CC BY
18
УДК 616.24-002.5.-617.1.
Маслянко Р. П., д.б.н., професор;
Левкчвськнй Д. М., к.вет.н., доцент © Лъв\всъкий нацюналънийутеерситет еетеринарногмедицини та бютехнологт
Iмет С. 3. Гжицъкого
ОСОБЛИВОСТ11МУННИХ РЕАКЦ1Й ПРИ ТУБЕРКУЛЬ031 КОР1В
У робот1 розглянуто прям1 та опосередковат мехатзми, ят дозволяютъ м1кобактер1ям туберкулъозу ухилятися в/д гмунолог1чного нагляду з боку оргашзму - господаря / призводитъ дорозвитку ¡мунног недостатност1.
Ключое1 слова: туберкулъоз, ¡муншреакцп, коровы.
У вщповщь на туберкульозну шфекцш тварин виршальну роль вадграе кл1тинна ланка кл1тинно! системи. У процеш взаемодп лейкоцит1в ¿з збудниками туберкульозу вщбуваються змши !х чутливосп, алерпчна перебудова оргашзму, яка часто представляеться пщвищеною гшерерпчною формою реагування. Особливо яскраво цей феномен виражений в алерпчно хворих людей I тварин. Поверхня ¿мунних л1мфоцит1в I моноцит1в набувае гшерчутливостг За рахунок гшерчутливост1 ¿мунокомпетентних кл1тин формуеться певна тропшсть 1х до ¿муноглобулмв окремих клаЫв, як1 утворилися в процес1 розвитку ¿мунно! вщповщг Л1мфоцити I моноцити, знаходячись у сташ гшерреактивност1, активно сорбують на свош поверхш значну кшьккть тропних до них ¿муноглобулмв. Цей феномен вперше описав Воуёеп у 1959 рощ. 1мунокомпетентш моноцити, що набули гшерчутливост1 сповшьненого типу, здатш збирати на свош поверхш значну кшьккть ¿муноглобулшв проти мжобактерш туберкульозу (МБТ). Такий моноцит, озброений повним арсеналом специф1чних антитш, м1груе в зону туберкульозного вогнища не лише для того, щоб захоплювати МБТ, брати участь у побудов1 захисного бар'еру, викликати вщторгнення пошкоджено! тканини з утворенням каверни. 1мунний моноцит, наблизившись до шфекцп, внаслщок виб1ркового хемотаксису та адгезп обстршюе И ¿муноглобулшами.
На приклад! ¿мунно! вщповвд при туберкульоз1 можна спостер1гати вищу форму ¿мунного реагування. При вщомш участ1 кл1тинного ¿муштету при цш небезпечнш шфекцп ми бачимо активну роль гуморальних фактор1в захисту - ¿муноглобулмв [6]. Разом з тим встановлено, що вс1 фактори гуморально! ланки ¿мунного захисту утворюються внаслщок експреси ¿мунокомпетентних кл1тин. По сут1 вс1 рщини в оргашзм1 тварин I людини заповнеш бактерицидними речовинами лейкоцитного походження. До них належать ¿муноглобулши I звязаш з ними специф1чш антитща, цитоюни, л1зосомальш ферменти (л1зоцим, еластаза), лактоферин, яю блокують зал1зо в мкробних
©МаслянкоР. П., Левшвський Д. М., 2012
238
