CC BY
19
Оригинальное исследование
DOI: 10.17650/2222-1468-2021-11-4-73-80
C«D
Особенности состава лимфоидного инфильтрата при плоскоклеточном раке языка
Р.Ф. Зибиров1, С.А. Мозеров1, В.В. Полькин1, Ф.Е. Севрюков1, В.С. Медведев1, А.П. Райкова2, М.Е. Рисс3
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр» радиологии Минздрава России; 249036 Обнинск, ул. Королева, 4; ФГБОУ ВО«Санкт-Петербургский государственный университет»; Россия, 199034 Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7—9;
ФГБОУ ВО «Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого»; Россия, 173003 Великий Новгород, ул. Большая Санкт-Петербургская, 41
Контакты: Руслан Фяритович Зибиров [email protected]
Введение. Плоскоклеточный рак языка - наиболее частая локализация рака ротовой полости. Опухолевое клеточное микроокружение имеет большое влияние на прогрессирование опухоли. Понимание особенностей состава опухолевого микроокружения является основой лечебной тактики, так как в ряде случаев она модифицирует опухолевое микроокружение, что приводит к резистентности опухоли к применяемой терапии. Цель исследования - сравнить количество CD8+T-лимфоцитов, CD57+NK-клеток (natural killer cells) и CD20+B-лим-фоцитов в клеточном опухолевом микроокружении при плоскоклеточном раке языка в группах без неоадъювантной химиолучевой терапии и с применением данной терапии.
Материалы и методы. Проведено иммуногистохимическое исследование образцов ткани от 67 пациентов с плоскоклеточным раком языка, не получавших неоадъювантную химиолучевую терапию. У 11 больных выявлены вы-сокодифференцированные опухоли (G^, у 21 - умеренно дифференцированные (G2), у 35 - низкодифференци-рованные (G3). Заболевание стадии Т1 наблюдалось в 11 случаях, стадии Т2 - в 26, стадии Т3 - в 26, стадии Т4 -в 4 случаях. Также исследовали данные 30 пациентов, которым проведена неоадъювантная химиолучевая терапия, включавшая дистанционную гамма-терапию (суммарная очаговая доза 60 Гр) и цикл полихимиотерапии (цисплатин и 5-фторурацил). У 6 из них была опухоль стадии T1, у 17 - стадии T2, y 5 - стадии T3, y 2 - стадии T4. Изучалась площадь, которую занимали CD8+-T-лимфоциты, CD20+-B-лимфоциты и CD57+-NK-клетки в «горячих точках» клеточного опухолевого микроокружения.
Результаты. Количество CD8+T-лимфоцитов в клеточном опухолевом микроокружении после неоадъювантной ХЛТ было больше, чем в случаях, когда она не проводилась (р = 0,000), а CD20+-B-лимфоцитов - меньше (р = 0,004). Площадь, занимаемая CD57+-NK-клетами в «горячих точках» микроокружения опухоли, до и после терапии значимо не различалась (р >0,05).
Заключение. Таким образом, неоадъювантная химиолучевая терапия при плоскоклеточном раке языка приводит к увеличению количества CD8+-T-лимфоцитов, уменьшению количества CD20+-В-лимфоцитов в микроокружении опухоли и не оказывает влияния на популяцию CD57+-NK-клеток.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак языка, неоадъювантная химиолучевая терапия, CD8+-T-лимфоциты, CD57+-NK-клетки, CD20+-В-лимфоциты
Для цитирования: Зибиров Р.Ф., Мозеров С.А., Полькин В.В. и др. Особенности состава лимфоидного инфильтрата при плоскоклеточном раке языка. Опухоли головы и шеи 2021;11(4):73-80. DOI: 10.17650/2222-1468-2021-11-4-73-80.
