CC BY
10
УДК 616.36-008.6-031.81-036.1:612.354]-07:612.017 DOI: 10.22141/2308-2097.54.2.2020.206226
Дденко В.1., Татарчук О.М., MeAOHi4 СЛ., Петшко О.П. ДЗ «1нститут гастроэнтерологи НАМН Укра'ни», м. Дн1про, Украна
Особливост показнимв функцюнального стану печшки, iMyHHOi ланки, цитокiновоT регyляцií та вуглеводного o6MiHy у хворих на хрошчш дифyзнi захворювання печiнки токсичного генезу
For citation: Gastroenterologia. 2020;54(2):88-95. doi: 10.22141/2308-2097.54.1.2020.206226
Резюме. Актуальнсть. Проблема розвитку та прогресування хронЫних. дифузних захворювань печН-ки е одн'1ею з найважлив'ших. у сучаснй гастроентерологй, мае загальномедичне та со^альне значен-ня. Мета: визначити особливост показниюв функцюнального стану печiнки, iмунноi ланки, цитоюново)' регуляцп' та вуглеводного обмiну у хворих на хронiчнi дифузн захворювання печiнки алкогольного та медикаментозного генезу. Матер'али та методи. П'щ спостереженням було 50хворих на хронiчнiдифузн захворювання печiнки: 27 па^енш з алкогольною хворобою печiнки (АХП), серед яких 16 (59,3 %) чоло-вШв та 11 (40,7 %) жнок, середнй вк становив (37,6 ± 2,4) року; 23 обстежен ¡з токсичним медикамен-тозним гепатитом (ТМГ) — 6 чоловЫв (26,1 %) та 17 (73,9 %) жiнок вiком (49,2 ± 3,1) року. Уам хворим проведено бiохiмiчне та :мунолопчне досл'щження кровi. Також визначали р'1вень iнтерлейкiну-6 (1Л-6), мтерлейюну-Ю (1Л-10), тумор-некротизуючого фактора росту a (TNF-a), ндекс HOMA-IR. Результати. Для бльшост хворих на АХП та ТМГ характерна наявнсть цитолтичного та холестатичного синдромiв, переважно мiнiмального ступеня активносл. Ознаки пперкоагуляцп були встановлен у 2 рази частше серед па^енлв з АХП, нiж серед хворих ¡з ТМГ (X = 4,43; р < 0,05). При медикаментозному ураженн пе-чiнки у 6,5 раза частше спостерiгалось пщвищення рiвня протромб'мового мдексу (х2 = 10,87; р < 0,01). У па^енлв з медикаментозним ураженням печiнки встановлено врог'щне зниження клькостi Т-клерв в 1,8 раза (р < 0,05) в'щносно групи контролю, тодi як у хворих на АХП визначено активацю гуморальной ланки 'шун'пету. При алкогольному ураженн печiнки мало мсце вропдне збльшення 1Л-6, TNF-a, спв-в'щношення прозапальних i протизапальних цитоюн'т, розвиток мсул'морезистентност'!, в той час як для хворих ¡з ТМГ характерним було суттеве зниження 1Л-10. Висновки. Проведений аналiз особливостей функцонального стану печiнки, iмунноiланки, цитоюново)'регуляцп та вуглеводного обмну в обстежених хворих дозволив виявити показники, як можна розглядати як лабораторн маркери розвитку та прогресування токсичних уражень печ':нки.
Ключовi слова: алкогольна хвороба печiнки; токсичний медикаментозний гепатит; лабораторна даг-ностика
Орипнальш дослщження Original Researches < ■ i ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Патолопя печшки i жовчовив^дно!' системи / Pathology of Liver and Biliary Excretion System
Вступ
Проблема розвитку та прогресування хрошчних дифузних захворювань печшки (ХДЗП) е одшею з найважливших у сучаснш гастроентерологй', мае загальномедичне та сощальне значення [1]. Актуальность проблеми обумовлена збтьшенням ктькосл
хворих 3i вказаною патолопею, особливо серед oci6 працездатного вшу, а також посиленням впливу pi3^-манггних факторiв ризику (алкоголiзм, безконтрольне вживання гепатотоксичних лшарських засобiв, склад-ш соцiально-економiчнi умови та еколопчне неблаго-получчя) [2].
© «Гастроентерологй» / «Гастроэнтерология» / «Gastroenterology» («Gastroenterologia»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: Татарчук О.М., ДУ «1нститут гастроентерологй НАМН УкраТни», пр. Слобожанський, 96, м. Днтро, 49074, УкраТна; е-mail: [email protected] For correspondence: Tatarchuk О.М., SI "Institute of Gastroenterology of NAMS of Ukraine'; av. Slobozhanskiy, 96, Dnipro, 49074, Ukraine; е-mail: [email protected]
Алкогольне ураження печшки та його ускладнення залишаються одшею з найчастiших причин смертi в бврот та США, а розумшня епiдемiологii алкогольно! хвороби печiнки (АХП) як свгтово! проблеми ще да-леке вiд вирiшення. Вiдомо, що алкогольне ураження печiнки — це результат складно! взаемоди мiж продуктами метаболiзму алкоголю, запальними та iмунними реакцiями, оксидантним стресом, процесами фТброге-незу, порушеннями регенераци гепатоцилв [3]. Укра!-на належить до кра!н середньовисокого рiвня вживан-ня алкоголю (12 л на людину за рш), посiдаючи п'яте мюце у свiтi. Спектр алкоголь-асоцшованого ураження печшки являе собою послщовнють вщ неускладнено-го стеатозу (90—95 %) та алкогольного стеатогепатиту до хрошчного гепатиту (20—40 %) та цирозу печшки (8—20 %) з ускладненнями, такими як асцит, кровоте-ч^ пов'язаш з портальною гiпертензiею, та печшкова енцефалопапя. Згiдно з даними ВООЗ, 3,3 мтьйо-на смертей у свт, тобто 6 % уах глобальних смертей, пов'язанi iз вживанням алкоголю [4, 5].
