CC BY
71
№ 6 - 2013 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.379-008.64:618.173]:613.84
ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ КУРЕНИЯ
НА СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
А. В. Ломова1. С. В. ПронинЛ. А. Руяткина1
1ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск) 2АНОНБ «Витар»
Цель исследования: оценить влияние курения на состояние костной ткани и риск проявления остеопороза у женщин в постменопаузе с коморбидным фоном — сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа). Обследовано 80 женщин в возрасте 45-65 лет, находящихся в пре- и постменопаузе, из них 40 имели СД 2 типа. Определяли минеральную плотность костной ткани с помощью цифровой рентгеновской костной денситометрии, параметры костного метаболизма (тартрат-резистентную кислую фосфатазу, остеокальцин и общий кальций). Связь между курением и состоянием костной ткани оценивали с помощью множественной линейной регрессии.
Ключевые слова: минеральная плотность костной ткани, остеопороз, курение, сахарный диабет 2 типа, постменопауза.
Ломова Алёна Владимировна — аспирант кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 343-44-25
Пронин Сергей Владимирович — кандидат медицинских наук, врач психиатр-нарколог АНОНБ «Витар», е-таШ [email protected]
Руяткина Людмила Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», е-таШ [email protected]
Введение. Согласно данным ВОЗ, проблема остеопороза как причины инвалидизации и смертности больных от переломов костей (особенно проксимальных отделов бедренных костей) занимает четвертое место среди неинфекционных заболеваний, уступая болезням сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарному диабету (СД). Это обусловлено широкой распространенностью остеопороза, его многофакторной природой, поздней диагностикой и несвоевременным началом лечения. Известно, что активное
курение зачастую приводит к уменьшению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), что является предиктором риска переломов [1].
Сигаретный дым содержит высокие концентрации окислителей и свободных радикалов и известен как один из экзогенных факторов оксидативного стресса [2]. Никотин, один из более 4700 соединений, которые содержатся в нефильтрованном табачном дыме, может стимулировать ангиогенез и приводит к атеросклерозу, способствует росту опухолей и развитию остеопороза [3]. Примерно 85 % никотина быстро превращается в основной метаболит — котинин. Период полураспада котинина составляет около 18 до 20 часов, по сравнению с прямыми эффектами никотина, которые продолжаются 1-2 часа. К другим факторам риска, ассоциируемым со снижением МПКТ и формированием остеопороза у женщин в пре- и постменопаузу, наряду с курением относятся низкая масса тела, этнос, семейный анамнез, применение глюкокортикоидов [4].
Цель исследования: оценка влияния табакокурения на состояние костной ткани и риск развития остеопороза у женщин в пре- и постменопаузе с коморбидным фоном — СД 2 типа.
Материалы и методы исследования. В исследование были включены 80 женщин 45-65 лет, средний возраст 52,48 ± 5,10 года (M ± SD), при этом 45—49-летних было 36,25 %, 50—54-летних 33,75 % года и 30 % в возрасте старше 55 лет. 40 женщин с нормальным углеводным обменом составили группу контроля (К), а 40 имели СД 2 типа. Каждая группа была разделена по признаку стадии менопаузального перехода на 2 равные подгруппы: пременопауза и естественная менопауза (n = 20 в каждой). В подгруппу пременопаузы (далее СД1) вошли больные СД в возрасте 47,95 ± 2,33 года, среди них у 4-х активное курение (АК), подгруппа постменопаузы (далее СД2) — в возрасте 56,70 ± 4,27 года (среди них 3 женщины с АК). Женщины группы сравнения составили аналогичные подгруппы (К1 и К2) сравнимого возраста: 48,95 ± 2,68 (одна женщины с АК) и группа К2 в возрасте 56,25 ± 3,13 года (три женщины с АК). В целом наблюдалось 11 женщин (13,9 %) в возрасте 53,09 ± 4,82 года, у которых отмечалась никотиновая зависимость — лица курящие табак (фабричные сигареты) 10 и более сигарет в сутки непрерывно в течение последнего года, выявленные на основе опросника Fagerstrom [5]. Сравниваемые группы не отличались по возрасту (P = 0,699; F = 0,184) и длительности постменопаузы у табакокурильщиц: 5,50 ± 2,79 и 5,74 ± 2,86 года (P = 0,853; F = 0,035).
