CC BY
113
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ EXPERIMENTAL ИССЛЕДОВАНИЯ INVESTIGATIONS
© И. П. Шабалкин, 1996 УДК 616-006.04-007
И. П. Шабалкин
ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ НЕОПЛАСТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В ОРГАНИЗМЕ
Отдел лшлекулярпо-биологически.х и радиототопных методов исследований
Для индукции неопластического процесса в организме, с нашей точки зрения, требуется выполнение как минимум двух условий: 1) в органе/ткани должны присутствовать трансформированные клетки; 2) количество последних должно достигать определенной «критической массы».
По нашим данным [10, 11], критической точкой перехода нормальной популяции клеток в сторону злокачественной трансформации является момент, когда свыше 1/3 популяции клеток органа/ткани переходит в качественно новое состояние. Другими словами, наличие трансформированных клеток в органе/ткани служит лишь предпосылкой развития неопластического процесса, условием же возникновения болезни является накопление в органе/ткани определенного количества трансформированных клеток. Естественно предположить, что подобный переход количества в качество не может затрагивать одновременно все органы и ткани организма, а локализован лишь в каком-то одном из них. Это подразумевает, что опухолевый рост первоначально является «местным процессом» [3], развивающимся в определенном органе. Однако клинические и экспериментальные данные свидетельствуют, что чаще всего при злокачественной патологии нарушения физиологических процессов затрагивают не только первичный очаг поражения, но и другие органы/ткани организма, из чего следует, что первоначально локализованный в одном органе опухолевый процесс со временем перерастает в системное заболевание, вызывающее сдвиги физиологических процессов в других органах/тканях, ведущее в конечном счете к нарушению гомеостаза организма [12]. Следует подчеркнуть, что в последующем под понятием «первичная опухоль» мы подразумеваем очаг первичной локализации патологических клеток, который включает в себя как солидные опухоли, так и другие виды злокачественных заболеваний. «Системное» влияние опухоли на ткани организма характеризуется рядом особых свойств. Во-пер-вых, разные типы опухолей либо оказывают
I. P. Shabalkin PARTICULARS
OF NEOPLASTIC PROCESSES IN THE BODY
Department of Molecular Biological and Radioisotopic Methods of Investigation
A neoplastic process may be induced in the body if at least two conditions are satisfied, i.e. 1) an organ/tissue contains transformed cells; 2) the number of these cells is more than a certain “critical” value.
We have found [10,11] that a moment when 1/3 of cellular population of an organ/tissue change into a new qualitative state is the critical point of the shift of a normal cellular population to malignant transformation. In other words the presence of transformed cells in an organ/tissue is but a prerequisite of development of a neoplastic process while to initiate the disease the quantity of the transformed cells should reach a certain value. The natural supposition may there-fore be made that such a transition from quantity to quality cannot occur in every organ or tissue but is localized in one site. Thus, tumor growth is at first a local process [3] taking place in a certain organ. However, there is clinical and experimental evidence that physiological disorders related to malignant pathology are observed both in the site of the primary and in other organs/tissues, i.e. a neoplastic process at first localized in one organ/tissue develops into a systemic disease inducing physiological changes in other organs/tissues that eventually result in disturbance of body homeostasis [12]. It should be mentioned that the term ’the primary’ refers here to focuses of prifnary localization of pathological cells and is common both for solid tumors and other types of malignancies. “Systemic” effect of the tumor on organs/tissues of the body is characterized by a number of particular features. First, different tumor types produce either different effects or no effect on £. other organs/tissues of the body, i.e. histogenetically different tumors show selectivity of action on distant organs/tissues of the body [1,12,13]. The reason for this phenomenon may be that functional changes in a distant organ/tissue under the action of the transformed cells depend upon type of these cells dominating in the primary. The action exerted by the modal, i.e. dominating,
неодинаковое влияние на другие органы/ткани организма, либо не влияют совсем, т. е. различающиеся по гистогенезу опухоли обладают избирательностью действия на отдаленные органы/ткани организма [1, 12, 13]. Причина такого действия опухоли на организм-опухоленоситель кроется, по-видимому, в том, что изменения в функционировании нормальных клеток, происходящие в отдаленном органе/ткани под влиянием трансформированных, зависят от типа последних, доминирующих в первичной опухоли. Какое действие оказывает модальный, т. е. доминирующий класс трансформированных клеток на нормальные клетки организма, можно видеть из приводимых ниже примеров. Ранее мы [9] высказали гипотезу, что возникновение злокачественной патологии связано с появлением нескольких типов патологических клеток.