Осильки АХП е дiагнозом виключення, для да-гностування споживання алкоголю можуть бути ко-рисними бiомаркери алкоголю. Серед бiохiмiчних тестiв — середнш корпускулярний об'ем еритроцитiв, амiнотрансферази i y-глутамiлтрансфераза е чутливими тестами, але недостатньо специфiчними у пацiентiв iз цирозом печiнки [6]. Вуглеводневий трансферин у ком-бiнацii з у-глутамштрансферазою мае чутливiсть близь-ко 75—90 %. Проте рiвень вуглеводневого трансферину може бути асоцшований зi зростанням тяжкост захво-рювання та активним куршням [7]. Новiшi бiомаркери, що використовують метаболии алкоголю, такт як етил-глюкуронiд, можуть пiдтвердити вживання алкоголю через 3—4 дш тсля останнього вживання алкоголю [8].
Останшми роками спостерiгаеться чiтка тенденцiя до збтьшення числа токсичного медикаментозного гепатиту (ТМГ) внаслщок зростаючо! експанси фарма-цевтичного ринку. Причиною розвитку лшарських ура-жень печiнки можуть бути понад 1200 лшарських засо-бТв, близько 200 з яких — потенцшно гепатотоксичнi препарати. За даними фармакоешдемюлопчних досль джень, ТМГ найчастше розвиваються на тлТ лiкування онколопчних хворих, застосування нестеро!дних про-тизапальних засобiв, антимiкробних препаратiв Т ль ыв, яы впливають на центральну нервову систему, що обумовлено не ттьки !х потенцшною гепатотоксич-нютю, а й широким застосуванням. 40 % ушх випадыв ТМГ спостертаеться у пащентав вшом понад 40 роыв. Водночас ТМГ ускладнюють проведену фармакотера-тю в 1—28 % випадыв Т в 12—25 % випадыв сприяють розвитку цирозу печшки Т печшково! недостатност [9].
КрТм того, проблема медикаментозного ураження печшки набувае актуальной! у зв'язку з широким самостшним використанням бюлопчно активних добавок, побТчш ефекти яких становлять 10 % побТчних реакцш оргашзму [10]. ТМГ часто не мае особливостей Т мае переб^ за типом метаболТчно! або Тмунолопчно! щосинкрази, тобто пов'язаний з шдивщуальною чут-ливютю конкретного оргашзму, яку неможливо про-гнозувати.
За активнютю аланшамшотрансферази та лужно! фосфатази визначають три типи медикаментозного ураження: гепатоцелюлярний, холестатичний та змшаний. Однак рТзномаштшсть мехашзмТв медикаментозного впливу обумовлюе багатограннють !х клшчних варТантав (гепатопати): лшарський стеатоз Т стеатогепатит, гострий Т хрошчний лшарський гепатит, мгтохондрТальш цитопати, лшарсько-шдукований фТброз печшки, лшарсько-шдукований холестаз, ль карсько-шдукований склерозуючий холанпт, фосфо-лшдоз, ураження судин печшки, ураження печшки за типом реакцш гшерчутливосп, некроз гепатоцилв, фульмшантний гепатит [11].
Вщомо, що чим вища активнють гепатиту, тим швидше розвиваеться фТброз та цироз, яы супрово-джуються рТзномаштними ускладненнями [12]. Але мехашзми, що лежать в основТ розвитку хвороби та !! прогресування, очшують на уточнення. Науыга дослщження останшх роыв виявили тюний зв'язок порушень в Тмуннш системТ та формуванш патологи гепатобшарно! системи [13], а саме Тмунодефщит сприяе хрошзацп патолопчного процесу та обумовлюе появу супутньо! патологи [14]. КрТм того, важ-ливу роль у регуляци захисних реакцш оргашзму вь дирають цитоыни, що зумовлюють широкий спектр бюлопчних ефекпв, регулюють розвиток мюцевих запальних процеав у тканинах з участю рТзних тишв клпин кровТ, ендотелш, сполучно! тканини й еште-лш, у межах Тмунно! системи здшснюють зв'язок мТж неспецифТчними захисними реакщями Т специфТчним Тмуштетом. На рТвш оргашзму цитоыни забезпечують мТжклгтинну взаемодш в Тмуннш систем^ здшсню-ють зв'язок мТж Тмунною, ендокринною, нервовою та шшими системами, забезпечують !х залучення в ор-ганТзацТю Т регуляцТю захисних реакцТй [15]. Тому ви-значення !х концентрац1! в кровТ дае ТнформацТю про функцюнальну активнТсть рТзних типТв Тмуноком-петентних клпин, про тяжкТсть зап^ьного процесу, його переходу на системний рТвень Т про прогноз за-хворювання [16].
Ефективнють проведеного лТкування хворих на ХДЗП залежить вТд усунення етТологТчного чинника хвороби, що обумовлюе доцшьшсть ранньо! диферен-цТально! дТагностики та персонТфТкованого пТдходу до вибору лшувально! тактики у хворих на ХДЗП токсичного генезу.
