CC BY
15
© Весшна Л. Е., Шликова О. А., Измайлова О.В., Кайдашев 1.П. УДК 616.1/9 - 002 - 008.9
ОСОБЛИВОСТ1 МР-КВ-ОПОСЕРЕДКОВАНОТ СИГНАЛЬНОТ ТРАНСДУКЦ1Т ТА РОЗВИТОК СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ У ПАЦ16НТ1В 13 ЗАХВОРЮВАННЯМИ ВНУТР1ШН1Х ОРГАН1В ВИЗНАЧАЮТЬСЯ М1КРОБНИМ ФАКТОРОМ ТА 1НДИВ1ДУАЛЬНОЮ РЕАКТИВН1СТЮ ОРГАН13МУ (ОГЛЯД ВЛАСНИХ ДОСЛЩЖЕНЬ)*
ВеснНа Л. Е., Шликова О. А, 1змайлова О.В., Кайдашев 1.П. ВДНЗУ «УкраТнська медична стоматолопчна академ1я»
В работе определена этиологическая значимость пародонтопатогенной микрофлоры в инициации низкоинтенсивного системного воспаления, которое, вместе с инсулинорезистентностью и нарушением липидного обмена, определяет развитие атеросклероза и ишемической болезни сердца. На основе полученных данных обоснована концепция перманентной активации транскрипционного фактора ЫБ-кБ как молекулярной основы/ системного воспаления и других компонентов, формирующих метаболический синдром. Определена роль полиморфных вариантов генов 11.12, 4, 3, 6 в формировании индивидуальной реактивности больных. Обоснованно участие генетической изменчивости рецепторных и структурных белков в определении индивидуальной восприимчивости, течении и развитии осложнений инфекционной патологии - вирусного гепатита С, гриппа, ББУ-вирусной инфекции. Раскрыто новую роль фундаментальных процессов врожденного и приобретенного иммунитета в патогенезе атопиче-ского дерматита, аллергического ринита и бронхиальной астмы/. Показана эффективность использования разработанных методик терапии с дополнительным включением метформина и пиоглитазона, обосновано использование фармакогенетического подхода к лечению. Полученны/е результаты/ будут способствовать формированию системного подхода к разработке и использованию новейших технологий профилактики и эффективной фармако-генетической терапии болезней, в основе которых лежит хроническое воспаление.
Ключевые слова: системное воспаление, транскрипционный фактор ЫР-кВ, пародонтопатогенная микрофлора, фармакогенетика.
I. Роль пародонтопатогенно! мшрофлори в ^щацм системного запалення, етюлогп та патогенезi атеросклерозу
Дослщження останых рош привернули увагу нау-ков^в до специфiчного джерела системного Ыфку-вання. Виявилось, що за певних умов вщбуваеться змЫа бюценозу i мiкрофлора ротовоТ порожнини змь нюе свм спектр у 6iK високоТ патогенност1, стаючи не ттьки причиною запальних захворювань зубощелеп-ноТ системи, але, що е надзвичайно негативним яви-щем, - запальних захворювань Ыших оргашв i систем [26].
Визначення провщних етюпатогенетичних факто-рiв розвитку найпоширенiших серцево-судинних захворювань, таких як iшемiчна хвороба серця (1ХС), iнфаркт мiокарда, стенокардiя, артерiальна ппертен-зiя, захворювання периферичних артерй iнсульт, показало, що серед цтого комплексу факторiв, ключо-вими е хронiчна iнфекцiя i запалення [8,9]. Наявнiсть пародонтопатогенноТ мiкрофлори в надмiрнiй кiлькостi при рiзних запальних захворюваннях ротовоТ порожнини стала основою припущення, що при захворюваннях зубощелепноТ системи, патогенетичн механь
зми яких мiстять виражен iмунологiчнi компоненти, у свою чергу, спостер^аються змiни в органах або тканинах серцево-судинноТ системи.
Подальшi дослiдження пiдтвердили, що пародон-топатогенна мiкрофлора не тiльки е ключовим джере-лом та виконуе тригерну роль в розвитку локального та системного хрошчного запалення, а також виступае в якосл незалежного фактора ризику 1ХС.
При обстеженн хворих на 1ХС iз запальними за-хворюваннями зубощелепноТ системи визначений ць лий ряд факторiв ризику, зокрема, чоловiча стать (63,5 %), спадковий характер 1ХС (41,3 %) i артерiаль-ноТ гiпертензiТ - АГ (76 %), наявнiсть в анамнезi АГ (57%), надлишкова маса тта i ожирiння (85,7 %), цук-ровий дiабет 2-го типу (31,7%), запальн захворювання зубощелепноТ системи (3,2-84,1 %), курiння (49,2%), психоемоцмний стрес (100 %), системне запалення, порушення толерантностi до глюкози (49,2 %), дислiпiдемiя, мiкроальбумiнурiя (23,8 %). Наяв-нiсть запальноТ патологи зубощелепноТ системи (моно- або поеднану патолопю) вiдзначено у 95,3 % паць ентiв: середнiй карiес у 44,4 %, хронiчний перщонтит у 36,5%, локальний пародонтит у 84,1 %, хронiчний ге-нералiзований пародонтит у 3,2 % оаб.
* Цитування при атестацТ кадрв: Веснна Л. Э., Шлыкова О. Л., Измайлова О.В., Кайдашев И.П. Особливостi NF-кВ-опосередкованоТ сигнальноТ трансдукцТ та розвиток системного запалення у пацieнтiв i3 захворюваннями внутршшх оргашв ви-значаються мкробним фактором та iндивiдуальною реактив^стю орга^зму (огляд власних дошдженень) // Проблеми екологп i медицини. - 2015. - Т. 19, № 3-4. - С. 23-30.
Результати пщтверджують, що поряд з вже вщо-мими факторами ризику (ожирЫня, дислодеммя, АГ, порушення вуглеводного обмЫу) у пацieнтiв i3 1ХС пи-тома вага запальних захворювань зубощелепноТ сис-теми становить 95,2 %. Встановлений взаемозв'язок мiж захворюваннями пародонта та чинниками ризику розвитку 1ХС за даними кореляцiйного аналiзу впли-вае на розвиток атеросклеротичного процесу.
Результати свiдчать, що порушення метаболiчних процесiв, якi вiдбуваються при |Хс (порушення вуглеводного обмЫу, дислiпiдемiя, системне запалення) та чутливють пародонту та його структур до дм факторiв, якi формують проатерогенний спектр метаболiчних порушень стають основою тюного взаемозв'язку зi станом мiкрофлори порожнини рота i обфунтовують ризик розвитку патологи iз системним запальним компонентом, зокрема серцево-судинних захворювань [37].
Дослщження зразкiв коронарних судин, отриманих при аутопсп померлих вщ 1ХС та здорових людей показало наявнють пародонтопатогенних мiкроорганiз-мiв в атеросклеротичних бляшках у 83,9%. При ви-значеннi ДНК збуднигав методом полiмеразноТ ланцю-говоТ реакци у 51,6% випадкiв виявлялось 2 i бiльше мiкроорганiзмiв, з них найчастше - Porphyromonas gingivalis (64,5%), Treponema denticola (41,9%), Actinobacillus actinomycetemcomitans (32,3%), рiдше -Bacteroides forsythus та Prevotella intermedia (вщповь дно 12,9 та 6,5%). Слщ вiдзначити, що тiльки в 11,1% зразюв коронарних судин, у бляшках яких були прису-тнiми мiкроорганiзми, вони були визначенi у неушко-джених тканинах [34, 36].