кл1тинах, та шшг Оскшьки МБТ - аероби, ефект зв язування лактоферином зал1за, що входить до складу внутр1шньокл1тинних дихальних ферменив, може супроводжуватися бактерюстатичною д1ею в результат! порушення аеробних процеав в МБТ. Под1бним чином д1е \ трансферин - сироватковий Р-глобулш, який мктиться у фагоцитах. Цей зал1зовмкний бшок також блокуе зал1зо в мжробних кл1тинах. Яке це мае значения для МБТ, враховуючи И високу залежшсть вщ кисню? Аеробне дихання без участ1 дихальних фермент1в неможливе. Гемш-фермент \ 17 дихальних фермент1в цитохром1в. Кожен з них у своему склад1 мктить др1бку зал1за. УЫ дихальш ферменти побудоваш за типом гемоглобшу. Це бшок+зал1зо. I якщо ¿мунокомпетентна кл1тина ексиресуе через свою поверхню лактоферин, який блокуе зал1зо та виключаеться ланцюг дихальних ферменив, порушуеться кл1тинне дихання та енергозабезпечення МБТ. Блокада зал1за, що входить до системи дихальних ферменив, запоб1гае розвитку у МБТ руйшвних процеав за типом ресшраторного вибуху. МБТ не гине, а переходить у неактивний стан, який в клмчному екв1валент1 вщповщае латентному мжробюзу, не на кращий наслщок для хворо! людини чи тварини. Якщо при туберкульоз1 кл1тинний захист досяг високого р1вня \ в ньому беруть активну участь моноцити, то в цьому випадку гуморальний ¿муштет з достатшм оснащениям кшькост1 ¿муноглобулмв та шших компонента зобов'язаний передовым моноцитам. Здатшстю пщживляти гуморальну ланку ¿муштету, очевидно, володшть пгантсью кл1тини Лангерганса, оскшки вони моноцитарного походження [23].
1мунна вщповщь на МБТ у динамшд виглядае таким чином. Моноцит, озброений ¿мунолопчними рецепторами, зближуеться з МБТ. Специф1чш антитша (¿муноглобулши), яю розсипчасто тримаються на поверхш моноцита, переносяться на сполучення з антигенами МБТ, утворюючи комплекси антиген-антитшо. Формуеться зовшшня бюпл1вка, що надшно ¿золюе МБТ вщ навколишнього середовища. Наслщком блокади МБТ е порушення газообм1ну в енергозабезпеченш, пригшчення бюлопчно! активное^ МБТ з переходом шфекци в стан персистенци. Тому казеоз - це результат ¿мунно! взаемодп антигену з антитшом. Однак, ця реакщя вщбуваеться локально у вогнищах туберкульозно! шфекци. Л1мфоцити та моноцити постачають до м1сць нагромадження МБТ численну кшькють антитщ, скидаючи 1х на вогнище туберкульозно! шфекци, та можуть надал1 брати участь у фагоцитоз! й утворенш тканинного бар'еру. Моноцит, як довго живуча кл1тина, може перейти для додатково! зарядки ¿мунною шформащею. Проте, як правило, моноцит, вщпрацювавши першу фазу ¿мунно! вщповда { сформувавши перший захисний бартер, не "покидае поля бою" [23].
Тканинний моноцит (макрофаг), надшений функщею виб1ркового хемотаксису, змшювати свою ¿мунолопчну ор1ентацш вже не може. Вш вщдае перевагу знаходитись у зош вогнища туберкульозно! шфекци, яку вш розшзнав I з якою макрофагу щкаво працювати, тому на його поверхш знаходяться специф1чш рецептори та ¿муноглобулши, детермшоваш та зеднаш з антигенами МБТ. В юнцевому рахунку, якщо згромадження МБТ буде вкрите
239
товстим шаром бшкових комплекав, вогнище туберкульозно! шфекци буде бшого кольору. Прийнято вважати, що казеоз нагадуе знежирений сир. Але ж це1 епо сут1 денатурований бшок.
