CC BY
37
УДК 618.13-002.3-037
ОСОБЕННОСТИ ВЫБОРА КРИТЕРИЕВ ТЯЖЕСТИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА С ПОЗИЦИИ СИНДРОМА СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА
П.М. Нурмагомедова, З.А. Магомедова, М.М. Магомедов,
ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия», г. Махачкала
Магомедов Мухума Магомедович - e-mail: [email protected]
Цель исследования - определение соответствия изменения концентрации про- и противовоспалительных иитокинов и уровня ПКТ для ранней диагностики ССВР у больных
ГВЗОМТ В исследование включены 356 больных с гнойно-воспалительным заболеванием органов малого таза, находящихся на стационарном лечении в период с 2000 по 2010 г. Из них 59 - в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Выявленные взаимосвязи характеризуют патогенетическое значение этих показателей в процессе развития ССВР и свидетельствуют о нарушении баланса между процессами активации и элиминации иммунокомпитентных и провоспалительных клеток при ГВЗОМТ. Установлены достоверные отличия концентрации указанных показателей от их референтных уровней, наиболее выражено при ССВР исследование показало, что для оценки уровня цитокинов могут быть использованы лишь концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8 в качестве диагностического и прогностического критерия тяжести и выраженности ГВЗОМТ. Вызывает сомнение возможность использования для ранней диагностики ИЛ-1 и ФНОа в связи с особенностями фармокинетики этих соединений.
Ключевые слова: гнойно-воспалительные заболевания органов малого таза, синдром системной воспалительной реакции, иммунология, цитокины крови.
The purpose of the research - the determination of the concordance of the change of concentration of pro- and anti-inflammatory cytokines and level of PCT for the early diagnostics of SSVR of patients with
PIDPO. The research included 356 patients with pyoinflammatory diseases of pelvic organs who stayed in hospitals during 2000-2010. 59 of them were in the reanimation department and in the department of intensive therapy. The revealed correlations characterize the pathogenetic meaning of these indices in the process of the development of SSVR and testify about the balance disorder between the processes of activation and elimination of immunocompetent and anti-inflammatory cells in case of PIDPO. There have been stated the evident differences of the concentration of the given indices from their referential levels, more expressed in case of SSVR. The research showed that the assessment of the level of cytokines can be used only with the concentration of IL-6 and IL-8 as diagnostic and prognostic criterion for the severity and evidence of PIDPO. There are doubts about the possibility of the use of IL-1 and FNTa for the early diagnostics because of the peculiarities of pharmakinetics of these combinations.
Key words: pyoinflammatory diseases of pelvic organs, syndrome of the systemic inflammatory reaction, immunology, blood cytokines
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают первое место в структуре гинекологических заболеваний и регистрируются у каждой десятой женщины репродуктивного возраста. Стационарное лечение требуется 20% больных [1]. Своевременная диагностика инфекционных осложнений у больных ВЗОМТ остается одной из самых актуальных проблем. Существует большое количество методик и протоколов диагностики и лечения, призванных помочь гинекологам и реаниматологам.
Наибольшую сложность представляет собой диагностирование начальных проявлений септического процесса, так как ВЗОМТ сами по себе являются причиной развития токсемии, проявляющейся с первых суток заболеваний признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО).
В связи с этим ранняя диагностика сепсиса долгое время определялась совокупностью клинических критериев, микробиологических исследований и лабораторных показателей, которые не всегда позволяли быстро, объективно и однозначно оценить степень и активность инфекционного поражения, прогнозировать его течение и исход [2, 3, 4, 5, 6].
Таким образом, использование традиционных критериев совершено недостаточно, на первый план выходит поиск биохимических маркёров, которые позволяют максимально рано диагностировать развитие заболевания.
Долгое время вёлся поиск достоверного маркера сепсиса, который должен быть высокоспецифическим, чётко отражать степень тяжести заболевания и результативность лечения [1, 4]. На современном этапе всем перечисленным требованиям отвечает тест на прокальцитонин (ПКТ).