Characteristics of composition a lymphoid infiltrate in the tongue squamous cell carcinoma
R.F. Zibirov1, S.A. Mozerov1, V.V. Polkin1, F.E. Sevrukov1, V.S. Medvedev1, A.P. Raykova2, M.E. Riss3
'A. Tsyb Medical Radiological Research Centre — branch of the National Medical Research Centre of Radiology, Ministry of Health of Russia, 4Koroleva St., Obninsk 249036, Russia;
2Saint Petersburg University, 7/9 Universitetskaya Emb., Saint Petersburg 199034, Russia; 3Yaroslav-the-Wise Novgorod State University, 41 Bolshaya St. Petersburg St., Veliky Novgorod 173003, Russia
Contacts: Ruslan Fiaritovich Zibirov [email protected]
Introduction. Squamous cell carcinoma of the tongue is the most common oral cancer. The tumor microenvironment has a significant impact on tumor progression; therefore, better understanding of its characteristics is crucial for the treatment strategy, since in some cases it modifies the tumor microenvironment resulting in tumor resistance to therapy. Study objective - to compare the number of CD8+ T-lymphocytes, CD57+ NK-cells, and CD20+ B-lymphocytes in the microenvironment of tongue squamous cell carcinoma in patients receiving and not receiving neoadjuvant chemoradio-therapy.
Materials and methods. We performed immunohistochemical examination of specimens from 67 patients with tongue squamous cell carcinoma who did not receive neoadjuvant chemoradiotherapy. Eleven patients were diagnosed with well differentiated tumors (G1); 21 patients had moderately differentiated tumors (G2); and 35 patients had poorly differentiated tumors (G3). T1 tumors were observed in 11 individuals, T2 tumors - in 26 individuals, T3 tumors - in 26 individuals, and T4 tumors - in 4 individuals. We also examined 30 patients who had undergone neoadjuvant chemoradiotherapy, including external beam radiotherapy (total dose of 60 Gy) and a cycle of polychemotherapy (cisplatin and 5-fluorouracil). Of them, 6 patients had T1 tumors, 17 patients - T2 tumors, 5 patients - T3 tumors, and 2 patients - T4 tumors. We measured the areas occupied by CD8+ T-lymphocytes, CD20+ B-lymphocytes, and CD57+ NK-cells in the hot spots in the tumor microenvironment.
Results. The number of CD8+ T-lymphocytes in the tumor microenvironment was higher in patients after neoadjuvant chemoradiotherapy than in those who did not receive it (p = 0.000), whereas the number of CD20+ B-lymphocytes was lower after neoadjuvant chemoradiotherapy. The area occupied by CD57+ NK-cells in the hot spots of the tumor microenvironment did not differ significantly before and after therapy (p >0.05).
Conclusion. Thus, neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with tongue squamous cell carcinoma caused an increase in the number of CD8+ T-lymphocytes, a decrease in the number of CD20+ B-lymphocytes in the tumor microenvironment, and had no effect on the population of CD57+ NK-cells.
Key words: squamous cell carcinoma of the tongue, neoadjuvant chemoradiotherapy, CD8+ T-lymphocytes, CD57+ NK-cells, CD20+ B-lymphocytes
For citation: Zibirov R. F., Mozerov S.A., Polkin V.V. et al. Characteristics of composition a lymphoid infiltrate in the tongue squamous cell carcinoma. Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2021;11(4):73-80. (In Russ.). DOI: 10.17650/ 2222-1468-2021-11-4-73-80.