Комплекс антиген-антитшо назвали ¿мунним комплексом. Ця термшолопя потребуе уточнения. Комплекс антиген-антитшо ¿мунного походження, але шякими ¿мунними властивостями цей комплекс не волод1е. На подальших ¿мунних реакщях цей комплекс участ1 не бере. Це своерщне бшкове см1ття, однак, заради справедливое^ слщ сказати, що для того, щоб прибрати це «см1ття», оргашзму потр1бно попрацювати. Якщо ¿мунних комплекшв утворилося небагато, вони можуть бути усшшно фагоцитоваш лейкоцитами, особливо нейтрофшьними гранулоцитами. При надм1рному накопиченш ¿мунних комплекав вони можуть активувати л1зосомальш ферменти лейкоциив I кл1тин оточуючих тканин, сприяючи розчиненню казеозних мае I розвитку легенево! деструкци. Утворення казеозу передбачае ймов1ршсть його наступного некрозу под1бно до того, як в ¿мунних реакщях негайного типу утворення комплексу IgE+aнтитiлo супроводжуеться розпадом тучних кл1тин. Казеоз не е хворобою, вш представляв собою першу ¿мунолопчну фазу ¿мунно! вщповвд, яка е сповшьненого типу та нагадуе фазу ¿мунно! вщповда негайного типу. Реакщя негайного типу забезпечуеться структурами природженого ¿муштету (¿муноглобулшами окремих клаЫв та тучними кл1тинами), яких не потр1бно виробляти в процеЫ тривало! взаемодп з пошкодженими чинниками. По сут1 утворенню казеозу передуе тривалий шкубацшний перюд туберкульозно! шфекци, мобшзащя кл1тинних I гуморальних фактор1в ¿мунного захисту. I коли кров виявиться насиченою ¿мунокомпетентними кл1тинами I !х продуктами проти МБТ, вщбуваеться доозброення макрофапв [6, 22, 24].
1мунокомпетентш макрофаги, знаходячись у сташ гшерсенсибшзаци, сорбують своею поверхнею антитша та, використовуючи виб1рковий хемотаксис, постачають ¿муноглобулши до вогнища туберкульозно! шфекци для того, щоб нейтрал1зувати антигени МБТ. Прояв ¿мунолопчно! фази вщповвд негайного та сповшьненого типу мають епшьш риси. Утворення комплексу антиген-антитшо такий, як при пилковш алерги у людей, хворих полшозом.
Стосовно туберкульозно! шфекци в ¿муннш вщповда негайного типу моменту взаемодп антитш з антигенами МБТ передуе значний перюд пщготовки цього достатньо складного ¿мунолопчного процесу. Часткова повторювашеть елемент1в ¿мунно! вщповщ1 негайного типу в модел1 кл1тинно-гуморального ¿муштету доводить, що в процеа цього не створюеться вперше, звичайно, все умовно нове повторюе те, що було, але на шшому, бшьш досконалому р1вш [5, 23].
Реакщя негайного типу може протжати гостро за типом анафшактичного шоку, коли антигени виловлюються антитшами, що знаходяться на поверхш кл1тинних I судинних мембран. В цьому випадку розвиваеться системна судинна реакщя, що лежить в основ! патогенезу анафшактичного шоку.
240
1мунолопчна фаза кл1тинно! вщповвд реал1зуеться у вогнищ1 шфекцп на локальному р1вш. В цьому е принципова р1зниця. Результатом такого виб1ркового та локального реагування на туберкульозну шфекцш е утворення гранульом, яю представляють округл! шфшьтрати, в яких кл1тинно-прол1феративна фаза запалення переважае над ексудативною [14]. На раншх етапах розвитку гранульоми побудоваш виключно ¿з л1мфоцит1в, але в центр! 1х вже наявний казеоз, покриваючи нагромадження МБТ. Л1мфоцити зайнят1 в основному вивченням ¿мунолопчно! ситуацп у вогнищ1 шфекцп \ не беруть активно! участ1 у боротьб1 з МБТ. На другому еташ розвитку гранульоми И кл1тинний склад представлений, в основному, макрофагами, на третьому еташ зрща гранульома являе собою туберкульозний горбик, побудований ¿з пгантських еттелющних багатоядерних кл1тин Лангерганса. Кр1м розвитку кл1тинно! кооперацп, вщбуваеться утворення тканинного бар'ера, в якому переважае кл1тинно-прол1феративна форма запалення, яка тзшше завершуеться ф1брозною трансформацию горбика з вщкладанням до нього солей вапна. Петрифжащя вогнища туберкульозно! шфекцп супроводжуеться поступовим видужанням вщ туберкульозу. В умовах повно! ¿золяцп вщ джерел живлення \ кисню МБТ гинуть або пщдаються дегенеративним змшам, перетворюючись на ультра др1бш Ь-форми.