Параметры МПКТ исследовали с помощью цифрового рентгеновского костного денситометра серии «PRODIGY» Lunar GE Medical System (США) в поясничном отделе позвоночника (L1—L4), проксимальных отделах бедренных костей (RF, LF) и лучевой кости (LA). Уровни тартрат-резистентной кислой фосфатазы (TRACP) определяли методом BoneTRAP, кальция — с помощью колориметрии с О — крезолфталеином, остеокальцина — твердофазным хемилюминесцентным иммуноферментным анализом IMMULITE 2000 Osteocalcin.
Результаты представлены в виде средних значений ± SD и категорических переменных и презентуются в виде частотного распределения. Для сравнения групп при категориальных переменных использован кси-квадрат и Т-тест, чтобы оценить взаимосвязь переменных. Применялся корреляционный анализ связи между МПКТ, ряда биохимических показателей и курением табака, при этом проводилась корректировка полученных данных с учетом влияния курения на МПКТ возраста, веса, роста, состояния углеводного обмена. Предварительно осуществлена оценка пригодности данных для
статанализа на основе ANOVA теста. Проводили множественный линейный, логистический и регрессионный анализы для оценки связи курения с МПКТ. Оценивалась дискриминантная весовая функция ряда переменных. Для расчета риска остеопороз «да — нет» применялись таблицы сопряженности. Для повышения статистической мощности исследования применялся метод имитационного моделирования Монте-Карло, что повысило точность вычислений и создало возможность для оценки риска развития остеопороза у лиц имеющих никотиновую зависимость в условиях ограниченного количества наблюдений.
Результаты исследования. При сравнении подгрупп женщин в зависимости от функционального состояния яичников внутри исследуемых групп выявлено, что в процессе формирования и прогрессирования гипоэстрогении отмечается достоверное снижение МПКТ в различных областях осевого скелета (табл. 1). Так, у женщин с нормальным углеводным обменом подобное снижение отражает обобщенный показатель L2-4: 1,16 ± 0,14 и 1,11 ± 0,13 соответственно (р < 0,05) при отсутствии изменений в проксимальных отделах бедренных костей. У больных СД (СДпре и СДпост), помимо снижения МПКТ в L2-4, такой же процесс отмечен зоне Варда справа, а также в области лучевой кости: 1,27 ± 0,19 и 1,18 ± 0,17; 1,24 ± 0,18 и 1,16 ± 0,15; 0,87 ± 0,10 и 0,78 ± 0,12; 0,71 ± 0,05 и 0,67 ± 0,07 соответственно (р < 0,05) (табл. 2).
Таблица 1
Параметры денситометрии у женщин с нормальным углеводным обменом в пре-
и постменопаузе (М ± SD)
МПКТ, г/см3 Группы
Женщины группы контроля (п = 40)
К пре к ■^■оост
■2^4 1,16 ± 0,14 1,11 ± 0,13*
Левое бедро (■Р) 1,05 ± 0,14 1,01 ± 0,12
Шейка LF 0,96 ± 0,12 0,92 ± 0,09
Зона Варда LF 0,79 ± 0,15 0,76 ± 0,11
Правое бедро (ЯР) 1,03 ± 0,13 0,97 ± 0,08
Шейка ЯР 0,96 ± 0,10 0,91 ± 0,07
Зона Варда ЯР 0,78 ± 0,11 0,74 ± 0,10
Левое предплечье 0,68 ± 0,06 0,68 ± 0,09
Примечания: * - достоверность различий р < 0,05; ** - р < 0,01
Таблица 2
Параметры денситометрии у пациенток с СД 2 типа в пре- и постменопаузе
(М ± SD)
МПКТ, г/см3 Группы
Женщины больные СД 2 типа (п = 40)
Пременопауза Постменопауза
1,24 ± 0,18 1,16 ± 0,15*
Левое бедро ^Р) 1,15 ± 0,10 1,12 ± 0,13
Шейка LF 1,02 ± 0,12 0,99 ± 0,10
Зона Варда LF 0,86 ± 0,14 0,79 ± 0,11
Правое бедро (ЯР) 1,14 ± 0,07 1,12 ± 0,13
Шейка ЯР 1,03 ± 0,09 0,98 ± 0,11
Зона Варда ЯР 0,87 ± 0,10 0,78 ± 0,12**
Левое предплечье 0,71 ± 0,05 0,67 ± 0,07*
Примечания: * - достоверность различий р < 0,05; ** - р < 0,01
Наиболее подвержен риску развития остеопороза в постменопаузе у обследованных женщин поясничный отдел позвоночника — МПКТ L1-4 OR = 4,26 (ДИ 1,53-11,87; P = 0,004) — независимо от состояния углеводного обмена. У пациенток с СД особое внимание обращают на себя параметры МПКТ зон проксимального отдела бедренной кости: МПКТ шейки бедра LF OR = 18,78 (ДИ 2,73-129,24; P = 0,0001), МПКТ зоны Варда LF OR = 9,15 (ДИ 2,39-35,03; P = 0,0001), МПКТ LF OR = 2,55 (ДИ 0,96-6,73; P = 0,05), МПКТ шейки бедра RF OR = 5,94 (ДИ 2,02-17,48; P = 0,0001), МПКТ зоны Варда RF OR = 18,30 (ДИ 2,66-126,01; P = 0,0001) МПКТ RF OR = 2,36 (ДИ 0,90-6,23; P = 0,06).