Введение
Ежегодно в мире диагностируется 300 400 новых случаев рака ротовой полости, 145 000 больных с данной патологией умирают [1]. В России в 2018 г. это заболевание было впервые выявлено у 9739 пациентов (4,11 на 100 тыс. населения), 10 290 пациентов со злокачественными новообразованиями ротоглотки и губы умерли [2]. Плоскоклеточный рак языка — наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль ротовой полости (25—40 % случаев) [3]. Последние исследования показывают, что опухолевое микроокружение имеет намного большее влияние на рост опухоли, чем считалось раньше. Сложные взаимодействия между опухолевыми клетками внутри микроокружения играют большую роль в прогрессии и инвазии опухоли, а также активации ангиогенеза. Понимание особенностей состава опухолевого микроокружения является основой лечебной тактики, так как в ряде случаев она модифицирует данное микроокружение, что приводит к резистентности опухоли к применяемой терапии [4]. Выраженный противоопухолевый эффект имеют CD8+-T-лимфоциты [5], а также NK-клетки (natural killer cells) [6] и В-лимфоциты [7]. Последние исследования показали, что химиотерапия (ХТ) и лучевая терапия (ЛТ) не только обладают иммуносупрессивным действием, но и способствуют активации иммунной системы [8].
Цель исследования — сравнить количество CD8+-Т-лимфоцитов, CD57+-NK-клеток и CD20+-B-лим-фоцитов в клеточном опухолевом микроокружении при плоскоклеточном раке языка в группах без неоадъю-вантной химиолучевой терапии (ХЛТ) и с данной терапией.
Материалы и методы
В рамках научно-исследовательской работы, посвященной определению прогностических маркеров при комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки и проводимой в 2015—2018 гг. на базе Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба, было выполнено иммуногистохимическое исследование материала от 67 пациентов с плоскоклеточным раком языка, которые не получали неоадъювантную ХЛТ (из них 43 (64 %) мужчины и 24 (36 %) женщины) (рис. 1). Средний возраст мужчин составил 57,7 ± 9,3 года, женщин — 59,4 ± 13,4 года. В 21 (31 %) случае наблюдались высокодифференцированные опухоли в 35 (52 %) — умеренно дифференцированные ^2), в 11 (16 %) — низ-кодифференцированные ^3). У 11 (16 %) больных была опухоль стадии Т1, у 26 (39 %) — стадии Т2, у 26 (39 %) — стадии Т3 и у 4 (6 %) — стадии Т4. В 44 (66 %) наблюдениях анализировался биопсийный материал, в 23 (34 %) — операционный. В 8 (12 %) случаях опухоль располагалась в корне языка, в 59 (88 %) — в теле языка.
В группу неоадъювантной ХЛТ вошли 30 пациентов с плоскоклеточным раком языка (18 (60 %) мужчин и 12 (40 %) женщин), которым проведен курс дистанционной гамма-терапии (суммарная очаговая доза 60 Гр) и цикл полихимиотерапии (цисплатин и 5-фтор-урацил) (рис. 2). Средний возраст мужчин составил 52,7 ± 10,0 года, женщин - 58 ± 12,3 года. В 6 (20 %) случаях наблюдалась опухоль стадии T1, в 17 (57 %) — стадии T2, в 17 (57 %) — стадии Т3 и в 2 (6 %) — стадии T4. В 30 (100 %) наблюдениях анализировался операционный материал. В 1 (3 %) случае опухоль локализовалась в корне языка, в 29 (97 %) — в теле языка.
Операционный и биопсийный материал фиксировали и подвергали гистологической проводке по общепринятым методикам. С помощью иммуногисто-химического исследования в опухолевом клеточном микроокружении выявляли CD8+-T-лимфоциты (клон С8/144В, Dako, разведение 1:50), ОТ57+^К-клетки (клон NK-1, Novocastra, разведение 1: 0) и CD20+-B-лим-фоцитов (клон L26, Dako, разведение 1:200). Для подсчета площади, занимаемой исследуемыми клетками в микроокружении опухоли, в связи с малым количеством материала и стандартизацией методики выбирали 3 поля зрения микроскопа (*400) с наибольшим количеством изучаемых клеток («горячие точки»), после чего с помощью микроскопа Carl Zeiss Axiostar делали микрофотографии, которые обрабатывали с использованием программы ImageJ 1.4.3.67, и выражали полученные результаты в процентах относительно занимаемой площади.
