CC BY
23
УДК 616.3 : 612+612.017
Маслянко Р.П., д.вет.н., професор, Флюнт Р.Б., к.вет.н., доцент,
Романович М.С., к.вет.н, доцент, Божик Л.С., к.вет.н, ст. викладач © Лъв\всъкий нацюналънийутеерситет ветеринарногмедицини та бютехнологт iмет С.З. Гжицъкого
1МУНОРЕГУЛЯЦ1Я М1КРОФЛОРИ ШЛУНКОВО-КИШКОВОГО ТРАКТУ У ЛЮДИНИ I ТВАРИН
Динам1чнии баланс мжрофлори шлунково-кишкового тракту(ШКТ) у тварин тдтримуетъся р1зними мехатзмами, як iмунного, так i не iмунного походження. До них в1дносятъся як взаемодп м1ж макро- i мжрооргатзмами, так i м1ж самими мжрооргатзмами. Головнуролъ при цъому eidizpae л1мфогдна тканина киштвника. Нормальна мжрофлора залучаеться до iмунних Mexani3Mie, сприяе становлению iмунног системи ШКТ, виконуючи iмунорегуляторнг функцп, проявляв активтстъ адюванта. Становления власного iмуттету починаючи з iмунодефщиту новонароджених i до розвитку iмунолог1чног компентенцИ, в1дбуваетъся на тл1 мжробног локал1зацп кишок. 1ндигенна мтрофлора е важливШим регулятором iмунного дозргвання. Досл1дження останшх роте показали, що нормалъний розвиток л1мфогдног тканини киштвника, а також гндукцгя оральног толерантностщ в значтй Mipi залежитъ eid тдигенног молочнокислог мжрофлори (Lactobacillus, Bifidobacterium). В свою чергу дисбютичт eidxrnenrn можутъ змтити фенотип л1мфогдног тканини киштвника в бж переважання Th2 клтин, а також сприяти розвитку алерг1чних реакцш та запалъних процеав в оргатзм1 тварин. Соматичт г1пермутацп та переключения класу антиты на s IgA тдукуетъся колотзащею кишечника р1зними обл1гатними бактер1ями в цъому в1д1граютъ критичну роль в регуляцп кишковог мжрофлори. В огляЫ розглядаютъ можлив1 мехатзми розтзнавання р1зних таксоном1чних груп i формування eidnoeidi на м1сцевому та системному р1внях. Щлком ймов1рно,що централъну роль тут в1Ыграютъ Toll-рецептори, цитотни i in. В ocmami роки було запропоновано новии мехатзм протизапалъног dii коменсалъног мжрофлори, включаючи дт NF-KB-транскрипцШного фактору. Подалъш1 досл1дження взаемодп мжрофлори з ттестиналъним трактом макрооргатзму дозволяе краще зрозумти патогенез багатъох захворюванъ як ШКТ, так i тих, що маютъ системний характер i вдосконалювати шляхи гхлжування.
Ключов1 слова: 1мунорегулящя, ттестиналънии тракт, мжрофлора, л1мфогдна тканина киштвника.
Шлунково-кишковий тракт (ШКТ) макрооргашзму - це вщкрита бюлопчна система, яка знаходиться в постшному контакт! з м1кросв1том. Основним принципом дп протективних мехашзм1в, як1 здшснюють контроль за колошзащею ШКТ полягае в здатност1 вщр1знити патогенш елементи (бактери-
© Маслянко Р.П., Флюнт Р.Б., Романович М.С., Божик Л.С., 2012
173
коменсали, пожива) вщ ентеропатогешв. В норм! ¿снуе регулящя та виб1рковкть мехашзм!в захисту, як1 в кшцевому рахунку визначають ¿мунолопчну толерантшсть вщносно шдигенно! мжрофлори чи ¿мунну вщповщь на антиген. Втрата «орально!» толерантност! до коменсал1в нормально! мжрофлори може спричинити алергш, реакцш ауто1мунних розлад1в i запальних захворювань кишювника [7,8,21].