Що стосуеться взаемовщносин м1ж кл1тинним { гуморальним ¿муштетом, то слщ вщзначити, що гуморальний ¿муштет е продуктом життед1яльност1 кл1тин. Хоча в кторичному аспект! вчення про кл1тинш (I. Мечшков, 1908) \ гуморальш (П. Ерл1х, 1908) форми ¿муштету були несум1сш. Згщно гшотези Воуёеп (1959), реакщя гшерчутливост1 сповшьненого типу, що реал1зуеться на кл1тинному р1вш, та антитшоутворення е конкуруючими феноменами, осюльки вщьно циркулююч1 антитща можуть взаемод1яти з МБТ, перешкоджаючи виходу на них макрофапв.
До двох головних ефекторних мехашзм1в, безпосередньо спрямованих на ел1мшацш МБТ, належить 1х фагоцитоз макрофагами з наступним внутршньокл1тинним кшнгом та цитотоксичшсть, спрямована на знищення шфшованих кл1тин. Процеси активаци макрофапв \ цитотоксичних л1мфоцит1в контролюеться цитоюнами, так само, як \ формування гранульоми, що вважаеться центральним моментом у реал1заци протитуберкульозного ¿муштету. МБТ утримуються в межах зршо! гранульоми { не розповсюджуються по всьому оргашзму, а 1х розмноження стримуеться внаслщок анаеробюзу та ацидозу, яю виникають в центр! гранульоми та в зош казеозного некрозу [20]. Кр1м того, у вогнищах некрозу туберкульозу лшази при рН 6,5 та нижче вивщьнюють алофанов1 жирш кислоти з довгими ланцюгами, котр1 гальмують розмноження МБТ, або нав1ть знижують 1х. Здатшсть мшобактерш не лише ухилятися вщ руйшвно! дп цих мехашзм1в, але й експлуатувати 1х для власно! експансп [20] забезпечуе патогеншсть цього збудника. У знищенш МБТ важлива роль також належить мехашзмам перекисного окисления та оксиду азоту (N0) [6, 9].
241
Розр1зняють поглинання нативних бактерш, яке належить до уроджених механ1зм1в природного антибактер1ального захисту i здшснюеться через Toll-под!бш рецептори (Toll - like receptor - TLR) фагоцитуючих кл1тин [25], та поглинання оксошзованих бактерш. Неспециф1чними опсоншами виступають компоненти комплементу, а специф1чними - антитша [25].
Головним л1гандом TLR на поверхш МБТ е арабшом анон, який розтзнаеться манозними рецепторами (TLR2) макрофапв та дендритних кл1тин, галактоманон збудника розтзнаеться TLR4 [25]. При паразитуванш в середин! фагосоми МБТ продукують фактори, яю запускають керований апоптоз макрофапв або некроз цих кл1тин - два ochobhí типи кл1тинно1 смерть Встановлено, що програмована смерть цих кл1тин шдукована МБТ i асоцшована з селективною зворотною регулящею експреси мембранного рецептора CD14 [16, 21].
Погляди на бюлопчне значения апоптозу макрофапв при туберкульоз! р1зняться. 3 одного боку, його вважають одним Í3 основних механ1зм1в проти ¿нфекц1йного захисту [12, 21]; з ¿ншого боку, оргашзм втрачае кл1тини, здатн1 знешкоджувати шфекцшний агент, а апоптичне перетворення кл1тинно1 оболонки унеможливлюе презентац1ю антиген1в. KpiM того, незавершен1сть фагоцитозу з наступним апоптозом макрофаг1в призводять до формування в МБТ, багатошарово! мембрани, що робить ix недосяжними для бактерицидних фактор1в i призводить до тривало! персистенцй' збудника в opraHÍ3MÍ. Персистенщя МБТ забезпечуе тривале нос1йство, що пщтримуе певний р1вень протитуберкульозного ¿муштету [4, 23].