При исключении влияния СД (P = 0,531; F= 0,394) выявлено, что МПКТ (средняя по 12-ти зонам) у табакокурильщиц была ниже на 14 % в сравнении с некурящими женщинами (0,99 ± 0,08 и 1,13 ± 1,07 г/см3 соответственно). Риск появления остеопороза хотя бы в одной зоне в целом у табакокурильщиц составляет OR = 1,18 (ДИ 0,94-1,48; P = 0,093), что на 18 % выше, чем в группе некурящих. Важно отметить, что в исследуемой когорте существенное влияние на риск развития остеопороза имела длительность постменопаузы — с её увеличением риск у курильщиц возрастал на 29 % и составил OR = 1,29 (ДИ 1,04-1,59; P = 0,002).
Достоверных различий между курильщицами и женщинами без курения среди оцененных параметров костного метаболизма, TRACP (0,67 ± 0,54 и 0,85 ± 0,88 Ед/л соответственно) и остеокальцина (1,04 ± 0,29 и 1,69 ± 1,52 нг/дл соответственно) не получено; сравнимы были также уровни общего кальция крови (2,01 ± 0,21 и 2,05 ± 0,20 ммоль/л соответственно; р > 0,05). Отмечена лишь тенденция к снижению этих показателей у женщин с активным курением: относительно TRACP на 21,2 %, по остеокальцину — на 38,5 %. Анализ полученных данных, проведенный с помощью статистической процедуры «ближних соседей», показал, что у курящих женщин никотин увеличивает резорбцию кальция из костей (исключено влияние пре- и постменопаузы). При этом наиболее важны в прогнозе развития остеопороза у табакокурильщиц такие показатели, как уровень кальция в крови и активность щелочной фосфатазы. Процент неправильно классифицированных наблюдений составил всего 22,2 %, что приемлемо для принятия этой гипотезы о влиянии никотина на уровень кальция в крови. У некурящих женщин, по данным оценки метаболического состояния костной ткани при исключении коморбидности, статистическая процедура метод «ближайших соседей», ставит на первое места такой биомаркер, как TRACP. При этом процент неправильно классифицированных наблюдений составил 35,7 %, что очевидно отражает влияние других факторов (пре-и постменопауза), но приемлемо для принятия рассматриваемой гипотезы о влиянии никотина на метаболизм костной ткани.
Для анализа возрастных инволюционных процессов в костной ткани с резорбцией из нее кальция построены регрессионные модели связи уровня кальция, возраста и возможного
влияния на этот процесс табакокурения и СД. Оказалось, что при построении кубической регрессии уровень кальция в крови имел более высокую тенденцию к нарастанию у табакокурильщиц (Я2 = 0,133 у курящих; Я2 = 0,015 некурящих) и сохранял эту тенденцию дальше при исключении влияния СД (Я2 = 0,129; Я2 = 0,012 соответственно). Пик элиминации кальция особенно заметен в возрастном интервале 54-55 лет именно у табакокурильщиц.
При исключении влиния вредных факторов (никотин) и коморбидности (СД 2 типа) риск развития остеопороза составлял в данной кагорте ОЯ = 0,54 (ДИ 0,357^0,830; Р = 0,01). Но при этом выявлены определенные различия в уровне риска, связанного с влиянием табакокурения на остеопороз. Он составил в пременопаузе с верхней границей риска ОЯ = 1,8 у курящих и ОЯ = 1,3 и у некурящих женщин (Р = 0,191). Существенно возрастал риск остеопороза в постменопаузе (верхняя граница) ОЯ = 2,5 (Р = 0,407) и ОЯ=2,3 у некурящих женщин (ДИ 1,07^5,23; Р = 0,01). При этом на риск появления остеопороза влияло наличие коморбидности.