Отриман данi потребували визначення максимально' ктькосл мiкроорганiзмiв мiкрофлори та ктьгас-ного складу окремих видiв умовно та умовно-патогенних мiкроорганiзмiв в атеросклеротично ура-жених судинах, оцЫки стану мiкроцитозу, рiвня дисбалансу мiкрофлори, що призвело до розробки методу визначення мiкрофлори в атеросклеротично ура-жених судинах з видтенням мiкробноТ ДНК з наступ-ною амплiфiкацieю та детекцieю результат [35].
Дослiдження наявностi рiзних видiв пародонтопа-тогенноТ мiкрофлори в кровоносних судинах при 1ХС дозволило дмти до висновку, що рiвень виявлення Тх ДНК досягае 100% в зразках тканин атеросклеротичних бляшок коронарних артерй Аналiз власних даних та даних шших авторiв дозволив видтити основнi ме-ханiзми, шщшоваш впливом постiйно персистуючоТ оральноТ мiкробiоти на шляху розвитку атеросклерозу: прямий - проникнення бактерм з кровотоком в кль тини ендотел^ судин; та / або опосередкований -стимулювання бактерiями продукцiТ медiаторiв iз ате-рогенним i прозапальним системними ефектами. Обидва шляхи викликають розвиток основних проявiв атеросклерозу, таких як ендотелiальна дисфункцiя, системне запалення, агрега^я тромбоцитiв i форму-вання атероматозних бляшок та потребують сучасних пiдходiв до профiлактики та лкування захворювань серцево-судинноТ системи з урахуванням механiзмiв впливу бактерiальноТ iнфекцiТ на розвиток атеросклерозу [26].
II. Генетична мшливкть як фактор впливу на iмунологiчну реактивнiсть оргашзму на мшробш чинники
Сучаснi дослiдження свiдчать, що шдивщуальна реактивнiсть та схильнiсть до шфкування мiкробними
та BipycHMMM патогенами у велиш Mipi залежить вiд генетичних процесс реалiзацií спадковоТ iнформацií та етгенетичних впливiв.
Враховуючи наявнiсть пародонтопатогенних мк роорганiзмiв у атеросклеротичних бляшках та прилег-лих тканинах у хворих, яга померли вщ 1ХС, постало питання можливого зв'язку розвитку атеросклерозу та генетичних чиннигав, зокрема, полiморфних варiантiв генiв, якi опосередковують процеси iмyнноí вiдповiдi, таких як гени Toll-подiбних рецепторiв (TLR). Як вщо-мо, TLRs вiдносяться до патерн-розтзнавальноТ групи рецепторiв. Зокрема, TLR2 розтзнае пептидоглiкани -головний структурний компонент клiтинноí стiнки гра-мпозитивних бактерм i мiкробних лiпопептидiв грам-позитивних та грамнегативних бактерiй. TLR4 - взае-модie з лтополюахаридом (ЛПС) i лiпотейхоевою кислотою - основними компонентами штинних мембран бактерiальних клiтин.
Проведено дослiдження зразгав коронарних судин хворих, якi померли вщ 1ХС та осiб, яга померли вщ iнших причин, не пов'язаних з 1ХС. Полiморфнy дтян-ку Asp299Gly гена TLR4 амплiфiкyвали з використан-ням специфiчних праймерiв. Дослщження показали, що у хворих, яга померли вщ 1ХС, достг^рно частiше зyстрiчалась полiморфна аллель гену G 896 TLR4 (р = 0,04), ОШ 2,92 (1,15-7,41).
Також виявилось, що наявнють в генотип Ыдивь дyyмiв полiморфного алеля G гена TLR4 визначае пщвищену контамЫа^ю тканин бляшки представни-ками певних видiв одонтогенних збyдникiв: Lactobacillus зр., Enterobacterium зр., Sneathia зр. / Leptotrihia зр. / Fusobacterium зр., Mobiluncus зр. / Corynebacterium зр., Peptostreptococcus зр. Отриманi результати свщчили про участь зазначених груп мк роорганiзмiв у патогенезi атеросклерозу, та визначи-ли етiологiчнy роль полiморфного варiантy гена TLR4 в пщвищешй мiкробнiй контамiнацií тканин коронарних артерм [36].
Встановлено, що в груш пацiентiв з атеросклеротично змЫеними коронарними судинами 15 Ыдивщу-yмiв iз генотипом АА (Asp299Asp) гену TLR4, 3 - генотипом AG i 2 - з GG. Генотипи Ag i GG були об'еднанi в одну групу як носи мутантно!' алелi G. Носií алелi G (AG i GG) мали достовiрно бтьш високий вмiст мiкро-бноí ДНК групи Lactobacillus spp. 4,20±0,62 проти 3,01±0,14 у носiíв алелi А (АА) (р<0,05), Enterobacterium spp. - 4,68±0,87 проти 3,09±0,17 (р<0,05), Sneatia spp. /Leptotrichia spp. /Fusobacterium spp. - 3,47±0,60 проти 1,78±0,16 (р<0,05), Mobiluncus spp. /Corynebacterium spp. - 3,06±0,46 проти 2,18±0,10 (р<0,05), Peptostreptococcus spp. - 3,08±0,67 проти 2,00±0,11 (р<0,05) [35].
Було пiдтверджено, що дослiдженi одонтогеннi збудники вiдiграють важливу роль в патогенезi атеросклеротичного ураження коронарних судин та розвитку 1ХС. Важливим виявилась роль полiморфiзмy гена TLR4, коли особи, яга мають алель 299Gly, мають шанс захворiти 1ХС у 2,92 рази частше, нiж особи з наявнютю алеля 299Asp [34].
Отриманi дат спонукали звернути увагу на зв'язок мiкробного чинника зi змiною генетичного статусу елемет1в iмyнноí системи уже в Ыших патологiчних станах.
Враховуючи можливу участь TLR у мехашзмах iмyнопатогенезy yрогенiтальних iнфекцiй, дослiджено популяцшну розповсюдженiсть ОНП генiв TLR2 Arg753Gln iз замiною G на А в позицií 2258
(rs5743708) та TLR4 Asp299Gly i3 замiною A на G в позицп 1187 (rs4986790) i Thr399Ile i3 замЫою С на Т в позицп 1487 (rs4986791) серед практично здорових oci6 ПолтавськоТ популяци та серед хворих на поши-peHi урогеытальш захворювання, та уточнено роль функционального полiморфiзму в генах, що кодують TLR у розвитку схильностi до Ыфкування найбiльш поширеними збудниками урогештальних iнфекцiй [5].
Генотипування дослiджуваних груп по полiморфi-змам гена TLR2 Arg753Gln та гена TLR4 Asp299Gly, Thr399Ile проводили з використанням ПЛР i наступ-ним рестрикцiйним аналiзом. Встановлений статисти-чно значимий зв'язок алелю А гена TLR2 (р=0,0018) i алелю G гена TLR4 (р=0,085) iз наявнiстю урогенiта-льних захворювань.
Аналiз отриманих даних дозволив зробити припу-щення про достовiрну асоцiацiю мiж наявнiстю мутан-тних алелей гешв TLR2 Arg753Gln та TLR4 Asp299Gly i пiдвищеним ризиком iнфiкування поширеними уро-генiтальними iнфекцiями, зокрема, збудниками яких е Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis.
Пошук патогенетичних факторiв, якi б обфунтува-ли механiзм пiдвищеного ризику Ыфкування спряму-вав увагу до вивчення синтезу прозапальних цитоюшв (iнтерлейкiну-6 (1Л-6), фактору некрозу пухлин-а (ФНП-а)) та протизапального цитогану - 1Л-10 монону-клеарними клiтинами периферичноТ кровi (МНПК) у оаб iз рiзними полiморфними варiантами 896A/G гену TLR4 (rs4986790) пiд дiею лiгандiв TLR (ЛПС та зимо-зан) [6].