При формуванн1 специф1чного ¿мун1тету спостер1гаються два ochobhí типи ¿мунно! BiflnoBifli: перший - презентащя антигену та розп1знання представлених антигешв Т-кл1тинам. Саме на ц1й стади в1дбуваеться визначення, який саме тип ¿мунно! вщповщ! буде формуватися надал!. Активац!я
Т-гелперних л!мфоцит!в веде до розвитку кл!тинного !мун!тету. Диференц!йован! Т21 беруть участь у формуванн! CD8+ цитотоксичних л!мфоцит!в i сприяють злиттю фагосом з л!зосомами в шфжованих макрофагах. Активац!я Т211 веде до посилено! продукцй' !муноглобул!н!в i зв язаних з ними протитуберкульозних антит!л, як! основними факторами в ¿мунному захист! проти позакл!тинних !нфекц!йних агент!в.
У деградаци макрофаг!в пров!дну роль ввдграють кисневозалежн! цитотоксичн! механ!зми (галоген!зац!я та перекисне окисления компонент!в збудника за участю перекису водню, синглетного кисню, г!дроксильних радикал!в, супероксидного ан!ону). Шсля значного пошкодження цими агентами МБТ, остаточне !х руйнування завершуеться л!зосомальними г!дролазами [12].
МБТ застосовують численш пастки проти радикал!в активного кисню: фенол-глжолшщи, як! входять до складу капсул i проявляють отршсть до руйн!вно! дй' цих сполук, вид!лення ам!аку, який перешкоджае зниженню рН, секрец!ю каталаз (зокрема, супероксиддисмутази, яка катал!зуе перетворення
242
супер оксидного анюну в перекис водню з його розщепленням), а також сполуки, яю зупиняють транскрипцш гешв [2].
Збудник туберкульозу також здатний уникати активуючого впливу 1ФМ-у завдяки модифжацп штерферонових рецептор1в шфжованих макрофапв.
Таким чином, наявшсть значно! кшькосп прямих i опосередкованих механ1зм1в, якими МБТ намагаються уникнути ¿мунолопчного нагляду з ¿муносупреси, що у свою чергу обгрунтовуе необхщшсть застосування для ¿мунокорекци ¿муномодулятор1в з р1зними точками впливу та мехашзмами дп.
Л1тература
1. Бойчук С.В. Изучение механизмов апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких / С.В. Бойчук, М.Ф. Аушев, И.Г. Мустафин//Пробл.туберкулёза.-2003.-№6.-с.36-39.
2. Диференщальна д1агностика та iHmi проблеми туберкульозу в клЫчних ситуац1ях / М.М. Сабула, H.I. Фом1нова, Н.С. Кравченко i iH.// Терноп1ль. ТВМУ.-2009.-244 с.
3. Еремеев В.В. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции макроорганизма на туберкулёзную инфекцию/В.В. Еремеев//Пробл.туберкулёза.-2004.-№8.-с.3-7.
4. 1ль1нська 1.Ф. Апоптоз та ix роль в ¿муннш в1дпов1д1 (анал1тичний анал1з)/1.Ф. 1ль1нська//Лаб.д ¿агностика.-2002.-№3.-с.66-72.
5. 1ль!нська I. Ф. Механ1зми iMyHOcynpecii' при туберкульоз1 / 1.Ф.1ль1нська, О.М.Зубр1йчук, С.Г.Ясир // Лаб.д1агностика.- 2004. - № 3 (57).- с. 47-58.
6. Кошечкин В.А. Туберкулёз/В.А. Кошечкин, З.А. Иванова//РУДН.-2007.-307с.
7. Краснов В. А. Активированные кислородные метаболиты при туберкулёзе/В.А. Краснов, Н.К. Зенков//Пробл.туберкулёза и болезней лёгких.-2005., №9.-с.9-17.
8. Корейко Б.В. Первичный тебуркулёзный комплекс/Б.В. Норейко, Т.М. Шумляева//Здоровье ребёнка.-2009.-№3(18).-с.83-85.