При оценке средних значений МПКТ в пре- и постменопаузе при наличии коморбидности с учетом влияния никотина можно заметить (см. рис.), что отягощающие факторы остеопороза (табакокурение) приводит в целом к снижению МПКТ, и такая особенность будет проявляться независимо от коморбидного фона и гормональной инволюции (п = 80).
Средние значения с доверительным интервалом по расчетной МПКТ (средняя для 12 зон) в пре- и постменопаузу, при наличии коморбидности и с учетом влияния никотина: а —
МПКТ у курильщиц против некурящих (все: контроль + СД, наблюдения взвешены по СД); б — МПКТ в зависимости от менопаузы (наблюдения взвешены по СД); в — МПКТ в зависимости от коморбидности (взвешены по пре- и постменопаузе)
Поскольку в рассматриваемой когорте было только 11 женщин табакокурильщиц, для усиления статистической мощности нами был использован одномерный дисперсионный анализ (UNIANOVA) с вычислением прогнозных значений МПКТ (средняя по 12-ти зонам) с последующей оценкой эффектов межгрупповых факторов на основе включения в модель переменных «кальций крови» (К) и ТЯАСР (Т). Уравнение линейной регрессии у лиц без отягощающих факторов (никотин) имеет вид МПКТ = 0,282 + 0,337 х К + 0,067 х Т (Р =0,828; Я = 0,004 и скорректированный Я2 = —0,016). При этом модифицированная генеральная безусловная (маргинальная) средняя составила МПКТ = 1,13 ± ^Е) 0,002 г/см3 (ДИ 1,12^1,13) для лиц без отягощенности (никотин). Уравнение линейной регрессии для табакокурильщиц будет иметь следующий вид МПКТ = 0,577 + 0,185 х К + 0,073 х Т. При этом модифицированная генеральная безусловная (маргинальная) средняя для курильщиц МПКТ = 1,02 г/см3.
Обсуждение результатов исследования. В нашем исследовании мы выявили значительные негативные эффекты курения у женщин на состояние минеральной плотности костной ткани в пре- и постменопаузе как отягощающего фактора, приводящего к нарушению метаболизма в осевом скелете и, в итоге, появлению остеопороза со всеми его последствиями. Исходно у женщин табакокурильщиц минеральная плотность костной ткани ниже по сравнению с лицами без отягощения по изучаемой вредной привычке. Табакокурение на коморбидном фоне увеличивает риск развития остеопороза (для регрессионной модели R2 = 0,023 и без никотина R2 = 0,375). Полученные результаты совпадают с данными мета-анализа Каниса с соавт. [6], выявивших более высокий риск переломов любой локализации у курильщиков по сравнению с некурящими (OR = 1,25; 95 % ДИ = 1,15-1,36), наибольший в отношении перелома бедра (OR = 1,84; 95 % ДИ = 1,42-2,22).
Последнее обстоятельство представляется особенно важным у пациенток с СД 2 типа. Так, у нормогликемических женщин снижение МПКТ выявлено только в поясничном отделе позвоночника. При наличии СД 2 типа, кроме интегрального показателя МПКТ в поясничном отделе позвоночника, L2—L4, в постменопаузе снижается также МПКТ впроксимальном отделе бедренной кости, а именно в зоне Варда (табл. 2). Эпидемиологические исследования показывают высокий риск переломов именно шейки бедра у женщин с СД 2 типа [7] что и послужило причиной для рубрикации этого типа диабета в качестве доказанного фактора риска остеопороза [8].
С помощью использованных методов математического анализа удалось уточнить некоторые механизмы влияния табакокурения на костную ткань, опосредованные через кальциевый обмен, тесно интегрированный в костный метаболизм. При наличии остеопороза уровень кальция в крови у табакокурильщиц в пременопаузе несколько повышен с последующим его снижением с увеличением возраста (для линейной регрессии R2 = 0,023). При отсутствии остеопороза у табакокурильщиц в пременопаузе отмечается снижение кальция в крови и последующим его нарастанием с увеличением возраста (R2 = 0,375).
Нами выявлена тенденция к повышению уровня кальция в сыворотке крови у табакокурильщиц. В литературе отмечено, что дефицит эстрогенов, возникающий в организме женщины после естественной менопаузы, приводит к нарушению нормальной функции остеобластов и остеокластов — костеобразующих и костеразрушающих клеток с последующим ускорением потери костной массы. Высказываются предположения, что недостаток эстрогенов ускоряет костную резорбцию (разрушение) через повышение продукции биологически активных веществ. Неблагоприятный эффект воздействия курения на костную массу, вероятно, опосредуется через изменение (снижение) образования эстрогенов [9]. Курение способствует более раннему наступлению менопаузы. Хотя в нашем исследовании этот фактор оценить не удалось.