Нормальна мшрофлора ШКТ роздшяеться на обл1гатну i факультативну. До обл1гатно! вщносяться мжрооргашзми, яю постшно знаходяться в слад! мжрофлори та вадграють важливу роль в метабол1зм1 макроорган1зму та його захист1 проти збудник1в ¿нфекц1йних захворювань. Представники факультативно! частини м!крофлори досить часто зустр!чаються у кл!н!чно здорових тварин i людей, але вони не постшш i час в!д часу змшюються.
Вияснено, що нормальна м!крофлора на 90-95% складаеться з анаеробних вид!в i Bci факультативн! м!кроби та аероби складають до 5%. Яюсш та к!льк!сн! сп!вв!дношення м!ж р!зними трупами м!кроорган!зм!в характеризуються певною стабшьшстю, що важливо для реал!зац!! р!зновидних функц!й нормально! м!крофлори, таких як пщтримання колон!зац!йно! резистентност!, участь у процесах травления, синтезу в!там!н!в i бактерицид!в. Поряд з цим нормальна мжрофлора залучаеться до ¿мунних мехашзм!в, сприяе становлению м!сцевого ¿мун!тету ШКТ, виконуе ¿муномодулююч! функц!!, проявляв актившсть адюванта. В цьому план! привертае увагу пер!од ранньо! колон!зац!! кишювника.
В!домо, що ¿мунний статус тварин i людей в ранньому Bin;i розглядають як функц!ональний ¿мунодеф!цит. Становления власного ¿мун!тету в!д новонародження до розвитку ¿мунно! компенсац!! в!дбуваеться на rai м!кробно! колон!зац!! кишк!вника. Власне нормальн!й м!крофлор! належить суттева роль у цьому процесс
Для нормально! мжрофлори кишок неонатальних орган!зм!в характерним е високий р!вень б!ф!добактер!й до 95% Bcix м!кроорган!зм!в товстих кишок.
KpiM б!ф!добактер!й ШКТ колон!зують також лактобактер!!. Однак частота !х виявлення в ранньому в!ц! значно нища, шж б!ф!добактер!й, а к!льк!сний р!вень групи бактер!й менш стаб!льний i п!ддаеться значним коливанням. Так, в дослщах [5] встновлено, що у здорових д!тей до 8 мшяця життя к!льк!сть лактобактер!й у кишках досягае 100%. Таку к!льк!сть лактобактерш пов'язують 3i споживанням д!тьми значно! кшькост! молочних продукт!в [15]. KpiM цього, к!льк!сний i як!сний р!вень ¿нтестинальних лактобактер¿й, очевидно, залежить вщ стану контролю ¿мунно! системи оргашзму пор!вняно з р!внями, характерними для менш ¿муногенних б!ф!добактер!й [9,10].
В ряд! роб!т було в!дм!чено, що бактери роду Lactobacillus здатн! активувати кл1тинний ¿мун!тет i пригн1чувати гуморальну ланку проти!нфекц!йного захисту [8,12]. 1мунш ефекти ¿ндигенно! молочнокисло! м1крофлори т!сно звязан! з властивостями та бюактившстю людського та коровячого молока [12,14,28]. Серед фактор1в здатних модулювати ¿мунну
174
систему, видшяють нуклеотиди, гормон пролактин а також розташоваш на поверхш слизових оболонок кишок секреторш ¿муноглобулши ( sIgA )[25]. Виявлено також звязок м1ж штестинальною колошзащею бактерощами та дозр1ванням мюцево! ¿мунно! системи ШКТ. Було показано, що бактерощи виду fragilis здатш шдукувати розвиток гуморально! ¿мунно! вщповда [15]. Зокрема, вияснено, що колошзащя бактерощами супроводжуеться пщвищенням р1вня секретуючих IgA i IgM антитш кл1тинами кровг Було показано, що соматичш гшермутаци кластера гешв ¿муноглобулмв i В-л1мфоцитах сол1тарних л1мфо!дних фол1кул1в слизово! оболонки кишок i переключения класу антитш на s IgA ¿ндукуеться колошзащею кишечника бактерощами та шшими обл1гатно анаеробними бактер1ями i, таким чином, ввдграють критичну роль в регуляци кишково1 м1крофлори [13].