При статистической обработке данных использовали программные пакеты Microsoft Excel 2007 и SPSS
11.5 для Windows. Оценку согласия распределения мор-фометрических показателей с нормальным законом осуществляли с помощью критерия Шапиро—Уилка. Для описания центральной тенденции распределения данных использовали медиану, нижний и верхний квартили. Вследствие того что оцениваемые выборки являлись независимыми для сравнительного межгруппового анализа площади, занимаемой исследуемыми клетками в «горячих точках» микроокружения опухоли, применяли U-критерий Манна—Уитни. Уровень значимости а при принятии решения вероятности ошибочного отклонения нулевой гипотезы принимали равным 0,05.
Результаты
Показатели центральной тенденции распределения процента площади, занимаемой CD8+-Т-лимфоцитами в микроокружении опухоли в группе неоадъювантной ХЛТ оказались выше, чем в группе без ее применения (табл. 1). При межгрупповом сравнении было выявлено, что количество CD8+-Т-лимфоцитов в случае проведения данного лечения выше, чем аналогичный показатель в наблюдениях без терапии (р = 0,000).
Показатели центральной тенденции распределения процента площади, занимаемой CD20+-В-лимфоци-тами в микроокружении опухоли у пациентов, не получавших неоадъювантную ХЛТ, были выше, чем у пациентов, которым она была проведена (табл. 2). При межгрупповом сравнении было выявлено, что количество CD20+-В-лимфоцитов в случае выполнения данного лечения выше, чем аналогичный показатель в наблюдениях без терапии (р = 0,0004).
Рис. 1. Гистологическое исследование материала пациента с плоскоклеточным раком языка, не проходившего неоадъювантную химиолучевую терапию. Окраска гематоксилином и эозином. у. 200 (окуляр у. 10, объектив у. 20)
Fig. 1. Histological examination of the specimen from a patient with squamous cell carcinoma of the tongue who did not have neoadjuvant chemoradiotherapy. Hematoxylin and eosin staining, у200 (ocular lens у 10, objective lens у 20)
Рис. 2. Гистологическое исследование материала пациента с плоскоклеточным раком языка после неоадъювантной химиолучевой терапии. Окраска гематоксилином и эозином. у 200 (окуляр у 10, объектив у 20)
Fig. 2. Histological examination of the specimen from a patient with squamous cell carcinoma of the tongue after neoadjuvant chemoradiotherapy. Hematoxylin and eosin staining, у 200 (ocular lens у 10, objective lens у 20)
Показатели центральной тенденции распределения процента площади, занимаемой CD57+-NK-KreTraM^ в группе без неоадъювантной ХЛТ и c данной терапией, представлены в табл. 3.
Таблица 1. Показатели центральной тенденции распределения процента площади, занимаемой CD8+-Т-лимфоцитами в микроокружении опухоли, в группах без неоадъювантной химиолучевой терапии и с данной терапией
Table 1. Central trend in the distribution of the areas occupied by CD8+ T-lymphocytes in the tumor microenvironment without neoadjuvant chemoradiotherapy and after it
Показатель CD8+-В-лимфо-циты в группе без терапии CD8+-В-лимфоциты в группе с неоадъювантной терапией
Parameter CD8+ В-lymphocytes
■Ш in the group of neoadjuvant therapy
Нижний квартиль Lower quartile 8 15
Медиана Median 15 28
Верхний квартиль Upper quartile 26 40
Таблица 2. Показатели центральной тенденции распределения процента площади, занимаемой CD20+-B-лимфоцитами в микроокружении опухоли, в группах без неоадъювантной химиолучевой терапии и с данной терапией
Table 2. Central trend in the distribution of the areas occupied by CD20+ B-lymphocytes in the tumor microenvironment without neoadjuvant chemoradiotherapy and after it
CD20+^-
CD20+-В-лимфо- лимфоциты
Показатель циты в группе без терапии в группе с неоадъ-ювантной терапией
Parameter CD20+ В-lym- CD20+ В-lym-
■I phocytes in the group without therapy phocytes in the group of neoadjuvant therapy
Нижний квартиль Lower quartile 26,4 15
Медиана Median 40 28,5
Верхний квартиль Upper quartile 70 40
