (на 1000 пациенто-лет) 6,8 7,G 6,2 7,2
ИР (станд. ошибка) G,9G (G,34) G,99 (G,11)
95% доверительный интервал G,46-1,75 G,8G-1,23
Р-значение G,75 G,96
Список литературы
1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О.Заместительная гормональная терапия: «за и против». http://www.medlinks.ru/ article.php?sid=9183.
2. Медицина климактерия / Под ред. В.П. Сметник. — М., 2006. — 847 с.
3. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. Менопауза и костно-мышечная система. — К.: Експрес, 2004. — 512 с.
4. Baglin T., Luddington R., Brown K., Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study // Lancet. — 2003. — 362. — P. 523-526.
5. Bolland M.J., Avenell A., Baron J.A. et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis // BMJ. — 2010. — 341. — P. 3691.
6. Bolland M.J., Grey A., Avenell A. et al. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis // BMJ. — 2011. — 342. — d2040.
7. Bolland M.J., Barber P.A., Doughty R.N. et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial // BMJ. — 2008. — 336. — P. 262-266.
8. Breart G., Cooper C., Meyer O. et al. Osteoporosis and venous thromboembolism: a retrospective cohort study in the UK General Practice Research Database // Osteoporos. Int. — 2010. — 21(7). — P. 1181-1187.
9. Cigolini M., Iagulli M.P., Miconi V. et al.Serum 25-hy-droxyvitamin D3 concentrations and prevalence of cardiovascular disease among type 2 diabetic patients // Diabetes Care. — 2006. — 29. — P. 722-724.
10. Clarke S.C., Kelleher J., Lloyd-Jones H. et al. A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study // BJOG. — 2002. — 109. — P. 1056-1062.
11. Clinical trials of hormonal replacement therapy for cardiovascular prevention in all type of patients. — http://www. trialresultscenter.org/textify_t/452-cardiovascular%20preven-tion-hormonal%20 replacement%20therapy.pdf.
12. Cushman M., Albert W., Tsai, Richard H. et al. Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism in Two Cohorts: The Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology // American Journal of Medicine. — 2004. — 117. — P. 19-25.
13. Cushman M., Legault C., Barrett-Connor E. et al. Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study // Circulation. — 1999. — 100. — P. 717-722.
14. EMEA Press Release 2012. [last accessed: 15.03.2012] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Medicine_QA/2012/03/WC500124208.pdf.
15. ESPRIT Team. Oestrogen therapy for prevention of re-infarction in postmenopausal women: a randomized controlled trial // Lancet. — 2002. — 359. — P. 2001-2008.
16. Fimognari F.L., Repetto L., Moro L. et al. Age, cancer, and the risk of venous thromboembolism // Crit. Rev. Oncol. Hema-tol. — 2005. — 55. — P. 207-212.
17. General Practice Research Database. — http://www.gprd. com/home.
18. Gomez M., Deitcher S. Risk of venous thromboembolic disease associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy: a clinical review // Archives of Internal Medicine. — 2004. — 164. — P. 1965-1976.
19. Grady D., Ettinger B., Moscarelli E. et al. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Investigators Safety and adverse effects associated with raloxifene: Multiple outcomes of raloxifene evaluation // Obstet. Gynecol. — 2004. — 104. — P. 837-844.
20. Grady D., Wenger N., Herrington D. et al. Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous thromboembolic disease. The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study //Annals of Internal Medicine. — 2000. — 132. — P. 689-696.
21. Grosso A., Douglas I., Hingorani A. et al. Post-marketing assessment of the safety of strontiumranelate; a novel case-only
approach to the early detection of adverse drug reactions // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2008. — 66(5). — P. 689-694.
22. Heit J., Cohen A., Anderson F.J. Estimated annual number of incident and recurrent, non-fatal and fatal venous thromboembolism (VTE) events in the US // Blood. — 2005. — 106. — P. 267A.
23. Heit J., Kobbervig C., James A. et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism during pregnancy or the puerperium: A 30-year population-based study // Annals of Internal Medicine. — 2005. — 143. — P. 697-706.
24. Heit J., Mohr D., Silverstein M. et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study // Archives of Internal Medicine. — 2000. — 160. — P. 761-768.
25. Heit J., Petterson T., Farmer S. et al. Trends in Incidence of deep vein thrombosis and pulmonar embolism: a 35-year population-based study // Blood. — 2006. — 108. — P. 430a.
26. Heit J., Silverstein M., Mohr D. et al. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study // Archives of Internal Medicine. —
1999. — 159. — P. 445-453.
27. Heit J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2008. — 28. — P. 370-372.
28. Heit J.A. Venous thromboembolism epidemiology: implications for prevention and management // Semin. Thromb. He-most. — 2002. — 28 (Suppl. 2). — P. 3-13.