Особливо! уваги заслуговуе л1мфо!дна тканина, що асоцшована з слизовою оболонкою ШКТ. Пстолопчно в травному тракт! вид1ляють слизову oбoлoнкy(tunica mucosa), пщслизову oбoлoнкy(tunica submucosa), м'язову оболонку (tunica muscularis) i серозну oбoлoнкy(tunica serosa). В склад! слизово! оболонки видшяють еттелш, власну пластинку (lamina propria) та м'язову пластинку слизово! (lamina muscularis). Верхи! вщдши травного тракту вщ ротово! порожнини до кард1ального сфшктера шлунка, а також дистальш вщдши прямо! кишки вистелен! багатошаровим плоским еттел1ем. Власна пластинка розташована пщ еттел1ем i вщокремлена вщ нього базальною мембраною. .Шмфощна тканина кишечника (GALT-gut-associated lymphoid tissue), представлена р1зними кл1тинами та накопиченням кл1тин, розташованих як в еттели, власнш пластинщ слизово!, так i в пщслизистш ochobí. Слщ вщм1тити , що сумарна кшькють зрших антитшо продукуючих В-л1мфоцит1в у власнш пластинщ перевищуе ix bmíct в шших органах i тканинах ¿мунно! системи, таких як юстковий мозок, селезшка та л1мфовузли. 1мунокомпетентш кл1тини що володшть р1зною функциональною актившстю, або дифузно у слизових оболонках або у вигляд1 скопичень-сол1тарних л1мфощних фол1кул1в. Присутшсть л1мфо!дних фол1кул1в, об'еднаних у велик1 кластери (пейеров1 бляшки) е характерною ознакою GALT тонких кишок. Лмфощш структури товстих кишок представлен! переважно сол1тарними фолжулами.
1мунолопчно в л1мфощнш тканиш кишечника видшяють шдуктивну та ефекторну зони. Для ¿ндуктивно! зони характерш також етапи ¿мунно! вщповщ1 так, як розшзнання антигена та формування антиген специф1чних клошв л1мфо!дних кл1тин. Для ефекторно! зони характерш синтез ¿муноглобулмв В-л1мфоцитами, проведения кл1тинно! цитотоксичност1 Т-кшерами, продукщя цитоюшв Т-л1мфоцитам, макрофагами та НК-кл1тинами (природними кшерами).
В ¿ндуктивнш 30HÍ кишечника знаходяться пейеров1 бляшки, сол1тарш фол1кули, фол1кулярш утворення апендикса. В р1зних зонах фол1кул1в мктяться зрш л1мфоцити, що знаходяться на р1зних стад1ях диференщювання, а також макрофаги, фолжулярш дендритш кл1тини. Т-л1мфоцити мають в основному СД4+фенотип з функщею посилення синтезу IgA-aнтитiл i в меншш Mipi СД8+
175
фенотип, що опосередковуе цитотоксичшсть та пригшчення ¿мунно! вщповда наантигени [7,8,10,23].
Ефекторна зона представлена двома вщдшами: lamina propria та еттелш слизово! оболонки. На lamina propria присутш СДЗ3 Т-клп-инами, що несуть aPTKP, СД4+, СД8+ i NK-KnÍTHH, В1 л1мфоцити, що беруть участь у синтез! низькоафшних антитш, а також В-кл1тинш субпопуляци: СД5, СД11 i макрофаги [18].