Мета: визначити особливоста показниюв функцТ-он^ьного стану печшки, Тмунно! ланки, цитокгново! регуляцГ! та вуглеводного обмшу у хворих на хрошчш дифузнТ захворювання печТнки алкогольного та медикаментозного генезу.
Матерiали та методи
ПТд спостереженням було 50 хворих на ХДЗП вь ком вТд 19 до 66 роыв: серед них 28 жшок (56,0 %) та 22 чоловши (44,0 %), яи перебували на лшуванш у вТддТ-леннТ захворювань печшки та п!дшлунково! з^ози ДУ «1нститут гастроентерологГ! НАМН Укра!ни». Подаш для публТкацГ! матерТ^и не заперечують положенням бюетики.
Першу (I) групу становили 27 пашентав з АХП, серед яких 16 (59,3 %) чоловшв та 11 (40,7 %) жшок, се-реднiй BiK яких дорiвнював (37,6 ± 2,4) року. До друго! (II) групи ввiйшли 23 обстеженi i3 ТМГ — 6 чоловтв (26,1 %) та 17 (73,9 %) жшок вшом (49,2 ± 3,1) року. Контролю групу становили 20 практично здорових людей.
Ушм хворим проведено бiохiмiчне дослiдження кро-вi з визначенням аланшамшотрансферази (АЛТ), ас-партатамiнотрансферази (АСТ), вмюту загального бш-рубiну, лужно! фосфатази (ЛФ), y-глутамiлтрансферази (ГГТ), загального бтка, протромбiнового iндексу (ПТ1), мiжнародного нормалiзованого вiдношення (МНВ) та фiбриногену. Крiм того визначали субпопу-ляцшний склад лiмфоцитiв за допомогою монокло-нальних антитiл до молекул CD3, CD22, CD4, CD8, CD16; циркулюкш iмуннi комплекси (Ц1К); рiвень штерлейыну-6 (1Л-6), iнтерлейкiну-10 (1Л-10), тумор-некротизуючого фактора росту а (TNF-а), шсулшу в сироватцi кровi та показник шсулшорезистентносп за допомогою iндексу HOMA-IR.
Статистичний аналiз отриманих даних проводили за допомогою пакета прикладних програм Statistica 6.1. Порiвняння ыльысних показниыв, що представленi середнiм значенням (M) та його помилкою (m), здш-снювали за допомогою t-критерiю Стьюдента; даних, якi описанi медiаною (Ме) та квартилями (Q1; Q2) — за допомогою U-критерш Манна — У!тш. Для порiвнян-ня яысних даних використовували критерiй хi-квадрат iз поправкою бйтса (х2). Статистичну значимють рiз-ницi оцiнювали на рiвнi, не нижчому, нiж 95,0 % ^ро-гiднiсть помилки — р < 0,05). Для з'ясування характеру зв'язку мiж дослiджуваними показниками використовували ранговий коефщент кореляци Сшрмена (г).
Результати
У I груш цитолггичний синдром встановлений майже у 3/4 хворих: бтьше нiж у половини пащенпв через мiнiмальний стушнь запалення з пiдвищенням активностi АЛТ у 2,8 раза (р < 0,001) та у поодиноких хворих — помiрно! та виражено! активност запального процесу зi зростанням АЛТ у 4,4 та 8,3 раза вщповщно (р < 0,001) (рис. 1).
Зростання активност АСТ в 4,4 раза (р < 0,001) ви-значалось дещо менше шж у половини хворих, але вка-зувало на бiльш глибоке ураження гепатоцитiв iз руй-нуванням мiтохондрiальних структур (табл. 1).
Збiльшення рiвня ГГТ як ознаки печiнкового хо-лестазу в 6,3 раза (р < 0,01) спостериалось у переваж-но! бiльшостi хворих на АХП. Шдвищення вмiсту ЛФ в 1,6 раза дiагностовано у 3 (11,1 %) хворих групи. Шдвищення рiвня загального бшрубшу визначалось майже у третини хворих. Ознаки гепатоцелюлярно! недостатностi та порушень синтетично! функцi! печшки за результатами визначення ПТI, МНВ у хворих I групи спостериались в поодиноких випадках, тодi як схильшсть до гiперкоагуляцi! внаслiдок шдвищення вмюту фiбриногену визначена у бшьше нiж половини хворих. Рiвень загального бiлка в усiх пашенпв був у нормi. Незначна гiперглiкемiя встановлена в трьох випадках.
У хворих на ТМГ з боку показниыв цитолiзу та холестазу спостериались змши, подiбнi до змiн у I груш. Так, пдвищення активносп АЛТ у переваж-нiй бтьшосп обстежених цiе! групи в 2,2 раза порiв-няно з контролем (р < 0,01) свщчило про запалення гепатоципв та !х руйнування. При цьому мШмальна активнiсть запального процесу зi зростанням АЛТ у 1,5 раза (р < 0,01) встановлена майже у 2/3 хворих, а помiрна активнють (до 4 норм, р < 0,01) — майже у п'ято! частини пашенпв. Активнють АСТ у II груш майже у половини хворих перевищувала контроль в 2,3 раза (р < 0,01). Наявшсть печшкового холестазу майже у 2/3 групи шдтверджувалась зростанням рiв-ня ГГТ у 3,1 раза порiвняно з контролем (р < 0,01), однак його виражешсть була в 2,1 раза нижчою за показник I групи (р < 0,05). Активнють ЛФ пдвищу-валась в 1,9 раза (р < 0,01) у кожного п'ятого з обстежених. Гiпербiлiрубiнемiя спостерталась лише в двох випадках. Недостатнють синтетично! функцп печшки зi зниженням ПТ! та пдвищенням МНВ встановлена лише у п'ято! частини хворих. При цьому схильнють до гшеркоагуляцп зi зростанням П^ в 1,2 раза (р < 0,05) спостер^алась у половини хворих групи. Пщвищення рiвня глюкози кровi визначалось у кожного п'ятого.