9. Пичугин А.В. Апоптоз клеток имунной системы при туберкулёзной инфекцыи/А.В. Пичугин, А.С. Ап1//Пробл. туберкулёза и забол. лёгких.-2005.-№12.-с.3-7.
10. Продукция оксида азота мононуклеарами крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких/А.К. Стремис, В.В. Новицкий, О.И. Уразова//Бюл. сибирской медицины.-2006.-№4. т.5.-с.57-61.
11. Adhikari M. Tuberculosis and tuberculosis / HIV co-infection in pregnancy / M. Adhikari // sem. Fetal neonatal Med.-2009.-v.14-P.234-240.
12. Apoptosis modulation by mycotic acid, tuberculostearic acid and trehalose 6,6,-dimycolate/I.Nuzzo, M.Galdviro//J.Infect.-2002.-v.44.-p.229-235.
13. Bold T.D. Who benefits from granulomas, mycobacteria or host/T.D. Bold, J.D.Ernst//Cell.-2009.-v.136.-p.17-19.
243
14. Boya P. Lysosomal membrane permeabilization in cell death/P.Boya, G.Koener//Oncogene.-2008.-v.27.-p.6434-6451.
15. Chwieralski C.E. Cathepsis regulated apoptosis/C.E.Chwieralski, T.Welte//Apoptosis.-2006.-№11.-p.143-149.
16. Davis J.M. The role of the granuloma in expansion and dissemination of early tuberculosis infection/J.M.Davis, L.Ramakrishnan//Cell.-2009.-v.136.-p.37-49.
17. Day J. Modeling the immune rheostat of macrophages in the lung in response to infection/J.Day, A.Friedman//Proc.Natl.Ared.Sci.USA.-2009.-v.106.-p.11216-11251.
18. Derrick S.C. The ESAT6 protein of Mycobacterium tuberculosis induces apoptosis of macrophages by activating caspase expression/S.C. Derrick, S.L. Morris//Cell.Microbiol.-2007.-v.6.-p.1547-1555.
19. Differential pattern of cytokine expression by macrophages infected in vitro with different M. tuberculosis genotypes /R.Chason-Salinas//Clin.Exp.Immunol.-2005.-v.140.-p.443-449.
20. Dockrell D.H. Apoptotic cell death in the pathogenesis of infectious disease/D.H. Dockrell//J.Infect.-2001.-v.42.-227-234.
21. Ehrt S. Mycobacterial survival strategies in the phagosome defence against host stresses/S. Ehrt, D. Schnapinger//Cell. Microbiol.-2009. - v.8. - p.1170-1178.
22. Hestvik A.L. Mycobacterial manipulation of the host cell / A.L. Hestvik // Microbiol. Rev.-2005.-v.5.-p.1041-1050.
23. Lee J. Macrophage apoptosis in tuberculosis/J.Lee//Yonsei Med.J.-2009.-v.50.-№1.-p.1-11.
24. Mycobacterium tuberculosis sulverts innote immunity to evage specific effectors/C.Loeuillet, F.Martinon//J. Immunol.-2006.-v.177.-p.6245-6255.
25. Raja A. Immunology of tuberculosis/A.Raja//Indion J.Med.Res.-2004.-v.120.-p.213-232.
26. The mycobacterium tuberculosis cell wall component mycolic acid elicits pathogen-associated host innate immunity/J. Korf, P.Baetselier //Eur.J.Immunol.-2005.-v.35.-p.890-900.
27. Toll-like receptor pathways in the immune responces to mycobacteria/V.Quesniaux, C.Friemond, M.Jacob//Micribes Infect.-2004.-v.6.-p.946-959.
Summary
R.P. Maslyanko, Doctor of Biological Sciences, Professor D.M. Levkivsky, Candidate of Veterinary Science, Associate Professor
In this article the direct and indirect mechanisms which allow Mycobacterium tuberculosis to avoid immunological control of the host microorganism and laed tj the immunological deficiency development are observed.
Рецензент - д.вет.н., професор Зав1рюха B.I.
244