Таблица 3. Показатели центральной тенденции распределения процента площади, занимаемой CD57+-NK-клетками, в группах без нео-адъювантной химиолучевой терапии и с данной терапией Table 2. Central trend in the distribution of the areas occupied by CD57+ NK-cells in the tumor microenvironment without neoadjuvant chemoradiotherapy and after it
Показатель Parameter CD57+-NK-клетки в группе без терапии CD57+-NK-клетки в группе с неоадъю-вантной терапией
ши in the group of neoadjuvant
Нижний квартиль Lower quartile 2 2
Медиана Median 4 4,5
Верхний квартиль Upper quartile 7 8
Показатели центральной тенденции распределения процента площади, занимаемой CD57+-NK-клетками в микроокружении опухоли, в группе с неоадъювантной ХЛТ и в группе без ее применения были относительно одинаковыми. При межгрупповом сравнении выявлено, что площадь, занимаемая CD57+-NK-клетками, при отсутствии данной терапии значимо не отличалась от этого показателя при ее проведении (р = 0,83).
Примечание. NK-клетки — natural killer cells. Note. NK-cells — natural killer cells.
Обсуждение
При лечении плоскоклеточного рака головы и шеи цитотоксическая ХТ часто используется в комбинации с ЛТ. Химиотерапия замедляет деление клеток различными способами, включая воздействие на репликацию ДНК, белки, формирование микротрубочек. Вследствие миелосупрессивного эффекта это лечение обычно приводит к лимфопении. Однако недавние исследования показали, что в ряде наблюдений цитотоксическая ХТ может оказывать иммуностимулирующее действие [8]. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что 5-фторурацил, а также противоопухолевые препараты, содержащие платину и часто использующиеся при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи, приводят к снижению количества миелоидных супрес-сорных клеток. Это сопровождается увеличением активности противоопухолевого иммунного ответа [9].
В 50 % случаев пациентам с опухолевыми процессами проводится ЛТ. Она приводит к гибели клеток через повреждение ДНК с помощью реактивных форм кислорода и активации апоптоза, а также вызывает иммунную гибель опухолевых клеток. Более того, ЛТ может активизировать антигенспецифический противоопухолевый иммунный ответ, что способствует увеличению плотности инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, включая цитотоксические Т-клетки, и вызывает лизис опухолевых клеток [8]. Данная терапия приводит к увеличению экспрессии молекул клеточной адгезии, таких как молекулы межклеточной адгезии-1 и сосудистой адгезии-1 на поверхности эндотелия [10]. Это, в свою очередь, позволяет иммунным клеткам более легко попадать из сосудистого русла в опухолевое
микроокружение [11]. Однако ЛТ может вызывать увеличение количества Т-регуляторных клеток, таким образом, способствуя иммуносупрессии [11].
CD8+-T-лимфоциты обладают выраженным противоопухолевым эффектом. Для пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи с низким содержанием CD8 + -T-клеток характерны более агрессивное течение заболевания и увеличение количества метастазов в лимфатические узлы [5]. Согласно результатам нашей работы, после неоадъювантной ХЛТ площадь, занимаемая CD8+-T-лимфоцитами в микроокружении опухоли, значимо больше, чем в случаях, когда данное лечение не проводилось (рис. 3, 4). Экспери-
ментальные исследования показали, что при аденокар-циноме пищевода ЛТ вызывает локальный иммунный ответ и повышение плотности CD8+-T-лимфоцитов [13]. Получены данные о том, что при раке прямой кишки после проведенной ХЛТ плотность этих клеток также увеличивается [14, 15]. В 23 наблюдениях плоскоклеточного рака пищевода не выявлено влияния ХЛТ на плотность CD8+-T-лимфоцитов [16]. Однако в другом исследовании в 82 случаях при плоскоклеточном раке пищевода плотность этих клеток после ХЛТ повышалась [17]. Увеличение плотности CD8+-T-лим-фоцитов выявлено и после ХЛТ немелкоклеточного рака легких [18].