Рисунок 1 — Характеристика змн активност АЛТ за частотою та вираженстю порушень у хворих
на ХДЗП токсичного генезу
Оцшка iмунологiчних показниюв показала, що найбiльша кiлькiсть лейкоцитав пiдвищена у 5 (18,5 %) хворих I групи та 5 (21,7 %) оаб II групи. Водночас у 19 (70,4 %) пащенпв I групи та у 20 (87,0 %) хворих II групи встановлено вiрогiдно знижений вщносний умют Т-загальних лiмфоцитiв. У хворих iз ТМГ медiана вщ-носного рiвня Т-лiмфоцитiв була вiрогiдно нижче, нiж у пацiентiв I групи (табл. 2).
Зважаючи на те, що клггинний iмунiтет забезпечуеть-ся сенсибiлiзованими Т-лiмфоцитами, а в обстежених групах хворих Т-клiтини знижеш, можна вважати, що у
них iмунна вщповщь мае депресивний характер. Ыунна система може бути пригшчена внаслщок iнтоксикацii органiзму, а саме алкоголь (г = —0,330; р < 0,05) та ток-сичне ураження (г = —0,339; р < 0,05) сприяють знижен-ню рiвня Т-лiмфоцитiв у обстежених хворих на ХДЗП.
У 17 (63,0 %) хворих I групи та у 19 (82,6 %) пащен-пв II групи спостер^али значне зниження Т-хелперноi субпопуляцii. Поряд iз цим мало мiсце вiрогiдне зниження медiани вiдносних показникiв СБ4+^мфо-цитiв у I групi в 1,4 раза (р < 0,05), у II груш — в 1,3 раза (р < 0,05) порiвняно з контрольною групою.
Таблиця 1 — Характеристика показниюв функцюнального стану печшки обстежених хворих
Показник, од. вим1ру Контрольна група (n = 20) 1 група (n = 27) II група (n = 23)
M ± m % M ± m % M ± m
АЛТ, од/л 29,8 ± 8,7 100,0 90,0 ± 26,2** 100,0 54,6 ± 11,6*
норма 25,9 28,1 ± 9,8 21,7 21,6 ± 6,5
пщвищений 74,1 113,2 ± 32,6** 78,3 63,3 ± 35,8**
АСТ, од/л 23,4 ± 9,1 100,0 63,7 ± 14,9** 100,0 41,6 ± 18,8*
норма 55,6 31,2 ± 3,4 52,2 29,1 ± 4,8
пщвищений 44,4 102,6 ± 50,7** 47,8 54,0 ± 19,6*
Загальний б^рубЫ, мкмоль/л 13,2 ± 1,2 100,0 16,8 ± 10,8 100,0 13,7 ± 4,9
норма 70,4 10,6 ± 1,9 91,3 12,5 ± 3,1
пщвищений 29,6 31,3 ± 7,8* 8,7 25,0 ± 5,7*
ЛФ, од/л 98,2 ± 29,8 100,0 109,5 ± 27,9 100,0 115,7 ± 52,4
норма 88,9 104,3 ± 23,3 78,3 96,1 ± 24,9
пщвищений 11,1 160,8 ± 42,1* 21,7 193,9 ± 70,9**
ГГТ, од/л 29,5 ± 10,3 100,0 159,8 ± 126,3** 100,0 66,0 ± 46,2*
норма 18,5 33,4 ± 14,0 39,1 29,3 ± 14,1
пщвищений 81,5 187,9 ± 122,6** 60,9 90,5 ± 43,8**
Загальний бток, г/л 74,8 ± 1,8 100,0 72,8 ± 4,5 100,0 73,6 ± 4,8
норма 100,0 0 100,0 0
знижений 0 0 0 0
ПТ1, % 85,6 ± 1,9 100,0 89,2 ± 11,1 100,0 93,7 ± 11,9
норма 81,5 90,6 ± 3,7 26,1 88,5 ± 4,9
знижений 7,4 61,8 ± 2,3* 21,7 78,8 ± 1,6
пщвищений 7,4 104,9 ± 3,7* 52,2 105,1 ± 2,9*
МНВ 1,2 ± 0,1 100,0 1,2 ± 0,2 100,0 1,1 ± 0,2
норма 92,6 1,1 ± 0,1 78,3 1,0 ± 0,1
пщвищений 7,4 1,8 ± 0,2* 21,7 1,3 ± 0,3
Фiбриноген, г/л 3,1 ± 0,3 100,0 3,9 ± 0,9 100,0 3,5 ± 0,7
норма 44,4 3,3 ± 0,6 73,9 3,1 ± 0,3
знижений 0 0 0 0
пщвищений 55,6 4,7 ± 0,5 26,1 4,4 ± 0,0
Глюкоза, ммоль/л 4,4 ± 0,2 100,0 5,3 ± 0,7 100,0 5,8 ± 1,1*
норма 88,9 5,3 ± 0,6 78,3 5,1 ± 0,8
пщвищений 11,1 6,4 ± 0,4* 21,7 8,4 ± 0,9*
Примтки: * — р < 0,05; ** — р < 0,01 — в'рог'щна р'зниця пор1вняно з контролем.