Ештемальний шар слизово! оболонки розглядають як ще один вщдш ефекторно! зони. До ¿мунних мехашзм1в залучаеться два основних компоненти ще! дшянки: внутршньо еттел1альш л1мфоцити (IEL) та еттел1альш кл1тини кишечника (ентероцити, IEL) [7-10].
IEL розглядають як природжений компонент захисту ШКТ та як антигенпрезентуюч1 кл1тини [7-10]. При стимуляци IEC можуть продукувати широкий спектр хемоюшв i ¿мунорегуляторних цитоюшв. Основна роль IEC полягае в регуляци кл1тинного мшрооточення як у внутр1шньо ештел1альних дщянках, так i на lamina propria, в адаптаци кл1тин господаря до вар1абельного вмкту ШКТ.
В регуляци ¿мунно! вщповвд в ШКТ важливе значения мають цитокши. Кл1тини, що залучаються до ¿мунно! вщповвд на мжробш антигени, секретують розчинн1 мед1атори-цитокши. U,i регуляторш фактори природного i набутого ¿муштету складають: штерлейкши(Ш), штерферони(1ФН), фактори некрозу пухлин(ФНП), хемокши, фактори росту(ФР), колоше стимулююч1 фактори(КСФ). Порушення регуляци цитокмв, наприклад ix зростання, може призвести до неконтрольовано! активаци ¿мунно! вщповда [4]. 1з цього випливае, що бюлопчний ефект цитокмв реал1зуеться у форм1 ¿мунно! вщповда, толерантное^ чи нав1ть ¿мунопатологи.
При розгляд1 сучасних концепцш рол1 цитоюшв в ¿муннш вщповда та в регуляци запальних процеЫв в opraHÍ3MÍ тварин, яка полягае в наступному. Контакт з чужорщними антигенами pÍ3HOi природи, в тому числ1 мжрооргатзмами супроводжуеться сигналом «¿мунолопчна тривога» при якому 6íoxímÍ4hí структури патогешв (патоген-асоцшоваш молекулярш патерни РАМР) служать стимуляторами цитоюшв, до них вщносяться лшополкахариди (ЛПС), капсулярш полкахариди (зимозан), пептидоглшани, лшопротещи та íh.[6]. Рецептори, що розшзнають щ структури об'еднують у велику групу, що отримала назву PRR (патерн-розтзнавальш рецептори). Представники ще! групи були виявлеш на мембранах велико! кшькост1 р1зних кл1тин. KpiM групи молекул PRR на поверхш антиген-презентуючих кл1тин (АПК) i фагоцит1в експресуються рецептори для ¿муноглобулмв класу G (FacyR) i комплементу (CR) [23].
Активащя макрофапв у вщповщь начужорщний стимул супроводжуеться продукщею 1Л-1а, 1Л-1Р, 1Л-6, 1Л-10, 1Л-12, ФНПа, фактору росту ф1бробласт1в.
Дендритш кл1тини,як i макрофаги здатш поглинати та пщдавати процесингу мжробний антиген (перша стад1я) i представляти антиген л1мфоцитам. Основний атрибут цих кл1тин м1грацшна здатшсть,кр1м того,вони продукують
176
хемоюни-атрактанти для шших кл1тин, включаючи макрофаги, нейтрофшьш гранулоцити та КК-кл1тини.
Активащя на!вних (в сташ спокою) Т-кл1тин е, з одного боку,результатом розшзнання презентуючи антигенних пептид1в (¿муногешв) в комплекс! з молекулами МНС класу II (Major Histocompatibility complex) на поверхш макрофапв, дендритних кл1тин, ентероциив i шших АПК. В свою чергу експреЫя вщповщних сигнал1в на поверхш АПК запускаеться лише при активаци останшх через PRR. Наявшсть двох активуючих сигнал1в е обов'язковою умовою активаци на!вних Т-л1мфоцит1в. В цьому випадку коли непщготовлений Т-л1мфоцит отримуе лише «перший активацшний сигнал» (пептид у комплекс! MAC класу II) вш зазнае активацшного апоптозу або входить в стан клонально! анерги. Даний мехашзм, очевидно бере участь у формуванш периферично! толерантное^ у непатогенних елемент1в, як1 попадають у проев¿т ШКТ [23].