Гуморальная составляющая межклеточных взаимодействий в иммунной системе опосредуется продуктами взаимодействующих клеток - цитокинами, которые традиционно подразделяют на интерлейкины (факторы взаимодействия между лейкоцитами), интерфероны (цитокины с противовирусной активностью), факторы некроза опухолей (цитокины с цитотоксической активностью), колониестимулирующие факторы (гемопоэтические цитокины) [2, 7].
Выработка цитокинов (монокинов) клетками миелоидно-моноцитарного происхождения индуцируется главным образом под влиянием бактериальных продуктов. Вызвать
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
её могут также многие метаболиты, сами цитокины, пептидные факторы, полиэлектролиты, а также контакты с окружающими клетками, процессы адгезии и фагоцитоза. Активация цитокиновых генов происходит в моноцитах макрофагах в пределах 1 ч, и в ближайшие часы цитокин уже можно обнаружить в среде [2, 7].
Цитокины принято условно разделять на провоспалитель-ные, однако в реальности каждый из них может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов [7, 8].
Интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8) и фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) - это провоспалительные цитокины, и в эксперименте они вызывают лихорадку, воспаление, деструкцию тканей и в некоторых случаях - шок и гибель [7, 9, 10].
ИЛ-10 - противовоспалительный цитокин. Он обладает многими противовоспалительными свойствами, включая способность подавлять лихорадку. Являясь продуктами клеток иммунной системы, цитокины, естественно, играют важную роль в её функционировании. Воспалительная реакция, формирующаяся с участием цитокинов, служит основой развития иммунного ответа. Этим объясняется изменение уровня про- и противовоспалительных цитокинов, зарегистрированное на фоне синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), а также при наличии инфекционного процесса [1, 6, 10, 11].
На основании этих фактов закономерно ставить вопрос о возможности использования измерения цитокинового профиля для ранней диагностики сепсиса. В данной публикации представлен опыт определения уровня различных про- и противовоспалительных цитокинов в диагностике инфекционных осложнений у больных ВЗОМТ.
Цель работы - определить соответствие изменения концентрации про- и противовоспалительных цитокинов и уровня ПКТ для ранней диагностика ССВР у больных ГВЗОМТ.
Материалы и методы
В исследование включены 356 больных ВЗОМТ репродуктивного возраста. Больных с невыполненной репродуктивной функцией было 98 (27,5%) женщин.
Группы исследования:
1. воспалительные тубо-овариальные образования без признаков пельвиоперитонита - 98 больных (27,5%);
2. пельвиоперитонит, вызванный острыми воспалительными заболеваниями придатков матки, без деструктивного процесса в них - 96 больных(26,9%);
3. пельвиоперитонит в сочетании с гнойными тубо-овариальными образованиями - 25 больных (7%);
4. послеабортный эндометрит - 48 больных (14,4%);
5. послеродовой эндометрит - 18 больных(5%);
6. контрольная группа - 20 здоровых женщин репродуктивного возраста.
Критерии включения в исследование:
• наличие клинических признаков гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза;
• репродуктивный возраст.
Критерии исключения:
• возраст менее 16 и старше 45 лет;
• опухоли придатков матки невоспалительной патологии;
• течение заболевания более 10 дней;
• прием заместительной гормональной терапии в течение 6 мес. до заболевания;
• лечебные мероприятия по поводу данного заболевания до момента поступления в стационар.
Кровь для анализа забирали утром, натощак, используя пробирки Vascutainer Dickinson. Помимо стандартных клинико-лабораторных тестов - традиционного мониторинга, клинических и биохимических анализов крови и мочи, уровня С-реактивного белка, исследования посевов с определением чувствительности к антибиотикам, проводили полуколичественное (диагностические наборы BRAHMS, Германия) и количественное (BRAHMS, Германия) определение уровня ПКТ в сыворотке крови на первые, третьи, пятые, седьмые сутки.