Рис. 3. CD8+-Т-лимфоциты в «горячих точках» опухолевого микроокружения рака языка в случаях без применения неоадъювантной химиолучевой терапии. у 400 (окуляр у 10, объектив у 40)
Fig. 3. CD8+ T-lymphocytes in the hot spots of the microenvironment of tongue carcinoma in patients not receiving neoadjuvant chemoradiotherapy, у 400 (ocular lens у 10, objective lens у 40)
Рис. 4. CD8+-Т-лимфоциты в «горячих точках» опухолевого микроокружения рака языка после неоадъювантной химиолучевой терапии. у 400 (окуляр у 10, объектив у 40)
Fig. 4. CD8+ T-lymphocytes in the hot spots of the microenvironment of tongue carcinoma after neoadjuvant chemoradiotherapy, у 400 (ocular lens у 10, objective lens у 40)
Рис. 5. CD20+-В-лимфоциты в «горячих точках» опухолевого микроокружения рака языка в случаях без применения неоадъювантной химиолучевой терапии. х 400 (окуляр х 10, объектив х 40)
Fig. 5. CD20+ B-lymphocytes in the hot spots of the microenvironment of tongue carcinoma in patients not receiving neoadjuvant chemoradiotherapy, х 400 (ocular lens х10, objective lens х40)
Рис. 6. CD20+-В-лимфоциты в «горячих точках» опухолевого микроокружения рака языка после неоадъюеантной химиолучееой терапии. х 400 (окуляр х 10, объектив х40)
Fig. 6. CD20+ B-lymphocytes in the hot spots of the microenvironment of tongue carcinoma after neoadjuvant chemoradiotherapy, х400 (ocular lens х 10, objective lens х 40)
Роль В-лимфоцитов в патогенезе и лечении злокачественных опухолей изучена не полностью. С одной стороны, они выполняют функцию антигенпрезен-тирующих клеток и активируют как CD4+-, так и CD8+-Т-клетки [19], а с другой — после трансформации участвуют в синтезе антител, блокирующих антигены опухолевых клеток, и нарушают их распознавание [20]. В нашей работе количество CD20+-B-лим-фоцитов в опухолевом микроокружении в случаях, когда неоадъювантная ХЛТ не проводилась, было выше (рис. 5), чем в наблюдениях после данного лечения (рис. 6).
Было обнаружено, что инфильтрация стромы опухоли CD57-+NK-клетками при плоскоклеточном раке полости рта была больше в группе выживших пациентов, чем в группе умерших от данного заболевания [21],
а у больных с повышенным количеством CD57+-NK-кле-ток в строме опухоли метастазы в регионарных лимфатических узлах не наблюдались [22]. Однако функция инфильтрирующих опухоль CD57+-NK-клеток при плоскоклеточном раке полости рта полностью не ясна [23]. В нашем исследовании количество этих клеток в опухолевом микроокружении до и после неоадъю-вантной ХЛТ значимо не различалось (рис. 7, 8).
Заключение
Таким образом, неоадъювантная ХЛТ при плоскоклеточном раке языка приводит к увеличению количества CD8+-T-лимфоцитов в микроокружении опухоли, уменьшению количества CD20+-В-лим-фоцитов и не оказывает влияния на популяцию CD57+-NK-клеток.