.Шмфощна тканина, що асоцшована з ШКТ комутована в основному на продукцш IgA. 1нактивоваш Т-гелперш кл1тини (СД4+) локал1зуеться в зародковому центр! фол1кул1в, де вщбуваеться процес Т- i В-м1жкл1тинно1 коопераци. В подальшому специф1чш Т- i В-л1мфоцити м1грують в ефекторну зону через л1мфот1к та кровотж. Хомшг активованих л1мфоцит1в слизово! оболонки кишок здшснюеться за допомого експреси ними молекулштегрина а4р7, як1 в свою чергу, беруть участь у розшзнанш адресишв ендотелш кровоносних судии слизово! оболонки кишечника (МАа САМ-1) [10].
3 шшого боку при розгляд1 мехашзм1в продукцп IgA викликають защкавлення даш, що демонструють юнування шлях1в прим1тивного, незалежно! вщ Т-кл1тин IgA-BiflnoBifli на бактери-коменсали ШКТ [20]. Так, зокрема, було доведено, що антигени кл1тин кишково! стшки та бшки ешерихш здатш у мишей ¿ндукувати Т-незалежний синтез IgA В-кл1тинами, що дифузно локал1зоваш на lamina propria.
Слщ пщкреслити, що в мехашзмах ¿мунорегуляци на piBHi ШКТ беруть участь Т-гелпери двох фенотишв : Th1 s Th2 [18,23]. Кл1тини Th1 беруть участь в регуляцп кл1тинного ¿муштету, а Th2-гyмopaльнoгo. При цьому експаная одно! популяцп тягне за собою супресш друго! популяци л1мфоцит1в.
Що стосуеться регуляцп цитокшами про- i протизапальних стимул1в, то на сьогодшшнш день не ¿снуе едино! концепцл, що б пояснювала мехашзми ¿мунно! вщповда на компоненти обл1гатно! частки нормально! мжрофлори кишок.
На моделях invitro було показано, що на piBHi ШКТ можливо селективне розшзнання сигнал1в, яю надходять вщ р1зних бактерш. Так, при обробщ ентеротоксишв лшп НТ-29 грамнегативними бактер1ями, вщм1чено синтез протизапальних цитокЫв, зокрема ФНП, 1Л-4, МСР-1, ТМ-КСФ i ця шдукцш посилювалася при комбшацп E.coli з 1ФНу, з шшого боку, кисломолочш бактерп под1бного ефекту не викликали. В шших дослщженнях при вивченш взаемодп лакто- i б1фщобактерш з лейкоцитами кров1 за допомогою протонно! цитометри було встановлено, що штам Lactobacillus johnsonii La1,
177
високоадгезивний до IEC, стимулював ¿мунокомпетентш кл1тини (час прошкубаци становив 3-5 дшв) як у напрямку прол!фераци, так i продукци цитоюшв 1Л-12 та 1ФН-у, под1бного ефекту не спостер1гали при використанш штам1в E.coli. KpiM того було показано, що при спшьному культивуванш кл1тин лшп СаСо 2 з мононуклеарами та стимулювання штамами E.coli K-12I Lactobacilus Kasei 681 була шдукована продукщя протизапальних цитоюшв ФНП-а, 1Л-8 i МСР-1. 1нший вид лактобацил (L.johnsonii) не стимулював продукцш цих цитоюшв i не посилював синтез мРНК i ТФРР [10].