Результати засвiдчили недостатню продукцю прозапальних цитокiнiв 1Л-6 та ФНП-а. Було зроблено ви-сновок, що знижена здатнiсть продукувати прозапа-льнi цитокiни (1Л-6 та ФНП-а) у вщповщь на дю ЛПС та зимозану в па^ен^в iз наявною алеллю 896G гену TLR4 (rs4986790) може обумовлювати схильнють до iнфiкування грамнегативними (зокрема урогеыталь-ними) збудниками та викликати iмунодефiцитний стан, що носить спадковий характер, пов'язаний, що-найменше, iз функцюнальним полiморфiзмом TLR4 (rs4986790).
Важливим етапом стало дослщження механiзмiв iмунорегуляцiТ у хворих на атотчну бронхiальну астму (АБА) залежно вщ полiморфiзму 2258G/A гена TLR-2 (rs5743708) [24]. Дослiдження представнигав полтав-ськоТ популяци хворих на АБА показали, що у них час-тше, нiж у здорових оаб, виявляеться однонуклеоти-дний полiморфiзм 2258G/A гена TLR2.
Було визначено ч^ку залежнiсть iмунного статусу па^ен^в вiд генотипу TLR2. У хворих з компенсова-ним перебiгом АБА, яга несуть гомозиготну алель G формуеться широкий спектр позитивних кореляцмних взаемозв'язгав на фон пiдвищеного рiвня IL-4. Гете-розиготний варiант гена TLR2 у па^ен^в з компенса-цiею АБА сприяе дисбалансу iмунноТ системи з акти-вацiею продукцп IL-10, значним зменшенням кiлькостi кореляцмних взаемозв'язкiв iмунозалежних структур та прямими лишними зв'язками мiж натуральними Т-регуляторними клiтинами з Т-хелперами i лiмфоцита-ми.
Було припущено, що контрольованють перебiгу АБА за умов гетерозиготного генетичного аппарату TLR-2 та певного зниження активности вродженого iмунiтету, можлива завдяки прямiй взаемоди Т-регулюючих клiтин з iншими видами лiмфоцитiв, що
створюе баланс мiж ефекторними та регуляторними механiзмами iмунноí вщповщк Пiдвищений рiвень н дуцибельних 11_-10 Т-гед клiтин при Аба дозволили пщтвердити 'х важливу роль в дiагностицi та перспек-тивнiсть лкування атопiчних станiв, особливо у па^е-нтiв з функцiональними генетичними вадами.
Враховуючи мультифакторiальнiсть АБА як патологи, було дослщжено полiморфiзм гену бтку клiтин Клара (А383), питомою вагою 16 кДа, (СС16) у доро-слих Полтавсько' популяцií, особливост клiнiчного перебiгу АБА та рiвня загального 1дЕ в залежностi вщ змiн в геномi [25].
Визначено, що полiморфний варiант 383 гену СС16 достг^рно частiше зустрiчаеться у хворих з АБА ыж в груп популяцiйного контролю (р=0,019), а рiвень загального 1дЕ статистично вiрогiдно вищий у осiб з гетерозиготним (А3) та гомозиготним (33) ва-рiантом гену СС16. Носiйство полiморфноí алелi 383 гену СС16 вщобразилось на клiнiчних проявах АБА: у па^ет1в спостерiгались грибкова сенсибiлiзацiя, ато-пiчний дерматит та туберкульоз в анамнезу виникала необхiднiсть в частшому прийомi глюкокортикостеро-íдiв.
Важливим етапом стало сукупне вивчення поль морфiзмiв 22583/А гену Т1_Р2 (гб5743708) та 896А/3 гену Т1_Р4 (гб4986791), гену бтку 1^тин Клара (А383), питомою вагою 16 кДа, (СС16) серед дорослого насе-лення Полтавсько' популяци та визначення особли-востей iмунологiчного статусу та клiнiчного перебiгу БА в залежност вiд змiн в геномi [23].
Результати свiдчать, що в груп хворих на БА на фош бтьш вiрогiдного виявлення генотипу 3А (11,1%) гену Т1_Р2 (р = 0,04) у па^ен^в, яга е ноаями мутантно' алелi А гену Т1_Р2 в анамнезi частiше вщмь чались пневмонií (р = 0,046), а також були ознаки кан-дидозу (р = 0,034) в порiвняннi з патентами без поль морфiзму.
При вивченн полiморфiзму гену Т1_Р 4 з'ясовано, що генотип А3 статистично вiрогiднiше (р=0,04) зу-стрiчаеться в груп з БА (15,6%) нiж в контрольна гру-пi. У хворих з полiморфiзмом 896А/3 гену Т1_Р4 захворювання починалось з дитинства (р=0,03), в спек-трi сенсиб^заци були харчовi чинники (р=0,02) та мали мюце прояви iншоí алерпчно! патологи (р=0,045).
Результати надали нам можливють стверджувати про важливе значення дослщження полiморфiзмiв 896А/3 гену Т1_Р4 та 22583/А гену Т1_Р2, А383 гену СС16 для дiагностики, профтактики та лiкування БА.
Новiтнi дат, яга стосувались важливоí ролi гена Т1_Р2 як гена-кандидата при розвитку астми у д^ей, можливого зв'язку полiморфiзму гена Т1_Р2 з алерпч-ною астмою сприяли визначенню наявност взаемо-зв'язку полiморфiзму Т1_Р2 Агд75331п (ЫР_003255.2) iз пiдвищеним рiвнем синтезу специфiчних iмуногло-булiнiв Е у хворих з алерпчними захворюваннями [4].
Пщтверджено, що полiморфiзм Агд75331п Т1_Р2 пов'язаний iз пiдвищеним рiвнем продукцп э!дЕ у па-цiентiв iз алергiчними захворюваннями, також, поль морфiзм Т1_Р2 може впливати на багаточисленн фун-кцiональнi наслiдки активаци Т1_Р2, що пов'язанi iз си-гнальними шляхами ЫР-кВ та МАРК, у тому чи^ на продукцiю э!дЕ. Наявнi результати дозволили розгля-дати даний полiморфiзм у якостi додаткового прогно-стичного показника при проведены генетичних досль джень алергiчноí патологи.
Подiбнi результати були отримаш нами також при дослщженш асоцiацií полiморфiзму Toll-подiбного рецептора 4 (ЫР_612564.1) iз пiдвищеними рiвнями продукцií специфiчних 1дЕ у пацieнтiв iз алергiчними захворюваннями [15]. Визначено, що полiморфiзм АБр29931у гена Т1_Р4 пов'язаний iз пщвищеним рiвнем продукцií э!дЕ у па^енпв iз алергiчними захворюван-нями.
В цтому, результати дослiджень не тiльки демон-струють зв'язок полiморфiзмiв Т1_Р2 (гб5743708) та Т1_Р4 (гб4986790) iз пщвищеним рiвнем продукцií спе-цифiчних !дЕ у пацieнтiв iз алергiчними захворюваннями, але й дозволяють використовувати дат одно-нуклеотиднi замiни у якост додатковоí прогностичноí ознаки Ыдивщуально!' схильностi до цих захворювань [14].
Важлива властивiсть Т1_Р не ттьки як центральноí ланки вродженого iмунiтету в противiруснiй iмуннiй вiдповiдi оргашзму, але й íх здатнiсть взаeмодiяти зi структурами вiрусiв - бтками, глюкопротещами, лто-протещами, РНК та ДНК сприяла наступному досль дженню. Респiраторнi вiруси - грипу, парагрипу, аде-новiруси, риновiруси та рестраторно-синци^альний вiрус е найчастiшими причинами гострих рестратор-них вiрусних iнфекцiй (ГРВ1) у дiтей. Вiруснi iнфекцií е одним з неспецифiчних факторiв, що посилюють дiю причинних факторiв при атотчному дерматитi, та й найзначншим фактором ризику розвитку атопiчного синдрому.