29. Heit J.A., Silverstein M.D., Mohr D.N. et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community // Thromb. Haemost. — 2001. — 86. — P. 452-463.
30. Hoibraaten E., Qvigstad E., Arnesen H. et al. Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapy. Results of the randomized, double-blind, placebocontrolled estrogen in venous thromboembolism trial (EVTET) // Thromb. Haemost. — 2000. — 84. — P. 961-967.
31. Holmberg L., Anderson H. for the HABITS steering and data monitoring committees. HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer-is it safe?), a randomised comparison: trial stopped // Lancet. — 2004. — 363. — P. 453-455.
32. Hooper W., Holman R., Heit J., Cobb N. Venous thromboembolism hospitalizations among American Indians and Alaska Natives // Thrombosis Research. — 2002. — 108. — P. 273-278.
33. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group // JAMA. — 1998. — 280. — P. 605-613.
34. Janata K., Holzer M., Domanovits H. et al. Mortality of patients with pulmonary embolism // Wiener Medizinische Wochenschrift. — 2002. — 114. — P. 766-772.
35. Kearon C., Gent M., Hirsch J. et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism // New England Journal of Medicine. — 1999. — 340. — P. 901-907.
36. Kesteven P.J.L. Traveller’s Thrombosis // Thorax. —
2000. — 55(Suppl. 1). — S. 32-36.
37. Koh K.K., Horne M.K. III, Cannon R.O. III. Effects of hormone replacement therapy on coagulation, fibrinolysis, and thrombosis risk in postmenopausal women // Thromb. Haemost. — 1999. — 82. — P. 26-33.
38. Kwong L.M. Hip fracture and venous thromboembolism in the elderly // J. Surg. Orthop. Adv. — 2004. — 13. — P. 139-148.
39. Kyrle P.A., Eichinger S. Venous thromboembolism in men and women // J. Men’s Health & Gender. — 2005. — 2. — P. 302-308.
40. LaCroix A.Z., Kotchen J., Anderson G. et al.Calcium plus vitamin D supplementation and mortality in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative calcium-vitamin D randomized controlled trial // J. Gerontol. A Biol. Sci Med. Sci. — 2009. — 64(5). — P. 559-567.
41. Lee J.H., O’Keefe J.H., Bell D. et al. Vitamin D Deficiency. An Important, Common, and Easily Treatable Cardiovascular Risk Factor? // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — 52(24). — P. 1949-1956.
42. Lewis J.R., Calver J., Zhu K. et al. Calcium supplementation and the risks of atherosclerotic vascular disease in older women: results of a 5-year RCT and a 4.5-year follow-up // J. Bone Miner. Res. — 2011. — 26. — P. 35-41.
43. Machlus K.R., Aleman M.M., Wolberg A.S. Update on Venous Thromboembolism: Risk Factors, Mechanisms, and Treatments // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2011. — 31(3). — P. 476-478.
44. Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C. et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease // N. Engl. J. Med. — 2003. — 349. — P. 523-534.
45. Martins D., Wolf M., Pan D. et al. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Arch. Intern. Med. — 2007. — 167. — P. 1159-1165.
46. McRae S., Tran H., Schulman S. et al. Effect of patient’s sex on risk of recurrent venous thromboembolism: a meta-analysis // Lancet. — 2006. — 368. — P. 371-378.
47. Melamed M.L., Muntner P., Michos E.D. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and the prevalence of peripheral arterial disease. Resultsfrom NHANES 2001 to 2004 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2008. — P. 1179-1185.
48. Michaelsson K., Melhus H., Lemming E.W. et al. Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality: community based prospective longitudinal cohort study // BMJ. — 2013. — 346doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f228.
49. Mosca L., Grady D., Barrett-Connor E. et al. Effect of Raloxifene on Stroke and Venous Thromboembolism According to Subgroups in Postmenopausal Women at Increased Risk of Coronary Heart Disease // Stroke. — 2009. — 40(1). — P. 147-155.
50. Palareti G., Cosmi B., Legnani C. et al. D-Dimer Testing to Determine the Duration of Anticoagulation Therapy // N. Engl. J. Med. — 2006. — 355. — P. 1780-1789.
51. Poole K.E., Loveridge N., Barker P.J. et al. Reduced vitamin D in acute stroke // Stroke. — 2006. — 37. — P. 243-245.
52. Popuri R.K., Vedantham S. The role of thrombolysis in the clinical management of DVT // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2011.
53. Prandoni P., Lensing A.W., Prins M.H. et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism // Ann. Intern. Med. — 2002. — 137(12). — P. 955960.
54. Reginster J.Y. et al. Osteoporos Int. — 2011. — 22 (Sup-pl. 1). — S. 110-111, OC32.
55. Riggs B., Hartmann L. Selective Estrogen-Receptor Modulators // N. Engl. J. Med. — 2003. — 348. — P. 618-629.
56. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease // Thromb. Haemost. — 1999. — 82. — P. 610-619.