Таблиця 2 — Показники iмунного статусу у хворих на ХДЗП, Me (Q1; Q2)
Показники Контрольна група (n = 20) 1 група (n = 27) II група (n = 23)
Лейкоцити, 109 кл/л 5,3 (4,2; 6,2) 6,3 (5,5; 7,1) 5,6 (5,4; 7,2)
Л1мфоцити, %, 109 кл/л 28,0 (25; 33) 1,6 (1,3; 1,8) 38,0 (32,8; 40,5)* 2,4 (1,9; 2,6)* 33,0 (29,0; 39,0) 2,0 (1,6; 2,2)*
Т-л1мфоцити, % (CD3+), 109 кл/л 51,0 (47,0 0,75 (0,57 54,0) 0,87) 45,0 (44,0; 49,5)* 1,06 (0,9; 1,23)* 39,5 (38,0; 47,0)*# 0,87 (0,58; 1,02)
Т-хелпери, % (CD4+), 109 кл/л 38,0 (35,0 0,49 (0,43 41,0) 0,64) 28,0 (26,3; 36,3)* 0,67 (0,48; 0,94)* 28,5 (23,0; 30,0)* 0,59 (0,46; 0,72)
Т-цитотоксичн1, % (CD8+), 109 кл/л 18,0 (15,5 0,28 (0,24 21,0) 0,37) 20,0 (13,0; 22,3) 0,34 (0,28; 0,58)* 17,0 (12,0; 26,0) 0,32 (0,25; 0,42)
В-л1мфоцити, % (CD22+), 109 кл/л 14,0 (12,0 0,24 (0,20 17,0) 0,31) 21,0 (17,75; 25,5)* 0,48 (0,27; 0,63)* 17,0 (12,0; 22,0) 0,32 (0,21; 0,44)
Т-ктери, % (CD16+), 109 кл/л 20,0 (14,0 0,30 (0,20 24,0) 0,42) 15,0 (10,5; 19,8) 0,36 (0,21; 0,47) 11,0 (9,0; 16,0)* 0,26 (0,15; 0,30)
CD4+/CD8+ 1,80 (1,65 2,17) 1,60 (1,40; 2,75) 1,55 (1,30; 2,90)*
Ц1К, од. опт. щтьн. 3,3 (2,2; 4,7) 5,9 (3,4; 8,1)* 4,8 (3,3; 6,0)*
Примтки: * — р < 0,05 — в'рог'щна р'зниця показник'в пор'вняно з контрольною групою; # — р < 0,05 — вi-рогдна р'/зниця показниюв хворих I та II груп.
Слд вщзначити, що у хворих на ТГМ встановле-но вiрогiдне зниження ктькост СВ16+^мфоцилв в 1,8 раза (р < 0,05) вщносно групи контролю, тсда як у хворих на АХП визначена тенденщя до зниження його рiвня.
До того ж збтьшення втносного та абсолютного вмюту СВ22+-клггин у 1,5 раза в пащентав з АХП вка-зуе на активацш гуморально! ланки iмунiтету, водно-час у хворих II групи це збтьшення було невiрогiдне. Надлишок антитiл сприяе посиленню цитотоксичних реакцiй i призводить до iмунокомплексного ураження печiнки. Лшопротеlновi мембрани гепатоцитiв можуть набути властивост чужорiдного антигена, що iндукуе атаку Т-кiлерiв, що закiнчуеться лiзисом клгган-мше-ней, тобто паренхiми печiнки.
Важливе прогностичне значення в перебiгу процесу мае сшввтношення лiмфоцитiв СБ4/СБ8 — iмуноре-гуляторний iндекс. Порушення шдексу iмунорегуляцil
у виглядi його зниження встановлено у 15 (55,6 %) хворих на АХП та в 11 (47,8 %) пащентав i3 ТМГ. Поряд з цим в 4 (17,4 %) випадках у II rpyni спостериалось тд-вищення шдексу iмуноpегупяцif.
Слiд втзначити, що у 16 (59,3 %) хворих I групи та у 14 (60,9 %) пашенпв II групи piвень Ц1К був вipо-гiдно пiдвищений в 1,8 (р < 0,05) та 1,5 раза (р < 0,05) втносно групи контролю. Отже, при надмipному на-копиченш ЦIК можливий переход у 6iK патологif, що обумовлений шдвищенням бiологiчноf активностi iмунних комплексiв i, за особливих умов, вони можуть вщгравати важливу роль в патогенезi ХДЗП, на що вказуе кореляцшний зв'язок мiж piвнем ЦIК та piвнем цитолiтичних феpментiв — АЛТ (г = 0,48, р < 0,05).
Аналiз показникiв вуглеводного обмшу показав вь pогiдне збiльшення в 2,3 раза (р < 0,05) piвня шсулшу у хворих I групи втносно показникiв групи контролю та в 2 рази (р < 0,05) втносно хворих II групи (рис. 2):
О
с
о
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
□ Медiана
□ 25-75 % I 5-95 %
□
Контроль АХП
ТМГ
Рисунок 2 — Рiвень '¡нсул'ну в обстежених хворих на ХДЗП токсичного генезу
ос <
0
1
12 10 8 6 4 2 0
□ Медiана
□ 25-75 % I 5-95 %
Контроль АХП ТМГ
Рисунок 3 — Значення '¡ндексу '¡нсул'норезистент-ност у хворих на ХДЗП токсичного генезу
медiаннi значення для пащенпв з АХП становили 25,7 мкОД/мл (16,3; 26,8), з ТМГ — 12,7 мкОД/мл (9,3; 18,0) та для хворих групи контролю — 11,0 мкОД/мл (6,3; 15,0). За результатами кореляцшного ан^зу, вмют шсулшу корелював iз рiвнем АЛТ (г = 0,52; р < 0,01) та АСТ (г = 0,49; р < 0,05).