Таким чином, другою концепщею, що дозволяе пояснити мехашзми орльно! ¿мунолопчно! толерантности е проявления активное^ супресорного фактору ТФРР (трансформуючий фактор росту). Припускають, що його функщя зв'язана з cynpeciero прозапальних стимул1в шдукованих умовно-патогенною мжрофлорою. Кл1тинами продуцентами ТФРР служать Т-гелпери (СД4+) кл1тини та макрофаги. Вважають, що цей цитоюн продукуеться Th-3 кл1тинами при стимулюючш дп 1Л-4, 1Л-5, 1Л-10, яю синтезуються Th-2 кл1тинами. Щ фактори та кл1тини продукуються переважно в пейерових бляшках кишок.
Визначення р1вня про- i протизапальних цитоюшв у вщповщь на вщповщш стимули штестинально! м1крофлори було використано для оцшки ¿мунного стану, зокрема, д1тей раннього вшу з запальними процесами слизово! оболонки товстих кишок [1].
Вщм1чеш особливост! продукци цитоюшв у д!тей з вираженими запальними процесами (неонатальна пневмошя) [3]. При вивченн! постнатально! адаптаци ¿мунно! системи новонароджених було виявлено переважання прозапальних цитоюшв на rai зниження потенц!алу протизапальних фактор!в. Автори вважають, що розвитку системно! запально! реакц!! у здорових д!тей раннього вжу на тл! штенсивно! стимуляци поживними антигенами та антигена мжробного походження, очевидно, 3ano6irae зб!льшення синтезу л!мфоцитами протизапальних цитоюшв 1Л-4 i ТФРР та запущен! ними мехашзми зворотнього зв'язку [2].
Заслуговуе також уваги, ще одна концепц!я, запропонована [22,27], яка пояснюе механ!зми обмеження або попередження ¿мунно! запально! вщповда на штестинальну м!крофлору. Центральну роль в цьому процес!, за даними автор!в, належить кл!тинам еп!тел!ю кишечника, як! здатш регулювати синтез ефекторних молекул запалення при р!зних прозапальних стимулах. Показано, що експреая цитоюшв ештел1ецитами в!дбуваеться за участ! фактора транскрипци NFKB, що е компонентом еволюцшно-стародавнього сигнал-трансдукторного шляху, що починаеться з первинного розп!знавання консервативних м!кробних структур (РАМР) рецепторами групи PRR [22,27].
NF-KB як ДНК зв'язуючий бшок i ефектор транскрипци, активуеться великою к!льк!стю протизапальних стимул!в i бере участь у синтез! denovo протизапальних цитоюшв, хемок!н!в, бшюв адгез!!, необх!дних для реал!зац!! запальних функц!й. Прозапальн! стимули продукують NF-KB через регулююче фосфорилювання i протеол!з його ÍHri6ÍTopa (1кВ). В стан! спокою NF-KB зв'язан! 3í cboí'm ÍHri6ÍTopoM. Так що його сигнальна ам!нокислотна
178
послщовшсть, яка вщповщае за транспорт в ядро маскуеться i NF-KB залишаеться в цитоплазм!. Фосфорилювання 1кВ за допомогою IcB-кшаз (1кКа i iKKß), приводить його до деградацп, що дозволяе NF-KB перемщатися в ядро, зв'язувати з енхансерними послщовностями та активуе транскрипцш гешв-мшеней, яю кодують синтез мед1атор1в запалення, зокрема 1Л-1, 1Л-8 та ФНП а. Було встановлено цший ряд патоген-асоцшованих молекулярних патершв (ЛИС, пептидоглжани, фалегши, бактер1альш та грибков! лшопротещи) запускаютьТЬЯ—опосередковану активацш NF-xB. Дана гшотеза дозволяе вщповкти на запитання: 1) якщо протизапальш ентеропатогени активують NF-KB то чи не здатш патогенш макрооргашзми силективно атенюювати цей шлях i шдукувати ¿мунолопчну толерантшсть. Позитивна вщповщь була отримана в досл1дах in vitro при взаемодп ав1рулентного штаму сальмонел з експериментальною моделлю ештелш людини, що не приводило до шдукцп синтезу ефекторних молекул запалення [22]; 2) як ствкнують дружш м1кроби з макроорган1зми. Автори представляють слизову еп1тел1ю кишечника як 1мунолопчний i анатом1чний бар'ер, кл1тини якого експресують на поверхнях с1мейства TLR, MHC 1 i MHC 2 кл1тин, що дозволяе ïm брати участь в процесах розп1знання та презентацп антиген1в м1кробного походження [27].