Тому на наступному етап було вивчено асо^аци полiморфiзму 896А/3 гену Т1_Р4 з особливостями пе-ребiгу атотчного дерматиту у дiтей зi схильнютю до частих ГРВ1 [21].
Аналiз отриманих даних показав, що у груп дiтей, хворих на атотчний дерматит зi схильнiстю до частих ГРВ1 достовiрно частiше виявлена мутантна аллель 8963 гену ТЬР4 (9,3%) в порiвняннi з групою контролю (х2=4,33; ВШ=5,06; Д1=1,28-20,08; р=0,038). Наяв-нiсть мутантноí алелi 8963 гену Т1_Р4 асоцiйовалась iз тяжким переб^ом захворювання (р=0,0485); наявш-стю супутнiх аденощних вегетацiй у поеднанш з алер-гiчним рiнiтом та/або БА (р=0,0248) та алергiчним рЫь том (р=0,0053); полiвалентною алергiею на 4 види алергешв (р=0,0485). Зроблено висновок, що наяв-нiсть полiморфiзму 896А/3 гену Т1_Р4 мае важливе значення у визначеннi тяжкостi переб^у атопiчного дерматиту та розвитку ускладнень.
Визначення наявностi полiморфiзмiв 1196С/Т гену Т1_Р4 (гб4986791) та 22583/А гену Т1_Р2 (гб5743708) у д^ей хворих на атопiчний дерматит та можливого зв'язку даних полiморфiзмiв iз пiдвищеною сприйнят-ливiстю до Ыфекцм не дало вiрогiдних результатiв [22].
Дослщженнями визначено, що полiморфiзм 22583/А гена Т1_Р2 (гб5743708) мае важливе значення в визначенш перебiгу алергiчного ришту (АР), що пщ-тверджуе патогенетичний взаемозв'язок мiж вродже-ним та адаптивним iмунiтетом при АР [30,32].
Зокрема, виявлено достовiрну рiзницю мiж група-ми хворих на АР з наявнютю мутантноí алелi 22583/А гена Т1_Р2 та гомозиготними ноаями «дикоí» алелi за показником С04+ (и(п = 42; п = 3) = 12,00; р = 0,020). У хворих на АР з мутантною алеллю 22583/А гена Т1_Р2 рiвень лiмфоцитiв достовiрно перевищував по-казники хворих на АР гомозиготних носив «дико!» алелi (и(п = 42; п = 3) = 11,50; р = 0,019).
Бтьш ширше дослiдження стосувалось визначення ролi полiморфiзмiв reHiB, не ттьки 2258G/A гену TLR2 (rs5743708), а також 896A/G гену TLR4 (rs4986790) та гену галектину-10 (rs420297 C/T)) у па-тогeнeзi АР, для поглиблення знань про iмунологiчнi мехашзми розвитку цього захворювання [29, 33].
Дослщженням алeргологiчного анамнезу було показано, що у хворих АР у 76% випадгав мае спадкову природу переважно з боку матeрi (36%), розпочина-еться переважно в дитячому i пщл^ковому вiцi (88%) i в 44% супроводжуеться шшою алeргiчною патологiею. У 89% хворих на АР були позитивними шгарш проби на побутов^ епщермальш, пилковi, харчовi та грибковi алергени, у 82% - полiвалeнтна сенсибоза^я до двох i бiльшe груп алергешв.
При дослщженш iмунного статусу хворих АР у 15% хворих спостер^али еозинофтю, пiдвищeння серед-нього рiвня загального iмуноглобулiну Е, зростання вiдносноí кiлькостi CD4+CD25+Foxp3+ Трег штин iз зниженням вмiсту IL-10 та пщвищенням IL-4.
У групi хворих на АР встановлена розповсюджен-нють полiморфiзму гену TLR2 (rs5743708): генотип GG становив 93,3%, генотип GA - 6,6%, генотип АА не зуст^чався.
Розповсюдженнють полiморфiзму гену TLR 4 (Asp299Gly): генотип АА становив 92,3%, генотип AG - 7,7%, генотип GG не зустрiчався. Виявлена достовь рна рiзниця мiж частотами генотитв у групах контролю та хворих на АР (р = 0,03). У хворих на АР носив алелю G за полiморфiзмом 896A/G гену TLR4 виявлена атотчна патолопя: супутня БА (р=0,0003), супу-тнiй АД (0,0031) та БА у поеднанш з аД (р=0,0005).
Розповсюджeнiсть полiморфiзму rs420297 гену га-лектину-10 серед оаб, що проживають в Полтавськiй област складае СС-76%; СТ-22%; ТТ-2%. Виявлена достовiрна рiзниця мiж частотами генотитв у групах контролю та хворих на АР (р = 0,04) та за частотою алелю Т CLC-10 в груп хворих на 30%, у порiвняннi з групою контролю-13% (х2 = 6,42; р = 0,011), полiмор-фiзм rs420297 гену CLC-10 достовiрно частiшe зустрь чаеться в групi хворих на АР. Розвиток та переб^ алерпчного ринiту асоцiйований з полiморфiзмом rs420297 гену CLC-10 (достовiрно частiшe у хворих на АР з мутантною алеллю CLC-10 е цiлорiчна форма АР (р=0,0001)).
Також виявлена достг^рна асо^а^я мiж наявню-тю полiморфноí алeлi гену CLC-10 та рiвнями CD4+ (p=0,014), CD4+CD25+ (p=0,012), в груп гомозиготних носив полiморфноí алeлi Т та алeлi С гену CLC-10, встановлена достовiрна асоцiацiя мiж наявнiстю по-лiморфноí алeлi гену CLC-10 та рiвнями CD4+CD25+Foxp3+ (p=0,037), CD4+ (p=0,014). Встано-влено, що особи яга несуть полiморфну алель гену CLC-10 мають достг^рно вищi рiвнi IgE (р=0,013) та 1Л-4 (р=0,004) та нижчий рiвeнь IL10 (р=0,038) [31].
Одна з найбтьш поширених бактeрiальних Ыфек-цiй викликаеться Helicobacter pylori (H.pylori), сприяю-чи розвитку захворювань шлунка, iмунних i запальних вiдповiдeй. Але виражeнiсть запалення може залежа-ти вiд взаемоди певних чинникiв, таких, як вiрулeнт-нiсть патогену, рeактивнiсть органiзму, впливу зовш-шнiх факторiв. Серед етюпатогенетичних чинникiв пе-вну роль в^фграють гeнeтичнi впливи.
Було дослiджeно особливост хeлiкобактeрноí н фекци у д^ей iз полiморфiзмом ASP299GLY гена TLR4 [1].
У дтей iз генотипом АБр/31у ЭЫР АБр29931у гена Т1_Р4 вiдзначалось зниження експреси Т1_Р4 у бiоптатi слизовоí оболонки шлунку i рiвня водорозчинного БС014 при збереженнi виражених запальних змЫ слизовоí оболонки. Визначено, що серед дп"ей iз хро-нiчними запальними гастродуоденальними захворю-ваннями вiрогiдно частше, нiж серед здорових, зу-ст^чаеться генотип АБр/31у ЭЫР АБр29931у гена Т1_Р4. Зроблено висновок, що наявнють у дiтей генотипу АБр/31у ЭЫР АБр29931у гена Т1_Р4 зумовлюе схильнють до iнфiкування Н.ру1ог1.
Науковi здобутки колективу авторiв свiдчать, що кгмшчний перебiг ВIЛ-iнфекцií у хворих з полiморфiз-мом АБр29931у гена Т1_Р4 може мати певнi особливо-стi, що потребуе продовження дослщжень у цьому напрямку [13].