Значення шдексу HOMA-IR у хворих I групи в 22 (81,5 %) випадках були вище 3,0, що у 2 рази частше порiвняно з II групою пацiентiв — 9 (39,1 %) випад-ыв (х2 = 9,46; р < 0,01). Тому медiаннi значення в гру-пi з АХП в 2,3 раза (р < 0,05) були вищими порiвняно з контролем: 4,9 (3,8; 7,1) проти 2,1 (1,8; 2,2) (рис. 3). До того ж у груш пащенпв з АХП встановлено прямий кореляцшний зв'язок мiж HOMA-IR та рiвнем АЛТ (г = 0,47; р < 0,01).
За оцшкою стану прозапальних цитокшв при патологи гепатобшарно! системи токсичного генезу ви-явлено деякi особливостi. Так, рiвень 1Л-6 був пщви-щений у 12 (44,4 %) хворих I групи, що майже в 5 разiв частше, шж у II груш — 2 (8,7 %) (х2 = 7,87; р < 0,01). Через це медiана цього показника у пашенпв з АХП була вище в 1,7 раза (р < 0,05) порiвняно з контрольною групою (табл. 3), що вказуе на прогресування за-пальних процешв у дано! категори хворих. Крiм того, в I груш концентращя TNF-a була в 2,2 раза (р < 0,05) вищою порiвняно з контрольною групою та в 5 разiв (р < 0,05) — порiвняно з II групою. Водночас рiвень Ш-10 у хворих I групи статистично не вiдрiзнявся вiд значень норми, а у хворих II групи був вiрогiдно зни-жений в 2,8 раза (р < 0,05).
Унаслщок визначення сшввщношення рiвня прозапальних та протизапальних цитоюшв (TNF-a/IЛ-10) були встановленi змiни !х балансу в бiк прозапальних цитоышв у хворих на АХП, а саме збтьшення в 3,1 раза (р < 0,05) порiвняно з групою контролю та в 3,7 раза (р < 0,05) порiвняно з пашентами з ТМГ. За результатами кореляцшного аналiзу було встановлено, що у хворих на АХП порушення сшввщношення TNF-a/Ш-Ю пов'язане з метаболiчними порушеннями — шдвищен-ням iндексу HOMA-IR (г = 0,41, р < 0,01).
Обговорення
Печшка е основним органом, в якому вщбуваеть-ся метаболiзм бтьшосп токсичних речовин, яю над-ходять в органiзм рiзними шляхами, переважно через шлунково-кишковий тракт. Тому токсичш ураження печiнки залишаються одшею з важливих проблем су-часно! гепатологи. В нашому дослiдженнi для близько
80 % хворих на ХДЗП токсичного генезу був характер-ний цитолггачний синдром переважно мМмального ступеня активностi. Ознаки холестазу з пдвищенням вмiсту ГГТ визначались у 81,5 % хворих на АХП та 60,9 % пашенпв iз ТМГ Ознаки гшеркоагуляци були встановлеш у 2 рази частiше серед пашенпв з АХП, нiж серед хворих iз ТМГ (х2 = 4,43; р < 0,05). Водночас характерним для медикаментозного ураження печшки було пдвищення рiвня ПТ1 (х2 = 10,87; р < 0,01). Вь домо, що для токсичного ураження печшки характерна гiпербiлiрубiнемiя, проте, за нашими даними, вона мала мюце лише у третини хворих на АХП та у двох пашенпв iз ТМГ
В окремих працях показано, що недостатшсть кль тинного iмунiтету сприяе формуванню структурних змiн печiнки. За результатами проведеного дослщжен-ня у хворих на ХДЗП токсичного генезу виявлено дисбаланс Т-кштинного iмунiтету з гшосупреаею СБ3, СБ4, СБ16, пiдвищенням рiвня цитотоксичних СБ8-лiмфоцитiв, зниженням iмунорегуляторного iндексy У пащенпв з АХП був вiрогiдно пдвищений Ц1К — фь зiологiчний продукт реакци антиген-антитiло, який е штегральним показником розвитку гуморально! iмун-но! вiдповiдi. До того ж порушення вуглеводного обмь ну у виглядi iнсулiнорезистентностi також були бiльш виражеш у хворих на АХП.
Вщомо, що розвиток запально! реакци вщбуваеться при порушеннi цитокiнового статусу. В нашш роботi ми спостерiгали вiрогiдне збiльшення 1Л-6, ТКГ-а та сшввщношення прозапальних i протизапальних цито-ышв у пацiентiв з АХП, в той час як для хворих iз ТМГ характерним було суттеве зниження 1Л-10.
Отже, проведений аналiз особливостей функцю-нального стану печшки, iмунноi' ланки, цитокшово! регуляци та вуглеводного обмшу у хворих на ХДЗП дозволив виявити показники, яы можна розглядати як лабораторш маркери розвитку та прогресування токсичних уражень печшки.