Таким чином, якщо ентеропатогени активують NF-KB то взаемод1я з ентероцитами коменсал1в може призвести до пригшчення ïx активност1 його iHri6iтором i cynpeciï синтезу прозапальних циток1н1в. На пщстав1 цього припускають, що використання в якост1 проб1отик1в непатогенно1 тдигенно! м1крофлори може виявитися ефективним при Tepaniï хворих з запальними процесами кишечника, види бактер1й потенц1йно здатш вщмшити NF-kB-активац1ю та пригшчити запальну в1дпов1дь макроорган1зму.
На завершения слщ пщкреслити, що механ1змам 1мунорегуляцп належить ключова роль у формуванш 1мунно1 системи ШКТ та пщтриманш оптимального балансу при взаемодй' мшрофлори з ц1ею пол1функц1ональною життево важливою системою орган1зму.
Л1тература
1. Бельмер C.B. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей/С.В.Бельмер, А.С.Симберцев. ИРусс. Мед. Журнал .-2003.-№ 11.-С.116-119.
2. Володин H.H. Роль про- и противоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденних детей/Н.Н.Володин, М.В.Дехтярова, ЛВ.Ковальчук/Лп! Y Immunnorehabit.-2000.-V2.-p.-175-184.
3. Дехтярева M.B. Особености продукции цитокинов и функцюнального состояния нейтрофилов при неонатальнь1х пневмониях и способи имунокоррекции /М.В.Дехтярева, НН.Володин, И.Г.Солдатова,
4. Л.В.Ковальчук. Мед.иммунол.2002.-№2.-с.69-76.
5. КовальчукЛ.В. Система цитокинов /Л.В.Ковальчук//М..-1999.-74с.
6. Пикина А.П. Сравнительнь1й анализ качественного и количественного состава микрофлоры кишечника у клинически здорових детей раннего возраста /А.НПикина, Е.А.Постникова, А.Н.Сафронова//РГМУ. 2003.№4.с.46-52
179
7. Хавкин А.И Микробиоценоз кишечника и имунитет /А.И.Хавкин//Русс.мед .журнал .-2003.-№ 11.-С.122-125.
8. Хаитов P.M. Иммуная система ЖКТ:особенностистроения и функционирования в норме и патологи/Р.М.Хантов,Б.В.Пинечин//Иммунология.-1997.-№5.-с.4-7.
9. Хаитов Р.М Физиология иммуной системы / Р.М.Хантов //М. ВНИТИ РАМ.-2001.-223 с.
10. Ярилин А.А. Основи шммуннологии / А.А.Ярилин //М.Медицина.-1999.-668с.
11. Blum S. Intestinal microflora and the interaction with immunocomplement celes, S.Blum, S.Alvares, D.Haller/ Antonie van Leewenhock. -1999.v.76.-p.199-205.
12. Campbell N. The intestinal epithelia cell: processing and presentation of antigen to the mucosal immune system / N. Compbell // Immunol.Rev /2000.v.172/p.313-324.
13. DuffiL. C. Interaction mediating bacterial translatation in the immune intestine / L.C.-''--// J.Wutz/ 2000.v.130.p.423-436.
14. Fagarasan S. Clinical roles of activation induced cytidinedeaminase in the homeostasing of gut flora /Science/ 2003/v298.-p.1424-1427.