Рис. 7. CD57+-NK-клетки (natural killer cells) в «горячих точках» опухолевого микроокружения рака языка в случаях без применения неоадъю-вантной химиолучевой терапии. х 400 (окуляр х10, объектив х 40)
Fig. 7. CD57+ NK-cells in the hot spots of the microenvironment of tongue carcinoma in patients not receiving neoadjuvant chemoradiotherapy, х 400 (ocular lens х 10, objective lens х 40)
Рис. 8. CD57+-NK-клетки (natural killer cells) в «горячих точках» опухолевого микроокружения рака языка после неоадъювантной химиолучевой терапии. х 400 (окуляр х 10, объектив х 40)
Fig. 8. CD57+ NK-cells in the hot spots of the microenvironment of tongue carcinoma after neoadjuvant chemoradiotherapy, х 400 (ocular lens х 10, objective lens х 40)
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015;65(2):87-108.
DOI: 10.3322/caac.21262.
2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.
М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018.
[Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. M.: P.A. Hertsen Moscow State Medical Research Institute — branch of "NMIC of Radiology", Ministry of Health of Russia, 2018. (In Russ.)].
3. Bello I.O., Soini Y., Salo T. Prognostic evaluation of oral tongue cancer: means, markers and perspectives (I).
Oral Oncol 2010;46(9):630-5.
DOI: 10.1016/j.oraloncok>gy.2010.06.006.
4. Koontongkaew S. The tumor microenvironment contribution to development, growth, invasion and metastasis of head and neck squamous cell carcinomas. J Cancer 2013;4(1):66—83.
5. Balermpas P., Michel Y., Wagenblast J. et al. Tumour-infiltrating lymphocytes predict response to definitive chemoradiotherapy in head and neck
cancer. Br J Cancer 2014;110(2):501-9. DOI: 10.1038/bjc.2013.640.
6. Motohashi S., Nakayama T. Clinical applications of natural killer T cell-based immunotherapy for cancer. Cancer Sci 2008;99(4):638-45.
DOI: 10.1111/j.1349-7006.2008.00730.x.
7. Schmidt M., Hellwig B., Hammad S. et al. A comprehensive analysis of human gene expression profiles identifies stromal immunoglobulin k C as a compatible prognostic marker in human solid tumors. Clin Cancer Res 2012;18(9):2695-703. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2210.
8. Miyauchi S., Kim S.S., Pang J. et al. Immune modulation of head and neck squamous cell carcinoma and the tumor microenvironment by conventional therapeutics. Clin Cancer Res 2019;25(14):421123.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0871.
9. Vincent J., Mignot G., Chalmin F. et al. 5-Fluorouracil selectively kills tumor-associated myeloid-derived suppressor cells resulting in enhanced T cell-dependent antitumor immunity. Cancer Res 2010;70(8):3052-61.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3690.
10. Mondini M., Nizard M., Tran T. et al. Synergy of radiotherapy and a cancer vaccine for the treatment of HPV-Asso-ciated head and neck cancer. Mol Cancer Ther 2015;14(6):1336-45.
DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-1015.
11. Yoon M.S., Pham C.T., Phan M.T. et al. Irradiation of breast cancer cells enhances CXCL16 ligand expression and induces the migration of natural killer cells expressing the CXCR6 receptor. Cytotherapy 2016;18(12):1532-42.
DOI: 10.1016/jjcyt.2016.08.006.
12. Wirsdörfer F., Cappuccini F., Niazman M. et al. Thorax irradiation triggers a local and systemic accumulation
of immunosuppressive CD4+ FoxP3+ regulatory T cells. Radiat Oncol 2014;9:98. DOI: 10.1186/1748-717X-9-98.
13. Kelly R.J., Zaidi A.H., Smith M.A. et al. The Dynamic and transient immune microenvironment in locally advanced esophageal adenocarcinoma post chemoradiation. Ann Surg 2018;268(6):992-9.
DOI: 10.1097/SLA.0000000000002410.
14. Lim Y.J., Koh J., Kim S. et al. Chemoradiation-induced alteration of programmed death-ligand 1
and CD8+tumor-infiltrating lymphocytes identified patients with poor prognosis in rectal cancer: a matched comparison analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;99(5):1216-24. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2017.07.004.