Висновки
1. Для бтьшосп хворих на АХП i ТМГ характерна наявнють цитолггачного та холестатичного синдромiв, переважно мМмального ступеня активностi. Ознаки гiперкоагуляцii були встановлеш у 2 рази часпше серед пащенпв з АХП, шж серед хворих iз ТМГ (х2 = 4,43; р < 0,05). При медикаментозному ураженш печiнки у 6,5 раза часпше спостерiгалось пдвищення рiвня ПТ1 (X2 = 10,87; р < 0,01).
Таблиця 3 — Показники цитокнового статусу у хворих на ХДЗП, Me (Q1; Q2)
Показник, одиниця вимiру Контрольна група (n = 20) 1 група (n = 27) II група (n = 23)
1Л-6, пг/мл 2,4 (0,2; 5,2) 3,5 (2,2; 9,1)* 2,1 (1,0; 3,4)#
1Л-10, пг/мл 7,6 (4,3; 13,9) 5,1 (3,8; 8,5) 2,7 (1,9; 4,6)*
TNF-a, пг/мл 0,5 (0,1; 3,8) 1,1 (0,1; 2,2)* 0,2 (0,1; 0,9)#
TNF-a/m-10 0,07 (0,06; 0,09) 0,22 (0,07; 0,96)* 0,06 (0,03; 0,09)#
Примтки: * — р < 0,05 — в 'рог'щна р 'зниця показник'в пор'вняно з контрольною групою; # — р < 0,05 — вi-рогдна р'/зниця показниюв хворих I та II груп.
2. У пащенпв з медикаментозним ураженням печшки встановлено вiрогiдне зниження илькост Т-кiлерiв в 1,8 раза (р < 0,05) вщносно групи контролю, тодi як у хворих на АХП визначено збтьшення вщнос-ного та абсолютного вмюту СD22+-клiтин, що вказуе на активацш гуморально! ланки iмунiтету.
3. При алкогольному ураженш печiнки мало мю-це вiрогiдне збiльшення 1Л-6, TNF-a, спiввiдношення прозапальних i протизапальних цитокiнiв, розвиток iнсулiнорезистентностi, в той час як для хворих iз ТМГ характерним було суттеве зниження 1Л-10.
Конфл^ iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту штерешв та власно! фшансово! защ-кавленост при пiдготовцi дано! статтi.
References
1. Wong RJ, Gish RG, editors. Clinical Epidemiology of Chronic Live Diseases. Cham, Switzerland: Springer; 2018. 349р. doi:10.1007/978-3-319-94355-8.
2. Sayiner M, Koenig A, Henry L, Younossi ZM. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. Clin Liver Dis. 2016;20(2):205-214. doi:10.1016/j.cld.2015.10.001.
3. Goldberg D, Ditah IC, Saeian K, et al. Changes in the Prevalence of Hepatitis C Virus Infection, Nonalcoholic Steatohepatitis, and Alcoholic Liver Disease Among Patients With Cirrhosis or Liver Failure on the Waitlist for Liver Transplantation. Gastroenterology. 2017;152(5):1090-1099.e1. doi:10.1053/j.gastro.2017.01.003.
4. Singal AK, Bataller R, Ahn J, Kamath PS, Shah VH. ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease. Am J Gastroenterol. 2018;113(2):175-194. doi:10.1038/ajg.2017.469.
5. Yoon YH, Chen CM. Liver cirrhosis mortality in the United States: national, state, and regional trends, 2000-2015: Surveillance Report 105. Arlington, VA: NIAAA; 2015. 70 p.
6. Marroni CA, Fleck AM Jr, Fernandes SA, et al. Liver transplantation and alcoholic liver disease: History, controversies, and considerations. World J Gastroenterol.
2018;24(26):2785-2805. doi:10.3748/wjg.v24.i26.2785.
7. Fleming MF, Anton RF, Spies CD. A review of genetic, biological, pharmacological, and clinical factors that affect carbohydrate-deficient transferrin levels. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28(9): 1347-1355. doi:10.1097/01. alc.0000139815.89794.be.
8. Wang Y, Fridberg DJ, Leeman RF, Cook RL, Porges EC. Wrist-worn alcohol biosensors: Strengths, limitations, and future directions. Alcohol. 2019;81:83-92. doi:10.1016/j. alcohol.2018.08.013.
9. Loginov AF, Butorova LI, Loginov VA. Medicinal lesions of the liver: diagnosis, treatment. RMJ. 2016;24(11):721-727. (in Russian).
10. Polunina TE. Medicinal damage to the liver. RMJ. 2018;26(7-1):7-12 . (in Russian).
11. Ivashkin VT, Baranovsky AYu, Raikhelson KL, et al. Drug-induced liver injuries (clinical guidelines for physicians). Rossijskij zurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2019;29(1):85-115. doi:10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131. (in Russian).
12. Caballería L, Pera G, Arteaga I, et al. High Prevalence of Liver Fibrosis Among European Adults With Unknown Liver Disease: A Population-Based Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018; 16(7):1138-1145.e5. doi:10.1016/j. cgh.2017.12.048.
13. Sumerkina VA, Telesheva LF, Golovneva ES, Kvyatkovskaya SV, Dvorchik EE. Lymphocyte subpopulation profile in young men with metabolic syndrome. Meditsinskaya Immunologiya. 2016;18(2):187-191. doi:10.15789/1563-0625-2016-2-187-192. (in Russian).
14. TatarchukOM, Didenko VI, Melanich SL, Kudryavtseva VYe. Immunological reactivity in patients with chronic diffuse liver diseases. Gastroenterologia. 2018;52(4):222-226. doi:10.22141/2308-2097.52.4.2018.154142. (in Ukrainian).