Визначено, що у ВШчнфкованих пацiентiв поль морфiзм АБр29931у гена Т1_Р4 визначаеться вiрогiдно частiше, чим у здорових оаб (12,0% та 2,1% вщповщ-но, р<0,005).
Порiвняння клiнiко-iмунологiчних характеристик В1Л-Ыфекци у хворих в залежност вiд наявностi полiморфiз-му АБр29931у гена Т1_Р4 свiдчать, що у ВШчнфкованих пацiентiв з наявним полiморфiзмом вiдмiчаються особ-ливостi клУчного перебiгу та iмунного статусу, яга слщ враховувати при обстеженнi та л^ваннк Зокрема, при В1ГМнфекци гетерозиготний генотип (А3) гену Т1_Р4 асо-цiюеться з пiдвищеним ризиком розвитку мкст-патолопй вiрусноí, бактерiальноí та паразитарно! етiологií. Розви-ток опортунiстичних Ыфекцм за наявностi полiморфiзму АБр29931у гена Т1_Р4 реалiзуеться при бiльш високому рiвнi С04 лiмфоцитiв, що ставить питання про доцть-нiсть перегляду показань для призначення антиретровь русно1 терапií та хiмiопрофiлактики опортунiстичних н фекцiй.
Не менш важливою медичною проблемою зали-шаеться пошук етюпатогентичних маркерiв розвитку такоí поширеноí та непередбачувано1 за клiнiчним пе-реб^ом вiрусноí патологií, як грип. Сучасний етап дослщжень визначае основним напрямком дослщження генетичних фактов, асоцшованих iз розвитком грипу та його ускладнень.
Дослiджено поширенiсть та прогностичну значи-мiсть полiморфiзмiв Агд75331п гену Т1_Р2, 1_еи412РИе гену Т1_РЗ, АБр29931у гену Т1_Р4 при грипi [3].
Дослщження показали, що частота гетерозиготного генотипу АБр/31у Т1_Р4 у хворих на грип становить 12,69%, грип-асоцмовану пневмоню -14,28%, що пе-ребiльшуе популяцiйний контроль у З,8-4,З рази (З,ЗЗ%, р<0,005). Визначено, що гомозиготний генотип РИе/РИе Т1_РЗ у хворих на грип-асоцiйовану пнев-монiю е у 18,37%, що бтьше, нiж хворих без ускладнень грипом (4,76%, р=0,02) та у здорових (5,0%, р=0,0З).
Визначено комбiнацiю мутантних генотипiв Т1_Р2, Т1_РЗ та Т1_Р4 лише у хворих на грип та грип-асоцмовану пневмонiю iз частотою 11,11-14,28% (р<0,005).
Зроблено висновок, що наявнiсть полiморфнозмi-нених генотипiв Т1_РЗ та Т1_Р4, íх комбiнацiй з Т1_Р2 дозволяе прогнозувати розвиток грипу та грип-асоцмовано1 пневмони. Ризик розвитку грипу за ств-вiдношенням шансiв у 4,2 рази вищий у людей iз генотипом АБр/31у Т1_Р4, у 15 - при комбЫаци мутантних генотипiв Т1_Р2, Т1_РЗ та Т1_Р4, а ризик розвитку грип-асоцмовано1 пневмони у 4,5 рази вищий у хво-
рих iз мутантым гомозиготним генотипом Phe/Phe TLR3.
III. Ядерний фактор транскрипцм kB з позицм синтропи шфекцшно! та нешфекцшно!
патологи
Дослiдження останнiх десятилпъ показали, що у центрi багатьох патолопчних станiв знаходиться ядерний фактор транскрипци kB, сигнальний шлях якого, отримуючи сигнали вщ багатьох подразнигав як Ыфе-кцiйноТ, так i неiнфекцiйноТ природи, виконуе роль провщного прозапального шляху.
Цiла низка лтературних даних та результати вла-сних дослiджень дозволили сформулювати концепцю тривалоТ та низькоiнтенсивноТ активацiТ NF-kB як мо-жливоТ молекулярноТ основи синтропи захворювань внутрiшнiх органiв, що фунтуеться на еволюцiйному аспектi та умовах дм вже новiтнiх сучасних причиних факторiв [7,12].
Вiдповiдно до концепци синтропiТ та синтропiчноТ патологи, найбтьш поширенi захворювання та пато-логiчнi стани, такi як шсулЫорезистентнють, хронiчне системне запалення, цукровий дiабет 2 типу, гепато-целюлярна недостатнють, атеросклероз, остеопороз, бронхiальна астма, хрошчш обструктивнi захворювання легень, хвороби Альцгеймера та Паркiнсона мають загальн патогенетичнi механiзми, або окремi елементи цих механiзмiв [9].
На користь концепци свщчать позитивнi результати цтеспрямованоТ терапiТ з використанням препара-тiв, якi впливають на активнють NF-kB та експресiю його гешв-мшеней (1Л-1 ß, 1Л-6, ФНО-а), впливають на процес Ысулшорезистентност (бiгуанiди, активатори PPAR-y).
Зокрема, отриманi данi про зниження активности NF-kB, концентраци прозапальних цитогашв та СРБ при використанн бiгуанiдiв (метформiн) та активатори PPAR-y (пюглп-азон) [2,16,18,19].
Слiд зазначити, що отриман результати, якi пщ-тверджують, що генетичний полiморфiзм бтгав, якi пов'язанi iз каскадом NF-kB-опосередкованих реакцiй
- PPAR-Y2, рецептору анпотезину II 1 типу, TLR 2 та 4
- може впливати на розвиток захворювань внутршшх оргашв [8], стають пщфунтям подальшим дослщжен-ням, якi пов'язують у певний патогенетичний каскад наступн елементи: патоген - сприймаючий (рецепто-рний) апарат штини - взаемодiя iз сигнальним каскадом NFkB - реалiзацiя запальноТ реакци.
IV. Прекондицiювання прозапального шляху NF-kB як мехашзм впливу на синтротю
Отриманi нами дат свщчать, що полiморфiзм ге-шв, якi забезпечують iмунну вiдповiдь оргаызму ле-жить в основi генетичноТ схильностi до розвитку iму-ноопосередкованих захворювань та визначае високу сприйнятливють до Ыфекцмних i алергiчних захворювань. Вщповщно до концепцiТ тривалоТ та низькоЫте-нсивноТ активацiТ NF-kB як можливоТ молекулярноТ основи синтропи захворювань внутршшх органiв, нами проведено дослщження, яга стосуються механiзмiв прекондицювання прозапального шляху NF-kB.
Стратепчна мiшень терапи цiлоТ низки захворювань, в яких задiяний сигнальний каскад NF-kB - е системна запальна вщповщь i пов'язан з нею гиперло-демiя та ЫсулЫорезистентнють. Сьогоднi в терапи для регуляци даних процесiв успiшно використовують
^азолщиндюни - агонюти рецептов, що активують пролiферацiю пероксисом-Y (PPAR-y).
Додавання до стандартно!' терапп па^етчв з 1ХС та метаболiчним синдромом пюггмтазону призводило до зниження концентрацп в сироватц кровi триглще-ридiв, Ь-лтопроте'^в, загального холестерину i зага-льних лт^в, причому не тiльки в порiвняннi з вихщ-ними показниками цих па^етчв до лiкування, але i з показниками групи порiвняння пюля стандартно! те-рапiï [2].
Отриман данi пiдтверджують, що призначення пю-глiтазону ефективно впливае на процеси, пов'язан з iнсулiнорезистентнiстю, сприяе значному зниженню концентрацп iмунореактивного шсулЫу i достовiрно -рiвню глюкози в кровi, що свiдчить про зменшення ступеня вираженостi iнсулiнорезистентностi.