Измерение уровня про- и противовоспалительных цитокинов ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНО-а проводили с помощью иммуноферментного набора (BIOSOURSE EUROPE
S.A.). Исследования осуществляли в периоды отрицательной динамики в состоянии больных в течение 3 сут. после операций, когда отмечалось клиническое ухудшение состояния параллельно с измерением концентрации ПКТ.
Статистический анализ данных выполняли с помощью программы Statistika 6.0 Statsoft. Результаты исследования представлены в виде Mediana (Me), 25% и 75% перцентили. Сопоставление двух групп по количественным признакам проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни.
Результаты и их обсуждение
В исследование включены 356 больных с гнойновоспалительным заболеванием органов малого таза (ГВЗОМТ), находящихся на стационарном лечении в республиканской межрайонной многопрофильной больнице пос. Шамилькала в период с 2000 по 2010 г., из них 59 в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Диагноз ГВЗОМТ устанавливался на основании клиниколабораторных данных и результатов УЗИ исследования. Показанием для госпитализации в ОРИТ служило осложнение ГВЗОМТ синдромом СВР.
Диагностика синдрома СВР базировалась на основании регистрации, по крайней мере, двух из четырех клиниколабораторных параметров:
1. температура >38°С или <36°С;
2. ЧСС >90 ударов/мин.;
3. ЧД >20 дыхательных движений/мин РаСО2 <32 мм рт. ст.;
4. лейкоциты периферической крови >12х109/л или <4х109/л или число палочкоядерных форм более 10 (критерии АССР/SCCM).
В процессе обследования у 59 (16,5%) больных был выявлен ССВО, который разделил пациентов на следующие группы:
1) у 28 (41,4%) клиническая картина соответствовало проявлению ССВО, уровень ПКТ был менее 0,5 нг/мл без органов дисфункции;
2) состояние расценивалось как угрожающее по развитию инфекционных осложнений у 19 (33,9%) больных, концентрация ПКТ более 0,5 нг/мл, но не менее 2 нг/мл;
3) сепсис диагностирован у 9 (16,0%) больных - уровень ПКТ более 2 нг/мл;
4) превышение значений ПКТ более 10 нг/мл выявлено у 3 (5,3%) больных, что свидетельствовало о течении тяжелого сепсиса и служило неблагоприятным прогностическим при-
знаком в плане исхода заболевания.
Диагноз сепсиса был верифицирован на 3-и сутки. Измерение уровня ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНО-а проведено у 157 больных. Проанализировано 298 образцов сыворотки крови.
Для больных, чьё заболевание протекало без осложнений, средняя концентрация ПКТ 0,48±0,05 нг/мл. Значения провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ФНО-а статистически значимо не изменяются по сравнению с нормальными значениями (р>0,05). Концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-10 не превышает физиологических границ. При этом отмечается увеличение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8 в 4-9 раз по сравнению с нормой. Из динамики уровня цитокинов в этой группе видно, что за время наблюдения имело место небольшое колебание уровня ИЛ-1, ИЛ-10, ФНО-а и прослеживалась тенденция к снижению концентрации ИЛ-6, ИЛ-8 в период наблюдения.
При исследовании цитокинов в группе больных с инфекционными осложнениями (ПКТ&2 нг/мл, в среднем 3,8±1,2 нг/мл) можно заключить, что на фоне септического процесса при ГВЗОМТ, как и в предыдущей группе, нет значительного изменения средних значений концентрации ИЛ-1, ФНО-а по сравнению с нормой. Уровень ИЛ-10 несколько ниже указанных нормальных концентраций. Это может быть связано с особенностями фармакокинетики цитокинов -очень короткое время их полувыведения, а также с каскад-ностью смены их преобладания, что не позволяет уловить закономерности динамики их изменений.
При исследовании динамики уровня ИЛ-1, ИЛ-10, ФНО-а на фоне инфекционно- септических осложнений концентрация ИЛ-1 и ФНО-а менялась небольшими темпами с течением времени, а уровень ИЛ-10 изменялся волнообразно, достигая своего пика на 6-, 7-е сутки после клинического ухудшения состояния больных.