15. Mannaa FA, Abdel-Wahhab KG. Physiological potential of cytokines and liver damages. Hepatoma Res 2016;(2):131-143. doi:10.20517/2394-5079.2015.58.
16. Niederreiter L, Til H. Cytokines and fatty liver diseases. LiverRes.2018;2(1):14-20. doi:10.1016/j.livres.2018.03.003.
OTpuMaHo/Reeeived 02.04.2020 Pe^H30ßaH0/Revised 10.04.2020 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 20.04.2020 ■
Диденко В.И., Татарчук О.М., Меланич С.Л., Петишко О.П. ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
Особенности показателей функционального состояния печени, иммунного звена, цитокиновой регуляции и углеводного обмена у больных хроническими диффузными заболеваниями печени токсического генеза
Резюме. Актуальность. Проблема развития и прогресси-рования хронических диффузных заболеваний печени в настоящее время является одной из наиболее важных в современной гастроэнтерологии, имеет общемедицинское и социальное значение. Цель: определить особенности показателей функционального состояния печени, иммунного звена, цитокиновой регуляции и углеводного обмена у больных хроническими диффузными заболеваниями печени алкогольного и медикаментозного генеза. Материалы и методы. Под наблюдением было 50 больных хроническими диффузными заболеваниями печени: 27 пациентов с алкогольной болезнью печени (АБП), среди которых 16 (59,3 %) мужчин и 11 (40,7 %) женщин, средний возраст составил (37,6 ± 2,4) года; 23 обследованных с токсическим медикаментозным гепатитом (ТМГ) — 6 мужчин (26,1 %) и 17 (73,9 %) женщин
в возрасте (49,2 ± 3,1) года. Всем больным проведено биохимическое и иммунологическое исследование крови. Также определяли уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейки-на-10 (ИЛ-10), тумор-некротизирующего фактора роста а (ТКБ-а), индекс НОМА-Ш. Результаты. Для большинства больных АБП и ТМГ характерно наличие цитолитического и холестатического синдромов, преимущественно минимальной степени активности. Признаки гиперкоагуляции были установлены в 2 раза чаще среди пациентов с АБП, чем среди больных с ТМГ (х2 = 4,43; р < 0,05). При медикаментозном поражении печени в 6,5 раза чаще наблюдалось повышение уровня протромбинового индекса (х2 = 10,87; р < 0,01). У пациентов с медикаментозным поражением печени установлено достоверное снижение количества Т-киллеров в 1,8 раза (р < 0,05) относительно группы контроля, тогда как у
больных АХП определена активация гуморального звена иммунитета. При алкогольном поражении печени имело место достоверное увеличение ИЛ-6, ТКБ-а, соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, развитие инсулинорезистентности, в то время как для больных с ТМГ характерно существенное снижение ИЛ-10. Выводы. Проведенный анализ особенностей функционального
состояния печени, иммунного звена, цитокиновой регуляции и углеводного обмена у обследованных больных позволил выявить показатели, которые можно рассматривать в качестве лабораторных маркеров развития и прогрессирования токсических поражений печени.
Ключевые слова: алкогольная болезнь печени; токсический медикаментозный гепатит; лабораторная диагностика
V.I. Didenko, O.M. Tatarchuk, S.L. Melanich, O.P. Petishko
State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Features of indicators of the functional state of the liver, immune link, cytokine regulation and carbohydrate metabolism in patients with toxic chronic diffuse liver diseases
Abstract. Background. The problem of the development and progression of chronic diffuse liver diseases is currently one of the most important in modern gastroenterology, it has general medical and social significance. The purpose was to determine the features of indicators of the functional state of the liver, immune link, cytokine regulation and carbohydrate metabolism in patients with alcohol-related and drug-induced chronic diffuse liver diseases. Materials and methods. There were 50 patients with chronic diffuse liver diseases under the supervision: 27 patients with alcoholic liver disease — 16 (59.3 %) men and 11 (40.7 %) women with the average age of (37.6 ± 2.4) years; and 23 individuals with toxic drug-induced hepatitis — 6 (26.1 %) men and 17 (73.9 %) women aged (49.2 ± 3.1) years. All patients underwent biochemical and immunological blood tests. The levels of interleukin 6 (IL-6), IL-10, tumor necrosis factor a (TNF-a), and the HOMA-IR were also determined. Results. Most patients with alcoholic liver disease and toxic drug-induced hepatitis are characterized by the presence of cytolytic and cholestatic syndromes, mainly of a minimal degree of activity. Signs of hypercoagulation were found 2 times more often
among patients with alcoholic liver disease than among those with toxic drug-induced hepatitis (%2 = 4.43; p < 0.05). In drug-induced liver injury, an increase in the level of prothrombin index was observed 6.5 times more often (%2 = 10.87; p < 0.01). A significant 1.8-fold decrease in the number of T-killers (p < 0.05) was found in patients with drug-induced liver injury compared to the control group, while in patients with alcoholic liver disease, the activation of the humoral immunity was determined. There was a significant increase in IL-6, TNF-a, the ratio of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, the development of insulin resistance in persons with alcohol-related liver damage, while a significant decrease in IL-10 was typical for patients with toxic drug-induced hepatitis. Conclusions. The analysis of the features of the functional state of the liver, immune link, cytokine regulation and carbohydrate metabolism in the examined patients revealed indicators that can be considered laboratory markers for the development and progression of toxic liver lesions.
Keywords: alcoholic liver disease; toxic drug-induced hepatitis; laboratory diagnosis