Застосування пюгл^азону в комплекснiй терапiï хворих з 1ХС та метаболiчним синдромом знижуе рь вень системного запалення, лтщного обмiну та ютот-но знижуе Ысулшорезистентнють. Включення пюгл^а-зону в комплексну терапю пацiентiв з 1ХС (стенокар-дiя напруги) на тл метаболiчного синдрому не при-зводить до зростання серцево-судинних ризигав i по-кращуе клiнiчний переб^ захворювань, пiдвищуе ефе-ктивнiсть стандартной терапп 1ХС. Проведене досль дження дозволяе рекомендувати включення пюгл^а-зону в комплексну терапю 1ХС та метаболiчного синдрома.
1нший препарат, що володiе протизапальною та шсулшосенатайзерною активнiстю - метформiн. Проведено оцшку його впливу на NF-кВ-сигнальний шлях у хворих на 1ХС на тлi метаболiчного синдрому. Включення щомюячного курсу метформiну в комплексну терапю 1ХС знижувало продуга^ю прозапальних цитокiнiв 1Л-1 ß, 1Л-6, 1Л-8 i ФНП-а i зменшувало конце-нтрацiю С-пептиду в сироватц [18].
Зроблено висновок, що включення метформЫу в комплексну терапiю 1ХС при метаболiчному синдромi перешкоджае активаци NF-kB пiд дiею ендогенних прозапальних цитогашв.
Враховуючи отриманi результати, було розглянуто данi лiтератури, що стосуються молекулярних механь змiв дiï метформЫу i пiоглiтазону i ролi ядерних чин-никiв транскрипцiй: NF-кВ i PPAR-y.
Результати власних дослщжень свщчать про зна-чне зниження рiвня цитокiнiв запалення при включен-н метформiну i пiоглiтазону в комплексну терапю 1ХС у осiб з метаболiчним синдромом. У жiнок похилого вку це мало мiсце як за наявност абдомiнального ожирiння, так i без нього, що свщчить про визначаль-ну роль системного запалення i ЫсулЫорезистентнос-тi в патогенезi метаболiчного синдрому.
Представляеться ймовiрним, що загальним меха-нiзмом ди зазначених препаратiв, незважаючи на Ух приналежнють до груп з рiзними механiзмами дм е Ух вплив на пригшчення хронiчного системного низько штенсивного запалення, що е основою розвитку вае! хронiчноï патологiï людини. Дан пiдтверджують, що е доцтьним ввести визначення маркерiв запалення i шсулшорезистентност в панель необхiдних досль джень для встановлення ступеня ризику схильност сучасно! людини до розвитку найбтьш поширених захворювань, таких як серцево-судинн захворювання, цукровий дiабет 2 типу, хрошчш обструктивнi захворювання легень, пухлинн захворювання та шшк
Вже е загальноприйнятною думкою, що Ысулшо-резистентнiсть е патогенетичною основою метаболiч-
ного синдрому. Передбачаеться (Egger G., 2011), що ппертрофована метаболiчно активна жирова тканина продукуе прозапальн цитокiни i ангиотензиноген, що обумовлюе блокаду внутршньоштинних сигнальних шляхiв шсулЫу з розвитком iнсулiнорезистентностi, активацiю решн-анпотензиново! системи з розвитком артерiальноï ппертони, ендотелiальну дисфункцiю, гiперлiпiдемiю i запальне пошкодження стiнки артерiй з розвитком атеросклерозу.
Зроблено висновок про необхщнють змщення акценту на вивчення молекулярних механiзмiв активаци iмунноï системи, припускаючи вщносно шсулЫорезис-тентностi етюлопчну роль хронiчного системного запального процесу. Визнання хрошчного системного запалення етюлопчним фактором Ысулшорезистент-ностi, будь хроычне системне запалення набутим або генетично детермЫованим, дозволяе, на наш погляд, остаточно закртити за метаболiчним синдромом статус нозологiчноï форми, а не синдрому (сукупност ттьки патогенетично пов'язаних симптомiв, що не мають загально! етiологiï) i, тим бтьш, не «сукупност окремих, ычим не пов'язаних факторiв ризику серце-во-судинних захворювань». У свою чергу, вивчення зовнiшнiх, генетичних i молекулярних факторiв хронь чного системного запалення i ЫсулЫорезистентност дозволить вiдкрити новi шляхи профiлактики та лку-вання хрошчно! патологiï людини [17].
В подальших дослiдженнях показано, що застосування комбЫаци метформiну i рамтрилу (вiдповiдно 1000 мг i 5 мг на день) у комплексному лкуванш ме-таболiчного синдрому протягом 6 мю призводить до покращення ключного перебiгу 1ХС, зменшення кть-костi та тривалостi больових серцевих пристутв, зниження функцiонального класу стенокардiï напруги, зменшення проявiв хрошчно! серцево! недостатностi, нормалiзацiï артерiального тиску та зменшення абдо-мiнального ожирЫня.
Такий вплив можна розглядати як профтактику розвитку цукрового дiабету 2 типу та його серцево-судинних ускладнень. Комбша^я метформiну i рамп рилу в комплексному лiкуваннi метаболiчного синдрому е ефективним i безпечним варiантом терапiï [27,28].
Для пщтвердження отриманих даних було вивчено ефективнють середньострокового включення метфо-рмЫу в комплексну терапiю хворих з цукровим дiабе-том 2 типу в поеднанн з 1ХС для обгрунтування раць ональних термiнiв та доз застосування препарату. У 52 па^етчв, що страждають на цукровий дiабет 2 типу та 1ХС дослщжено вплив включення метформшу (1 г на добу) до комплексно! терапп протягом 3-х мюя^в, порiвняно з вихщним рiвнем та результатами, отри-маними через 1 мюяць лiкування.
Отриманi результати показали, що через 3 мюяц у хворих збер^аеться тенденцiя до полтшення клУч-них показникiв: зниження функцюнального класу сте-нокардiï напруги, ступеня тяжкост серцево! недостат-ностi, артерiального тиску, а також зберiгаеться дося-гнуте зниження iндексу маси тта. Вiдзначаеться подальше полiпшення показнигав лiпiдного обмiну: зниження рiвня загального холестерину, триглiцеридiв та Ыдексу атерогенностi. Зберiгаеться досягнутий за 1 мюяць рiвень глiкозильованого гемоглобiну, С-пептиду, iндексу iнсулiнорезистентностi та системного запалення. Результати свщчать про те, що призначення метформЫу патентам, яга страждають на цукровий дiабет 2 типу та 1ХС протягом 3 мюя^в, е ефек-
тивним i безпечним методом лкування таких па^етчв [20].
Таким чином, сигнальна трансдуга^я ядерного фактору транскрипци кВ, яка е критичним пунктом, в якому перехрещуються основы прозапальш, метабо-лiчнi та регуляторнi шляхи, задiянi при розвитку хро-нiчного запалення пщлягае корекцп стану преконди-цювання регуляторних систем, особливо за наявност полiморфних варiантiв генiв, що кодують основы фе-рменти, рецептори та регуляторы бтки [10,11].
Отриманi результати сприятимуть формуванню системного пiдходу до розробки та використання но-в^ых технологiй профiлактики та ефективноТ фарма-когенетичноТ терапiï хвороб, в основi яких лежить хронiчне запалення,
Л^ература
1. Абатуров О.е. Генетичний полiморфiзм Asp299Gly гена Toл-подiбного рецептора 4 в дтей ia хелкобактер-ною iнфекцiею / О.е. Абатуров, О.М. Герасименко, О.А. Шликова, 1.П. Кайдашев // Здоровье ребенка. - 2013. -№ 6 (49). - С. 14-18.