В нашем исследовании отмечена тенденция к снижению уровней TRACP-фермента, секретируемого остеокластами и попадающего в повышенном количестве в кровоток при увеличении количества и возрастании активности остеокластов, т.е. маркер костной резорбции. Важно отметить, что активность этого фермента остеокластов определяет темпы последующих этапов костного ремоделирования, т. е. хотя TRACP является продуктом резорбции, она служит стимулятором остеосинтеза, являясь, по сути, показателем тонкой настройки ремоделирования/резорбции кости. Эти данные согласуются с четкой тенденцией к снижению показателей остеокальцина,
характеризующего новый синтез белковой матрицы костной ткани (на 38,5 %).
Поскольку в патогенезе остеопатии/остеопороза при СД 2 типа в качестве важного фактора рассматривают микроангиопатии, представляется существенным влияние никотина на микроциркуляцию, приводящее к снижению уровня фонового микроциркуляторного кровотока [10]. Авторы считают, что обнаруженное ими снижение микроциркуляторной эндотелий-зависимой сосудистой реактивности к гистамину и ацетилхолину вероятно, является следствием того, что компоненты сигаретного дыма ингибируют эндотелиальную NO-синтазу и уменьшают биоактивность оксида азота.
Доказано, что даже пассивное курение оказывает негативное влияние на массу костной ткани и риск переломов [11]. В то же время продемонстрировано, что при прекращении курения минеральная плотность костной ткани увеличивалась [12].
Заключение. Никотиновая зависимость у женщин может существенно влиять на снижение МПКТ и формирование остеопороза с присущими ему последствиями — увеличением риска переломов костей, ухудшением качества жизни, снижением физической активности. Наличие коморбидного фона, сахарного диабета второго типа, по своему негативному влиянию на состояние костной ткани суммируется с курением. Возрастная регрессия кости также имеет свое значение, но ее экспрессия менее выражена, чем у женщин с никотиновой зависимостью. Курение приводит к снижению МПКТ, и такая особенность будет проявляться независимо от коморбидного фона и гормональной инволюции. Полученные данные обосновывают необходимость активной мультикомпонентной профилактики остеопороза и совместной работы эндокринологов и специалистов в области аддиктивного поведения.
Список литературы
1. Wong P. K. The effects of smoking on bone health / P. K. Wong, J. J. Christie, J. D. Wark // Clin. Sci (Lond). — 2007. — N 113 (5). — P. 233-241.
2. Factors associated with oxidative stress in human populations / G Block [et al.] // Am. J. Epidemiol. — 2002. — N 56 (3). — P. 274-285.
3. Determinants of bone density in 30- to 65-year-old women : a co-twin study / RJ Maclnnis [et al.] // J. Bone Miner. Res. — 2003. — N 18 (9) — P. 1650-1656.
4. Development and validation of a tool for identifying women with low bone mineral density and low-impact fractures: the Sao Paulo Osteoporosis Risk Index (SAPORI) / M. M. Pinheiro [et al.] // Osteoporos Int. — 2012. — N 23 (4). — Р. 1371-9.
5. Etter J. F. A comparison of the content-, construct- and predictive validity of the cigarette dependence scale and the Fagerstrom test for nicotine dependence / J. F. Etter // Drug. Alcohol. Depend. — 2005. — N 77 (3). — Р. 259-68.
6. Smoking and fracture risk: a meta-analysis / J. A. Kanis [et al.] // Osteoporos Int. — 2005.
— N 16 (2). —Р. 155-62.
7. Nicodemus K. K. Iowa Women's Health Study. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women / K. K. Nicodemus, A. R. Folsom // Diabetes Care.
— 2001. - N 24. — Р. 1192-1197.
8. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение : клин. рекомендации / Под ред. О. М. Лесняк, Л. И. Беневоленской. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 272 с.
9. Guthrie J. R. Risk Factors for Osteoporosis / J. R. Guthrie, L. Dennerstein, J. D. Wark // Medscape Women's Health. — 2000. — N 5 (4).
10. Николаев К Ю. Патофизиологические аспекты влияния табакокурения
на микроциркуляцию / К. Ю. Николаев, Г. И. Лифшиц, В. С. Пронин // Вестн. НГУ. Серия : Биология, клин. медицина. — 2010. — Т. 8, № 4. — С. 119-122.