При сравнении средних значений исследованных цитоки-нов при гладком течении болезни и на фоне инфекционных осложнений выявлено отсутствие статистически достоверного различия во всех полученных нами результатах (р>0,05). Однако прослеживается стойкая тенденция к увеличению значений ИЛ-6 и ИЛ-8 на фоне инфекционно-септических осложнений. В то же время при различных концентрациях ПКТ уровень ИЛ-1, ФНО-а существенно не изменялся, что связано с коротким временем полувыведения этих соединений и быстрой сменой преобладания концентрации одного цитокина другим.
Таким образом, полученные результаты изменений уровня различных цитокинов позволяют сделать вывод об информативности для ранней диагностики инфекционных осложнений при ГВЗОМТ лишь концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8. Значительное изменение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8 свидетельствует о возможности определения этих цитокинов если не для экспресс-диагностики возникновения инфекционно-
септических осложнений, то в целях подтверждения течения
септического процесса. Вызывает сомнение возможность использования в этих целях таких маркеров, как ИЛ-1 и ФНО-а в связи с особенностями фармакокинетики этих соединений, которые были описаны выше.
Заключение
У больных, имеющих клинические проявления синдрома СВР без органной дисфункции, в системном кровотоке регистрируется появление провоспалительных цитокинов.
Появляется взаимосвязь между содержанием в крови ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а. Формирование органной дисфункции происходит в условиях дальнейшего увеличения содержания ИЛ-6 и ИЛ-8 при общей устойчивой тенденции к менее интенсивному повышению уровня других провоспалительных медиаторов. Развитие тяжелого септического осложнения сочетается с устойчивым повышением содержания всего пула провоспалительных цитокинов за исключением ИЛ-1р.
Уровень цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8 у больных с перитонитом свидетельствует о признаках синдрома системного воспалительного ответа или сепсиса.
У 16% больных с воспалительным заболеванием органов малого таза, госпитализированных в стационар, регистрируется развитие синдрома системной воспалительной реакции.
из
ЛИТЕРАТУРА
1. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Поиск «идеального» биомаркера бактериальных инфекций. Клиническая анестезиология и реаниматология. 2006. Т. 3. № 34. С. 38-40.
2. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. Цитокины и воспаление. 2003. Т. 2. № 3. С. 20-35.
3. Лакин Г.Ф. Биометрия. М. 1980.
4. Медведев А.Н., Чаленко В.В. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитаза. Лаб. дело. 1991. № 2. С. 19-20.
5. Расзумов А.Н., Ярустовская О.В., Маркина Л.П. и др. Интерференцтерапия в комплексном лечении больных хроническим неспецифическим сальпинро-офоритом. Вопр. курортол. 2002. № 6. С. 22-25.
6. Shorr A., Misek S., Jackson W. et al. Economic implications of an evedence-based sepsis protocol: can you improve out-comes and lower cost. Crit. Care Med. 2006. Vol. 34. P. 1257-1262.
7. Фримель Г. Иммунологические методы. М. 1987.
8. Стрижаков А.Н.,Давыдов А.И, Каграманова Ж.А., Патогенетическое обоснование иммунокоригирующей терапии больных воспалением придатков матки. Вопр. гин., акуш. и перитонал. 2005. Т. 4. № 2. С. 34-37.
9. Щербаков В.И. Применение НСТ-теста для оценки чувствительности ней-трофилов к стимуляторам. Лаб. дело. 1989. № 1. С. 30-33.
10. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анотомическая диагностика. Практическое руководство РАСХИ. М.: Изд-во НЦ ССХ РАМН, 2004. С. 126.
11. Sarani B., Dunkman J., Sonnel D. Transfusion of fresh frozen plasma in critically ill surgical patients is associated with an increased risk of infection. Crit. Care Med. 2006. Vol. 34. № 12. P. A77.