2. Винник Н. И. Особенности клинической эффективности пиоглитазона в комплексной терапии больных с ише-мической болезнью сердца на фоне метаболического синдрома / Н.И. Винник, Л.А. Куценко, Н.Л. Куценко, Т.В. Мамонтова, И.Л. Гординская, М.В. Микитюк, О.А. Шлыкова, Л.е. Веснина, И.П. Кайдашев // Артериальная гипертензия. - 2011. - № 1 (15). - С. 79-86.].
3. Дубинская Г.М. Роль полиморфизма генов TLR-2, TLR-3, TLR-4 при гриппе / Г.М. Дубинская, Н.О. Прийменко, И.П. Кайдашев, В.И. Похилько, К.Ф. Чуб // Georgian medical news (Медицинские новости Грузии). - 2014. -№ 7-8 (232-233). - С. 51-55
4. Измайлова О.В. Полиморфизм Toll-подобного рецептора 2Arg753Gln связан с повышенным уровнем синтеза специфических иммуноглобулинов Е у больных аллергическими заболеваниями / О.В. Измайлова, Н.Л. Куценко, Л.Э. Веснина, И.П. Кайдашев // Аллергология и иммунология. - 2011. - Т.12, №3. - С.233 - 236.
5. 1змайлова О.В. Зв'язок полiморфiзмiв геыв TLR2 та TLR4 зi схильнютю до окремих урогежтальних шфекцм / О.В. 1змайлова, О.А. Шликова, Н.О. Боброва, 1.П. Кайдашев // Цитология и генетика. - 2011. - № 4. - С. 29-35.
6. 1змайлова О.В. Наявнють полiморфноï алелi 896G гену TLR4 (rs4986790) визначае знижену продук^ю прозапальних цитоюжв 1Л-6 та ФНП-а / О.В. 1змайлова, О.А. Шликова, 1.П. Кайдашев // 1мунолопя та алерголопя: Наука i практика. - 2013. - № 4. - С. 91-94.
7. Кайдашев И. П. NF-кВ-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза / И. П. Кайдашев // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - № 3 (35). - С. 35 -43.;
8. Кайдашев I. П. Актива^я NF-кВ при метаболiчному синдромi / I. П. Кайдашев // Фiзiологiчний журнал. -2012. - Т. 58, № 1. - С. 93 - 101.
9. Кайдашев И.П. Роль NF-кВ в функционировании отдельных тканей, развитии и синтропии заболеваний основных систем организма / И.П. Кайдашев // Журн. НАМН УкраТни. - 2012. - 18(2). - C. 186-198.
10. Кайдашев И.П. Сиртуины - универсальные регуляторы клеточных функций / И.П. Кайдашев // Biopolymers and Cell. - 2012. - Vol. 28, № 2. - Р.93-102.
11. Кайдашев И.П. Система сиртуинов и возможности регулирования ее состояния в клинической практике (обзор литературы) // Журнал НАМН УкраТни. - 2012. - Т. 18, № 4. - С. 418-429.
12. Кайдашев И.П. Активация ядерного фактора кВ как молекулярной основы патогенеза метаболического синдрома / И.П. Кайдашев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2013. - № 3. - С. 65-72.
13. Кириченко Т.С. Клинико-иммунологическая характеристика ВИЧ-инфекции у больных с полиморфизмом Asp299Gly гена Toll-подобного рецептора 4 / Т.С. Кириченко, Т.И. Коваль, И.П. Кайдашев, Г.М. Дубинская //
Georgian medical news (Медицинские новости Грузии). - 2013. - № 11 (224). - С. 30-35.
14. Куценко Н.Л. Связь полиморфизмов генов Toll-подобных рецепторов 2 и 4 с аллергическими заболеваниями с повышенными уровнями специфических иммуноглобулинов Е / Н.Л. Куценко, О.В. Измайлова, Л.Э. Веснина, И.П. Кайдашев // Цитология и генетика. -2012. - № 6. - С. 59-66.
15. Куценко Н.Л. Ассоциация полиморфизма Toll-подобного рецептора 4 Asp299Gly с повышенным уровнем продукции алергенспецифических иммуноглобулинов Е у пациентов с аллергическими заболеваниями / Н.Л. Куценко, О.В. Измайлова, Л.Э. Веснина, И.П. Кайдашев // Иммунология. - 2011. - Т. 32, №6. - С. 310 - 313.
16. Лавренко А.В. Эфективность метформина как начальной сахароснижающей терапии больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом типа 2 / А. В. Лавренко, Л.А. Куценко, И.Л. Солохина, И.П. Кайдашев // Лкарська справа. — 2011. — № 1/2. — С. 89-95.;
17. Лавренко А. В. Метформин и пиоглитазон как средства борьбы с системным воспалением низкой интенсивности / А.В. Лавренко, Н.И. Винник, С.М. Расин, М.С. Расин, И.П. Кайдашев // Проблеми екологп та медицини. -2012. - № 3-4. - С. 3-8.
18. Лавренко А.В. Влияние метформина на продукцию провоспалительных цитокинов и инсулинорезистент-ность (NF-кВ-сигнальный путь) / А.В. Лавренко, Н.Л. Куценко, Л.А. Куценко, Т.В. Мамонтова, И.П.Кайдашев // Проблемы эндокринологии. - 2012. - № 2. - С. 25-28.
19. Лавренко А.В. Фармакогенетические особенности действия метформина у пациентов, страдающих ишеми-ческой болезнью сердца на фоне метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа, с учетом полиморфизма гена ppar-y2 / А.В. Лавренко, О.А. Шлыкова, Л.А. Куценко, Т.В. Мамонтова, И.П. Кайдашев // Терапевтический архив. - 2012. - № 9. - С.35-40
20. Лавренко А. В. Результаты 3 месячного лечения мет-формином пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца / А.В. Лав-ренко, М.С. Расин, Л.Г. Савченко, Т.В. Мамонтова, Л.Э. Веснина, И.П. Кайдашев // Проблеми екологп i медицини. - 2014. - Т. 18, № 3-4. - С. 71 -74
21. Левченко Л.Ю. Асо^а^я полiморфiзму 896A/G гену TLR4 з перебтом атотчного дерматиту у дтей зi схильнютю до гострих рестраторних вiрусних Ыфекцм / Левченко Л.Ю., 1змайлова О.В., Шликова О.А., Кайдашев 1.П. // Проблеми екологп та медицини. - 2012. - № 3-4.- С.9-12.
22. Левченко Л.Ю. Полiморфiзм 896A/G гена TLR4, а не 1196C/T гена TLR4 та 2258G/A гена TLR2 визначае тяжкий та ускладнений переб^ атотчного дерматиту у дтей / Л.Ю.Левченко, О.В. 1змайлова, О.А. Шликова, 1.П. Кайдашев // Цитология и генетика. - 2013. - Т. 47, № 3. - С. 46-53.]
23. Ляховська Н.В. Роль полiморфiзмiв гежв Толл-подiбних рецет^в 2, 4 та бтка штин Клара в розвитку бронхiальноТ астми у дорослих / Н.В. Ляховська, О.В. 1змайлова, О.А. Шликова, 1.П. Кайдашев // Проблеми екологп та медицини. - 2013. - Т. 17, № 5-6. - С. 71-80.
24. Ляховська Н.В. Вмют медiаторiв алерпчного запалення в сироватц кровi у хворих на атотчну бронхiальну астму залежно вщ полiморфiзму 2258G/A гена TLR-2 / Н. В. Ляховська, О. А. Шликова, Н. О. Боброва, О. В. 1змайлова, I. П. Кайдашев // Астма та алерпя. - 2013. -№ 3. - С. 43-46.