57. Rosendaal F.R., HylckamaVlieg A., Doggen C.J. Venous thrombosis in the elderly // J. Thromb. Haemost. — 2007. — 5(Suppl. 1). — P. 310-317.
58. Rosendaal F.R., Van HylckamaVlieg A., Tanis B.C., Helmerhorst F.M. Estrogens, progestogens and thrombosis // J. Thromb. Haemost. — 2003. — 1. — P. 1371-1380.
59. Rosendaal F.R., Vessey M., Rumley A. et al. Hormonal replacement therapy, prothrombotic mutations and the risk of venous thrombosis // Br. J. Haematol. — 2002. — 116. — P. 851-854.
60. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial // JAMA. — 2002. — 288. — P. 321-333.
61. Schulman S., Svenungsson E., Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Duration of Anticoagulation Study Group // American Journal of Medicine. — 1998. — 104. — P. 332-338.
62. Schulman S., Lindmarker P., Holmstrom M. et al. Post-thrombotic syndrome, recurrence, and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism treated with warfarin for 6
weeks or 6 months // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2006. — 4. — P. 732-742.
63. Scragg R., Jackson R., Holdaway I.M. et al. Myocardial infarction is inversely associated with plasma 25-hydroxyvitamin D3 levels: a community-based study // Int. J. Epidemiol. — 1990. —
19. — P. 559-563.
64. Shah S.M., Carey I.M., Harris T. et al. Calcium supplementation, cardiovascular disease and mortality in older women // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. — 2010. — 19(1). — P. 59-64.
65. Silverstein M., Heit J., Mohr D. et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based, cohort study // Archives of Internal Medicine. — 1998. — 158. — P. 585-593.
66. Silverstein R.L., Bauer K.A., Cushman M. et al. Venous thrombosis in the elderly: more questions than answers // Blood. — 2007. — 110. — P. 3097-3101.
67. Spencer F.A., Emery C., Lessard D. et al. The Worcester Venous Thromboembolism Study A Population-Based Study of the Clinical Epidemiology of Venous Thromboembolism // J. Gen. Intern. Med. — 2006. — 21(7). — P. 722-727.
68. Spyropoulos A.C., Lin J. Direct medical costs of venous thromboembolism and subsequent hospital readmission rates: an administrative claims analysis from 30 managed care organizations // J. Manag. Care Pharm. — 2007. — 13. — P. 475-486.
69. Stefanick M.L. Risk-benefit profiles of raloxifene for women // N. Engl. J. Med. — 2006. — 355. — P. 190-192.
70. Symington I.S., Stack B.H.R. Pulmonary thromboembolism after travel // Br. J. Chest. — 1977. — 17. — P. 138-140.
71. Teede H.J., McGrath B.P., Smolich J.J. et al. Postmenopausal hormone replacement therapy increases coagulation activity and fibrinolysis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2000. —
20. — P. 1404-1409.
72. Van den Belt A., Sanson B.-J., Simioni P. et al. Recurrence of venous thromboembolism in patients with familial thrombophilia // Archives of Internal Medicine. — 1997. — 157. — P. 227-232.
73. Van Dongen C., Vink R., Hutten B. et al. The incidence of recurrent venous thromboembolism after treatment with vitamin K antagonists in relation to time since first event: a meta-analysis // Archives of Internal Medicine. — 2003. — 163. — P. 1285-1293.
74. Veerus P., Hovi S., Fischer K. et al. Results from the Estonian postmenopausal hormone therapy trial // Maturitas. — 2006. — 55. — P. 162-173.
75. Vickers M.R., MacLennan A.H., Lawton B. et al. Main morbidities recorded in the women's international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women // BMJ. — 2007. — 4. — 335(7613). — P. 239.
76. Viscoli C.M., Brass L.M., Kernan W.N. et al. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345. — P. 1243-1249.
77. Waters D.D., Alderman E.L., Hsia J. et al. Effects of hormone replacement therapy and antioxidant vitamin in postmenopausal supplements on coronary atherosclerosis in postmenopausal women: a randomized controlled trial // JAMA. — 2002. — 288. — P. 2432-2440.
78. White R., Zhou H., Romano P. Incidence of idiopathic deep venous thrombosis and secondary thromboembolism among ethnic groups in California // Annuals of Internal Medicine. — 1998. — 128. — P. 737-740.
79. White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism // Circulation. — 2003. — 107. — P. 14-18.
80. Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The women’s health initiative randomised controlled trial // JAMA. — 2004. — 291. — P. 1701-1712.
81. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the women’s health initiative randomized controlled trial // JAMA. — 2002. — 288. — P. 321-333.
Получено 08.02.13