I тип — высокозлокачественные клетки, утратившие все признаки дифференцировки. У таких клеток остались только две функции: редупликация и деление.
II тип — высокозлокачественные дифференцированные клетки, контроль за размножением которых со стороны организма утрачен.
III тип — высокозлокачественные клетки с измененной степенью дифференцировки. Они приобретают свойства совершенно новой дифференцированной клетки.
IV тип — мутантные клетки, т. е. клетки с генетической патологией, обусловленной амплификацией генов, делециями хромосом, точковыми мутациями и т.д.
Воздействие на организм опухоли с преобладанием
I типа злокачественных клеток должно определяться прежде всего ее потребностями в пластическом материале, которые она удовлетворяет за счет организма и в ущерб ему. Действительно, рядом авторов [2, 17] показано, что опухоли активно перехватывают у других тканей предшественников пиримидиновых нуклеотидов, вовлекая их в синтез собственных нуклеиновых кислот. Нарушая нормальное течение процесса репликации в других клетках организма, они тем самым изменяют в организме соотношение между количеством пролиферирующих и дифференцирующихся клеток в сторону увеличения последних. Это дает толчок к преждевременному старению организма, если принять во внимание, что рост числа дифференцированных клеток определяет первичные механизмы старения [4]. Присутствие в организме опухоли с доминирующим
II типом патологических клеток приводит к тому, что такие клетки синтезируют метаболит, необходимый для нормального функционирования какого-то звена в цепи обменных процессов организма в тот момент, когда нуждающееся в нем звено не работает. Следует отметить, что высший организм представляет собой совокупность клеток, при этом цикличность процессов метаболизма в одной клетке скоординирована во времени с течением обменных процессов в других клетках организма. Это значит, что любой физиологический процесс является результатом кооперативного действия ряда смежных, по-разному специализированных клеток, составляющих вместе своего рода многоклеточный функциональный ансамбль [7, 8]. Причем течение метаболических процессов ограничено временными рамками [6]. Иначе говоря, любые процессы, например
class of the transformed cells on normal cells of the body may be illustrated by examples below. Previously [9] we put forward the hypothesis that development of malignant pathology was associated with appearance of several types of pathological cells.
Type I — high-malignancy cells with no signs of differentiation. Such cells can perform two functions only, i.e. reduplication and division.
Type II — high-malignancy differentiated cells whose proliferation have gone out of control of the body.
Type III — high-malignancy cells with changed differentiation. They have acquired features of absolutely new differentiated cells.
Type IV — mutant cells, i.e. cells with genetic pathology due to gene amplification, chromosome deletion, point mutation, etc.
The effect on the body of tumors with preponderance of type I malignancy is first of all determined by the tumor’s demands in plastic material which is satisfied at the expense and to the detriment of the body. Indeed, some authors [2,17] have shown that tumors take pyrimidine nucleotide precursors from other tissues to be utilized for synthesis of nucleic acids of their own. Thus, the tumors interfere with the normal replication in other cells which causes a shift in the ratio of proliferating and differentiating cells towards the latter. This enhances untimely aging of the body because increase in the number of differentiated cells contributes greatly to primary mechanisms of aging [4]. The predominance of type II pathological cells leads to production of metabolites needed for normal functioning of certain elements in the body turnover at the moment when these elements are idle. It is important that synchronization of cellular turnover cycles is characteristic of higher organisms. This means that any physiological process is a result of joint synchronous action of adjacent differently specialized cells that together make a multicel-lular functional ensemble [7,8]. The course of the turnover is limited in time [6]. In other words any process such as replication, reparation or tricarbonic acid cycle lasts for a certain period of time and cannot be accelerated or slowed down infinitely. It is these temporal limitations that in our opinion determine the changes in the turnover due to the untimely supply of metabolites to the body.
Let us consider an example. Cells of an endocrine gland synthesize a steroid hormone needed at this moment by the body. If the protein transcortin is released in the blood at the same moment it inactivates the steroid [5]. In view of the lack in the body of the needed biologically active hormone the body’s control systems have to choose between three alternatives: a) to switch out the entire metabolic chain associated with the function of the hormone; b) to side-track the synthesis; c) to accelerate metabolic processes leading to production of the needed hormone which is possible only if other metabolic processes less important for the cell and the body are stopped.