11. Passive smoking and postmenopausal osteoporosis: abstract / O. Altunbayrak [et al.] // Bone. - 2009. - N 44. - P. 392.
12. Impact of smoking cessation on bone mineral density in postmenopausal women / C. Oncken [et al.] // J. Womens. Health (Larchmt). - 2006. - N 15 (10). - P. 1141-50.
FEATURES OF INFLUENCE OF SMOKING ON OSTEAL TISSUE STATE AT WOMEN WITH THE DIABETES MELLITUS 2 TYPE
IN POSTMENOPAUSE
А. V. LomovaL. S. V. Pronin2. L. А. Ruyatkina1
1SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment» (Novosibirsk c.)
2ANRNC «Vitar»
The objective of research: to estimate the influence of smoking on a state of osteal tissue and risk of implication of osteoporosis at women in postmenopause with comorbide background — diabetes mellitus 2 types (DM 2 types). 80 women at the age of 45-65 years which are in pre-and postmenopause are surveyed, 40 among them had DM 2 types. The mineral density of osteal tissue by digital x-ray osteal densitometry, parameters of osteal metabolism (Sodium tartratum — refractory acidic phosphatase, osteocalcin and general calcium) were defined. Connection between smoking and state of osteal tissue was estimated by means of multiple linear regression.
Keywords: mineral density of osteal tissue, osteoporosis, smoking, diabetes mellitus 2 types, postmenopause.
About authors:
Lomova Alena Vladimirovna — post-graduate student of emergent treatment chair with endocrinology & professional pathology at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8(383) 343-44-25
Pronin Sergey Vladimirovich — candidate of medical sciences, addiction psychiatrist at ANONB «Vitar», e-mail: [email protected]
Ruyatkina Lyudmila Aleksandrovna — doctor of medical sciences, professor of emergent treatment chair with endocrinology & professional pathology at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Wong P. K. The effects of smoking on bone health / P. K. Wong, J. J. Christie, J. D. Wark // Clin. Sci (Lond). — 2007. — N 113 (5). — P. 233-241.
2. Factors associated with oxidative stress in human populations / G Block [et al.] // Am. J. Epidemiol. — 2002. — N 56 (3). — P. 274-285.
3. Determinants of bone density in 30- to 65-year-old women : a co-twin study / RJ Maclnnis [et al.] // J. Bone Miner. Res. — 2003. — N 18 (9) — P. 1650-1656.
4. Development and validation of a tool for identifying women with low bone mineral density and low-impact fractures: the Sao Paulo Osteoporosis Risk Index (SAPORI) / M. M. Pinheiro [et al.] // Osteoporos Int. — 2012. — N 23 (4). — P. 1371-9.
5. Etter J. F. A comparison of the content-, construct- and predictive validity of the cigarette
dependence scale and the Fagerstrom test for nicotine dependence / J. F. Etter // Drug. Alcohol. Depend. — 2005. — N 77 (3). — Р. 259-68.
6. Smoking and fracture risk: a meta-analysis / J. A. Kanis [et al.] // Osteoporos Int. — 2005.
— N 16 (2). —Р. 155-62.
7. Nicodemus K. K. Iowa Women's Health Study. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women / K. K. Nicodemus, A. R. Folsom // Diabetes Care.
— 2001. - N 24. — Р. 1192-1197.
8. Osteoporosis. Diagnostics, prophylaxis and treatment: clin. references / Under the editorship of O. M. Lesnyak, L. I. Benevolenskoy. - M.: GEOTAR-media, 2010. - 272 P.
9. Guthrie J. R. Risk Factors for Osteoporosis / J. R. Guthrie, L. Dennerstein, J. D. Wark // Medscape Women's Health. — 2000. — N 5 (4).
10. Nikolaev K. Y. Pathophysiological aspects of influence of tobacco smoking
on microcirculation / K. Y. Nikolaev, G. I. Lifshits, V. S. Pronin // Vestn. NSU. Series: Biology, wedge. medicine. — 2010. — V. 8, № 4. — P. 119-122.
11. Passive smoking and postmenopausal osteoporosis: abstract / O. Altunbayrak [et al.] // Bone. — 2009. — N 44. — Р. 392.
12. Impact of smoking cessation on bone mineral density in postmenopausal women / C. Oncken [et al.] // J. Womens. Health (Larchmt). — 2006. — N 15 (10). — Р. 1141-50.