15. Goldman A.S. /modulation of the intestinal tract by human milk interfaces and interactions. An evolutionary Perspective /J.Nutr.-2000.-v.130.-p426-431.
16. Gronlung M.M. Importance of intestinal colonization in the maturation of human humoral immunity in early infancy a prospective follow up study of healty infants/Arch.Dis.Child.FetalNeonatalTd./-2000.-v.83.-p.186.
17. Guarner F. Gutflora in healh and disease. //Lancet.-2003.-v. 361.-p. 512519.
18. Hilll. M.J. The normal gut bacterial flora. On the of the gut normal bacteria in Human toxicology and Pharmacology //London:TaylorFrancis-1995.-p.3-17.
19. Holt P. G. Atopic allergy and other hypersensitivitities actiology and phatogenesis of allergic disease // Curr. Opin. Immunol/ -1995.-v.10.-p.42-47.
20. Makowiak P. A. The normal microbial flora //N.Engl.J/Med.-1983.-v.387.-p.83-93.
21. Macpherson A.J. Acrititative T-cell-independent mechanism of intestinal mucosal IgA-responces to commensal Bacteria //Sience.-2000.-v.288.-p.2223-2226.
22. Meyer L. Oral tolerance new approachers problems // Clin.Immynol.-2000.-v.94.-p.1-8.
23. Neich A.S. Procariotic regulation of epithelial responses by inhibition of IkBabiqutation //Sience.-2000. v.289.-p.1360-1363.
24. Neutra M.R. Regional immune responce to microbial pathogens//Immunol.Infect.Dis.-2002.-v.42.-p.459.
25. Salustro F. Chemokines and chemokines receptors in T-cell priming and Th-1/Th-2 mediated responces // Immunol. Today.-2006.-v.19.-p.568-574.
26. Sekine K. Iduction and activation of tumorocidel cells in vitro and in vivo by the bacterial cell well of Bifidobacteriuminfantis //Bifidobacteria and Microflora.-2004.-v.23.-p.65-72.
180
27. Unanue E. R. Innate immunity in bacterial infections /E.R.Unanue.Immunol. Infect.Dis.-2002.-v.42.-p.498-451.
28. Xavier P. J. How to get along-friendly microbes in a haustile world //Sciense/ -2002/ -v.289.-p.1483-1484.
29. Yastti Hisaka. Immunomodulatory function of lactic acid bacteria // Antonie von Leuwenhock.-1999.-v.76.-p.383-389.
Summary
The dynamic balane in animal and human intestinal microflora composition inmaintained by various immunological and nonimunologacal mechanisms. Among them are host-microbial and intermicrobial interactions. However gut-associated lymphoid tissue (GALT) is still considered to play the major role. An immune dependet selection of intestinal microbial species start in the early adaptation period and continues fhroughout the whole life. On the other hand the indigenous gut flora is considered to be a major regulater for local immunity maturation. Recent studies have shown that normal development of GALT as well as induction of oral tolerance to non-pathogenic elements ( commensial bacteria) are crucially depended on indigenous lactic acid flora ( Lactobacilussp, Bifidobacterium sp) Conversely, dysbiotik changes may lead to Th2 phenotype prevalence in GALT, systemic allergic reactions atopic disease or inflammatory bowel disease. Somatic hypermutations and sIgA switch were shown to be stimulated be the pregense of Bacteroides genus. Further group are launch differential response at the intestinal and or systemic level. Although the precise mechanisms of such recognition and molecules involved are largely unknown, pattern-recognition receptors (PRR)(Toll-like receptors, scavenger-receptors, lectinselal) are likely candidates. During the past few years a novel mechanism for antlimmatory action of commensal microflora involving NEKB transcription factor was proposed. Farther deciphering of host-commensal molecular unterface will probably the light into phatogenesis of various bowel disorders or ewan systemic diseases and provide clues for the repentinc preparation design.
Рецензент - к.б.н., доцент Турко 1.Б.
181