Экспериментальные исследования
репликацпя, репарация или цикл трпкарбоновых кислот, осуществляются в течение ограниченного промежутка времени, т. е. не могут быть ускорены или растянуты во времени до бесконечности. По нашему мнению, эти ограничения, обусловленные фактором времени, и определяют нарушения процессов метаболизма, связанные с несвоевременным поступлением метаболита в организм.
Приведем пример. В клетках эндокринной железы синтезируется необходимый организму в данный момент стероидный гормон. Если в это время в кровь поступает белок транскортин, то, соединяясь со стероидным гормоном, он инактивирует последний [5]. Отсутствие в организме необходимого в данный момент биологически активного гормона ставит управляющие системы организма перед выбором: а) выключить всю цепь метаболических процессов, кооперативно связанную с функцией данного гормона; б) направить синтез по запасному пути; в) сдвинуть во времени (ускорить) метаболические процессы, приводящие к наработке недостающего гормона, что возможно лишь при условии выключения других обменных процессов, которые в данный момент менее важны для клетки и организма.
Первое и последнее решение принимается, вероятно, в том случае, если фактор, возмущающий систему, действует однократно. Однако если повреждающий фактор действует периодически, блокируя все пути синтеза определенного звена метаболических процессов, это приводит в итоге к стойким нарушениям обменных процессов в системе организма. Подобная ситуация возникает и в том случае, когда в роли повреждающего фактора выступает опухоль, имеющая преимущественно
III тип трансформированных клеток. Так, имеются данные, что в опухолях отнюдь не эндокринного происхождения (легких, печени, почек, пищевода и др.) наблюдается образование некоторых гормонов в таких количествах, что это сопровождается нарушением гормонального статуса организма [15, 16]. Влияние опухоли с преобладанием патологических клеток либо с увеличенным количеством генетического материала, либо с редукцией части генома в них, обусловленное синтезом или избыточного в сравнении с нормой количества белков (проявляется феномен амплификации генов), или с отсутствием синтеза каких-то белков (случаи, когда наблюдаются делеции хромосом), в конечном счете также приводит к десинхронизации процессов метаболизма в организме. В процессе работы амплифици-рованных генов в организме повышается концентрация метаболита, являющегося конечным продуктом реакции определенного звена цепи обменных процессов. В силу того, что механизм регуляции в организме основан преимущественно на принципе обратной связи, т. е. явлении торможения начальной реакции цепи конечным продуктом реакции данной цепи, активация амплифи-цированных генов в клетке приводит к выключению из общей цепи обмена веществ определенного звена метаболических процессов организма.
Например, избыточная продукция в организме гор-монов-глюкокортикоидов является одной из причин развития язвенной болезни [5]. Гиперсекреция глюко-кортикоидов является одним из факторов, вызывающих
The first and the last alternatives seem to be chosen if the factor exciting the system acts once. While regular action of the system excitation factor and the block of all ways of synthesis of a certain metabolic element leads to stable abnormalities of the system turnover. This situation arises if the part of the damaging factor is played by a tumor with predominance of type III cell transformation. There is evidence that tumors of non-endocrine origin (pulmonary, hepatic, renal, esophageal, etc.) produce some hormones in amounts sufficient to disturb the body’s hormonal status [15,16]. The effect of tumors with predominance of pathological cells or with increased amount of genetic material, or with reduction of a part of the genome, due to synthesis or increased quantity of proteins (gene amplification phe-^ nomenon) or to the absence of synthesis of some proteins (chromosome deletion) eventually leads to dyssynchroni-zation of metabolic processes in the body. The amplified gene activity increases concentration of metabolites that are final products of certain elements of the turnover. Since regulatory mechanisms of the body are mainly based on the principle of feed-back, when the initial reaction in a chain is inhibited by the final product of the reaction in the chain, the activation of amplified genes in a cell leads to switching out of a certain element in the body’s turnover.
For instance, overproduction of glucocorticosteroids is a cause of ulcer [5]. Hypersecretion of glucocorticoids leads to depression of immunity in a neoplastic organism as these hormones exert lytic action on cell elements of the spleen and thymus. Glucocorticoids enhance dissociation of splenic proteins and increase free amino acid pool in them [14]. All the above-mentioned processes allow the nature of cancer to be explained from a common basis by associating malignization both with genetic and epigenomal changes. Type IV pathological cells are a reflection of genetic changes, i.e. changes in cell genome. While the first three types of pathological cells are associated with epigenomal changes, i.e. changes in gene expression rather than in structure and sequence of nucleotides in the DNA molecule. In both cases the mechanism of neoplastic transformation reflects changes in cellular genetic apparatus.