25. Ляховська Н.В. Полiморфiзм гену бтка штин Клара у хворих на атотчну бронхiальну астму / Н.В. Ляховська, О.А. Шликова, О.В. 1змайлова, 1.П. Кайдашев // 1муно-лопя та алерголопя: Наука i практика. - 2013. - № 4. -С. 25-29.
26. Мамонтова Т.В. Микрофлора ротовой полости как фактор развития заболеваний сердечно-сосудистой системы /Т.В. Мамонтова, Л.Э. Веснина, И.П. Кайдашев // Укр. мед. часопис. - 2014. - Т. 102, № 4. - С. 186-192.
27. Савченко Л.Г. Кл^чна характеристика ефективност комбшацп метформшу та рамтрилу в комплекснш терапп хворих з метаболiчним синдромом / Л.Г. Савченко, E.I. Кайдашева, Л.О. Куценко, Н.Л. Куценко, 1.Л. Го-рдинська, Т.В. Мамонтова, Т.М. Марша, 1.П. Кайдашев // Лкарська справа. - 2013. - № 1. - С. 109-117.
28. Савченко Л.Г. Значення метформЫу та рамтрилу у вториннш профтактиц iшемiчноï хвороби серця i цук-рового дiабету 2 типу / Л.Г. Савченко, А.В. Лавренко,
H.Д. Герасименко, М.С. Раан, 1.П. Кайдашев // Вiсник 34. проблем бюлогп i медицини. - 2014. - Т. 1, Вип. 3(110).
- С. 304-307.
29. Сакевич В. Д. Розповсюдженють гаплотитв полiморф-них геыв TLR 2, TLR 4, CLC-10 та ïx зв'язок з окремими iмунологiчними показниками у хворих на алерпчний
ринiт / В.Д. Сакевич // Проблеми екологп i медицини. - 35 2013. - Т. 17, № 5-6. - С. 16 -20.
30. Сакевич В. Д. Поширенють полiморфниx алелей 2258G/A гена TLR2 та 1х зв'язок з окремими iмунологiч-ними показниками серед хворих на алерпчний риыт / В. Д. Сакевич, О. А. Шликова, Н. О. Боброва, I. П. Кайдашев // Астма та алерпя. - 2013. - № 3. - С. 51 -55.
31. Сакевич В.Д. Розповсюдженють полiморфноï алелi 36. rs420297 С/Т гену галектину-10 (CLC-10) та ïï зв'язок з окремими iмунологiчними показниками серед хворих
на алерпчний риыт / Сакевич В.Д., Шликова О.А., 1з-майлова О.В. // 1мунолопя та алерголопя: Наука i практика. - 2013. - № 3. - С. 8-13.
32. Сакевич В.Д. КлУчний переб^ та особливост стану штинного й гуморального iмунiтету у хворих на алерп- 37. чний рижт / В.Д. Сакевич, Н.Л. Куценко, М.В. Микитюк,
I.П. Кайдашев // Лкарська справа. - 2014. - № 1-2. - С. 15-20.
33. Сакевич В.Д. Особливост iмунного статусу хворих на алерпчний риыт у залежност вщ полiморфiзму геыв
TLR 2, 4 та галектину-10 / В.Д. Сакевич, О.А. Шликова, 1.П. Кайдашев // Проблеми екологп та медицини. -
2014. - Т. 18, № 3-4. - С. 34-39 (англ. 39-43).
Скочко О.В. Роль некоторых пародонтопатогенных микроорганизмов и Asp299Gly полиморфизма гена TLR4 в патогенезе атеросклероза / О.В. Скочко, Н.А. Боброва, О.В. Измайлова, И.П. Кайдашев // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2011. - № 5.- С. 83-86.
Скочко О. В. Количественный анализ отдельных групп микроорганизмов выделенных из атеросклеротически измененных коронарных артерий пациентов в зависимости от Asp299Gly полиморфизма гена TLR4 / О. В. Скочко, Л. Э. Веснина, Н. А. Боброва, О.А. Шлыкова, Т.В. Мамонтова, О.В. Измайлова, И.П. Кайдашев // Ль карська справа. - 2012. - № 3-4. - С. 82-86. Скочко О. В. Аналiз окремих груп мiкроорганiзмiв, видь лених iз атеросклеротично змЫених коронарних арте-рм хворих, в залежност вщ Asp299Gly полiморфiзму гена TLR4 / О.В. Скочко, Л.Е. Веснша, Н.О. Боброва, О.А. Шликова, Т.В. Мамонтова, О.В. 1змайлова, 1.П. Кайдашев // Проблеми екологп i медицини. - 2013. - Т. 17, № 3-4. - С. 56 -58.
Скочко О.В. Взаимосвязь заболеваний пародонта с факторами риска развития ишемической болезни сердца / О.В. Скочко, Т.В. Мамонтова, Л.Е. Весына, 1.П. Кайдашев // УкраТнський кардюлопчний журнал. -
2015. - № 2. - С. 87 - 94.
ENGLISH VERSION: FEATURES OF NF-KB-MEDIATED SIGNAL TRANSDUCTION AND DEVELOPMENT OF SYSTEMIC INFLAMMATION IN PATIENTS WITH DISEASES OF INTERNAL ORGANS ARE DETERMINED BY MICROBIAL FACTOR AND INDIVIDUAL REACTIVITY OF THE BODY (REVIEW OF OWN RESEARCH FINDINGS)*
L.E. Vesnina, O.V. Izmailova, O.A. Shlykova, I.P. Kaidashev
Higher State Educational Establishment of Ukraine "Ukrainian Medical Stomatological Academy", Poltava
The paper identifies the etiological significance of periodontopathogenic microflora in the initiation of low-intensity systemic inflammation, which together with insulin resistance and lipid metabolism determines the development of atherosclerosis and coronary heart disease. On the basis of obtained data, the paper substantiates the concept of permanent activation of transcription factor NF-kB as the molecular foundation of systemic inflammation and other components that form the metabolic syndrome. The role of polymorphic variants of TLR 2,4,3,6genes in shaping the individualreactivtty of patients has been determined. The participation of genetic variation of receptor and structural proteins in determining the individual sensitivtty, ciinical course and compiications of infectious diseases - hepatttis C, influenza, and EBV-viral infection has been justified. The up-to-date role of fundamental processes of innate and acquired immuntty in the pathogenesis of atopic dermatitis, allergic rhinitis and bronchial asthma has been demonstrated. The efficiency of developed methods of therapy wtth additional inclusion of metformin and piogiitazone has been demonstrated, the application of pharmacogenetic approach to treatment has been substantiated. The obtained results will contribute to the formation of a systematic approach to the development and use of new technologies for prevention and effective pharmacogenetic treatment of diseases which are based on chronic inflammation.
Key words: systemic inflammation, transcription factor NF-kB, periodontopathogenic microflora, pharmacogenetic
I. The role of periodontal pathogenic microflora in the initiation of systemic inflammation, etiology and pathogenesis of atherosclerosis
Recent studies have attracted the attention of scientists to the specific source of systemic infection. It has
been found that under certain conditions a change in bio-cenosis occurs and oral microflora changes its range toward the high pathogenicity, becoming not only the cause of inflammatory diseases of the dentition, but of inflam-
* To cite this English version: L.E. Vesnina, O.V. Izmailova, O.A. Shlykova, I.P. Kaidashev . Features of NF-kB-mediated signal transduction and development of systemic inflammation in patients with diseases of internal organs are determined by microbial factor and individual reactivity of the body (review of own research findings // Problemy ekologii ta medytsyny. - 2015. - Vol 19, № 3-4. -P. 30-37.