15. Ogura A., Akiyoshi T., Yamamoto N. et al. Pattern of programmed cell death-ligand 1 expression and CD8-positive T-cell infiltration before and after chemoradiotherapy in rectal cancer.
Eur J Cancer 2018;91:11-20. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.12.005.
16. Park S., Joung J.G., Min Y.W. et al. Paired whole exome and transcriptome analyses for the Immunogenomic changes during concurrent chemoradiotherapy
in esophageal squamous cell carcinoma. J Immunother Cancer 2019;7(1):128. DOI: 10.1186/s40425-019-0609-x.
17. Zhou S., Yang H., Zhang J. et al. Changes in indoleamine 2,3-dioxygenase 1 expression and CD8+ tumor-Infiltrating lymphocytes after neoadjuvant chemo-radiation therapy and prognostic significance in esophageal squamous cell
carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2020;108(1):286-94.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2020.01.020.
18. Yoneda K., Kuwata T., Mori M. et al. Alteration in tumor immune microenvironment after chemo-radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2019;37(15):8530.
DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15.
19. Berntsson J., Nodin B., Eberhard J. et al. Prognostic impact of tumour-infiltrating B cells and plasma cells in colorectal cancer. Int J Cancer 2016;139(5):1129-39. DOI: 10.1002/ijc.30138.
20. Fu S.L., Pierre J., Smith-Norowitz T.A. et al. Immunoglobulin E antibodies from pancreatic cancer patients mediate antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity against pancreatic cancer cells. Clin Exp Immunol 2008;153(3):401-9.
DOI: 10.1111/j.1365-2249.2008.03726.x.
21. Agarwal R., Chaudhary M., Bohra S. et al. Evaluation of natural killer cell (CD57)
as a prognostic marker in oral squamous cell carcinoma: An immunohistochemistry study. J Oral Maxillofac Pathol 2016;20(2):173-7. DOI: 10.4103/0973-029X.185933.
22. Fang J., Li X., Ma D. et al. Prognostic significance of tumor infiltrating immune cells in oral squamous cell carcinoma. BMC Cancer 2017;17(1):375.
DOI: 10.1186/s12885-017-3317-2.
23. Zancope E., Costa N.L., Junqueira-Kipnis A.P. et al. Differential infiltration of CD8+ and NK cells in lip and oral cavity squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med 2010;39(2):162-7.
DOI: 10.1111/j.1600-0714.2009.00792.x.
Вклад авторов
Р.Ф. Зибиров: разработка концепции и дизайна исследования, сбор материала, обработка материала (в том числе статистическая), написание текста статьи;
С.А. Мозеров, В.В. Полькин, Ф.Е. Севрюков, В.С. Медведев: редактирование статьи; А.П. Райкова, М.Е. Рисс: сбор и обработка материала. Authors' contributions
R.F. Zibirov: developed the study design and concept, performed data collection and analysis (including statistical analysis), article writing; S.A. Mozerov, V.V. Polkin, F.E. Sevrukov, V.S. Medvedev: article editing;
A.P. Raikova, M.E. Riss: collected the data for analysis.
ORCID авторов / ORCID of authors
Р.Ф. Зибиров / R.F. Zibirov: http://orcid.org/0000-0001-5252-0436 С.А. Мозеров / S.A. Mozerov: http://orcid.org/0000-0002-2168-2616
B.В. Полькин / V.V. Polkin: http://orcid.org/-0003-0857-321X
Ф.Е. Севрюков / F.E. Sevrukov: http://orcid.org/0000-0002-9756-6275 М.Е. Рисс / M.E. Riss: http://orcid.org/0000-0001-9457-3034
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов. Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Compliance with patient rights. The patients gave written informed consent to the publication of their data.
Статья поступила: 04.08.2021. Принята к публикации: 20.09.2021. Article submitted: 04.08.2021. Accepted for publication: 20.09.2021.