The knowledge of the critical point of the shift of normal cellular populations to malignant transformation may improve prevention of development of neoplastic processes. Besides, the distinguishing and morphological characterization of the predominant type of pathological cells may improve prevention of tumor disease generalization because the recognition of the modal class of transformed cells of the primary may help in prediction of distant target organs/tissues to be influenced by these cells. It seems reasonable to adjust treatment strategy to the particulars of neoplastic disease development in the patient in order to improve treatment outcomes.
иммунодспрессщо в опухолевом организме, поскольку известно литическое действие этих гормонов на клеточные элементы селезенки и вилочковой железы. Показано, что глюкокортикоиды стимулируют распад белков селезенки и увеличивают в них пул свободных аминокислот [14]. Все вышеописанные процессы дают возможность объяснить сущность рака с единых позиций, связав процесс малигнизации как с генетическими, так и с эпигеномными изменениями. Отражением генетических изменений, т. е. изменений в геноме клетки, является существование IV типа патологических клеток. С эпигеномными изменениями, при которых меняется лишь картина экспрессии генов, а не структура и последовательность нуклеотидов в молекуле ДНК, связаны первые три типа патологических клеток. И в том, и в другом случае механизм опухолевой трансформации отражает изменения, происходящие в генетическом аппарате клетки.
В заключение следует сказать, что знание критической точки перехода нормальной популяции клеток в сторону злокачественной трансформации позволит более успешно проводить профилактические мероприятия по предупреждению возникновения и развития неопластического процесса. Наряду с этим выделение и морфологическая характеристика доминирующего типа патологических клеток могут способствовать предупреждению генерализации опухолевого процесса, так как, определив модальный класс трансформированных клеток первичной опухоли, можно предвидеть, на какие отдаленные органы/ткани будут в первую очередь влиять эти клетки. Принимая во внимание особенности развития неопластического процесса в организме, по-видимому, целесообразно соответствующим образом менять и тактику лечения, что должно способствовать более успешному лечению процесса малигнизации в организме.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Нилл П. Эш Б. !>.. Медина Д. и др. Трансформированная клетка. — Киев, 1985.
2. Ворновицкия Г. /•/., Корбу.х А. П., Герштейн Е. С. и др. // Экс-пср. опкол. — 1982. — № I, —С. 25—28.
3. Качсцкий Р. Е. Взаимодействие организма и опухоли. — Киев, 1977.
4. Комфорт А. Биология старения. — М., 1967.
5. Лагучек С. С. Гормоны и митотический цикл. — М., 1975.
6. Порошеико Г. Г. // Итоги науки.— 1977.—Т. 2. — С. 5—58.
7. Салгапик P. II. И Всесоюзный симпозиум «Структура и функция клеточного ядра», 5-й: Тезисы. — Новосибирск, 1975.
8. Севастьянов Г. А. I/ Цитология. — 1988. — Т. 30, № 9.— С. 1144.
9. Шабалкин /7. П. Механизмы возникновения и развития патологических процессов в высшем организме. — ВИНИТИ, № 1012-В94, деп. 25.04.94.
10. Шабалкин /7. П., Желудкова О. Г. Использование метода оценки функциональной активности генома клетки в ранней диагностике рецидива острого лимфобластного лейкоза. — ВИНИТИ, № 10I3-B94, деп. 25.04.94.
11. Шабалкин 77. П., Шабашат П. И. Влияние опухоли на функциональную активность генома клеток организма-опухоле-посителя. — ВИНИТИ, № 94-В95, деп. 12.01.95.
12. Шапот В. С., Шелепов В. П. // Арх. пат. — 1983.—№ 8.— С. 3—12.
13. Шелепов В. П., Моисеев В. Л., Чекулаев В. А. и др. // Цитология. — 1988.—Т. 33, № 9, —С. 1152.
14. McDonald R. G., CidUnvsky J. А. I/ Biochim. biophys. Acta.— 1982.— Vol. 717. —P. 236—247.
15. Lipsett M. В. II Cancer Res. — 1965. — Vol. 25. — P. 1068—1073.
16. Pearson О. H. II Ibid.— P. 1974—1975.
17. Shapot V. S. II Advanc. Cancer Res. — 1979. — Vol. 30.— P. 89—150.
Поступила 30.05.95 / Submitted 30.05.95
Pharmacia &Upjohn
