CC BY
44
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ EXPERIMENTAL ИССЛЕДОВАНИЯ INVESTIGATIONS
© Коллектив авторов, 1999 УДК 611.329-018.7:616.329-006.6
В. И. Минаев, И. П. Шабалкин, А. С. Ягу бое
ХАРАКТЕР РАЗВИТИЯ НЕОПЛАСТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В ОРГАНИЗМЕ ПОД ВЛИЯНИЕМ ПЕРЕВИВАЕМОЙ ОПУХОЛИ
Лаборатория молекулярно-биологических методов исследования
Известно, что развитие неопластического процесса в организме обусловлено сдвигами физиологических процессов в органах и тканях организма опухоленосителя, что ведет к нарушению гомеостаза организма и в конечном счете к его гибели [3, 8]. Так как вышеописанные процессы происходят в популяциях клеток, то эффективность действия перевиваемой опухоли на организм можно оценить через число трансформированных клеток в организме. Причем здесь следует различать два момента. Во-первых, это возникновение под влиянием опухоли трансформированных клеток в органе-мишени и, во-вторых, появление в отдаленных органах / тканях «дефектных» клеток, изменения в геноме которых произошли под влиянием трансформированных клеток, локализованных в первичном очаге поражения (органе-мишени).
С целью изучения обоих эффектов действия опухоли на организм нами и было проведено настоящее исследование.
Материалы и методы. Для решения поставленной задачи использован метод оценки функциональной активности генома клеток по критерию Кфаген К’] ■ Кфа[СН — коэффициент функциональной активности генома клетки - величина, выводимая из отношения гистон/ДНК после определения оптической плотности ядра клетки, окрашенного по Фельгену (окраска на ДНК) и нафтоловым желтым Б (окраска на гистоны). Объектом исследования были 14 мышей-самцов линии ВОИ], из которых 7 животным перевивали подкожно в подмышечную область 0,5 мл взвеси клеток карциномы легкого Лыоис (КЛЛ) при разведении 1 г опухоли в 10 мл среды 199. Взятие биоматериала проводили на 10-й день, считая с момента перевивки. Материалом для анализа служили мазки или отпечатки органов (печень, почка, легкое, костный мозг) животных без перевиваемых опухолей (контроль), животных-опухоленосителей и опухолей. Препараты обрабатывали по описанной ранее методике [6]. На основе полученных данных строили гистограммы распределения клеток в зависимости от значений Кфаген в группе сравнения стандарт — опыт. Следует отметить, что
V.I.Minayev, I.P.Shabalkin, A.S. Yagubov
NEOPLASTIC DISEASE DEVELOPMENT UNDER THE EFFECT OF A TRANSPLANTED TUMOR
Laboratory for Molecular Biological Study
As known development of neoplastic disease depends upon shifts in physiological processes in the tumor bearing organism leading to changes in the homeostasis and finally to death of the body [3,8]. The above-mentioned changes occur in cell populations; therefore the effect of transplanted tumors on the body may be assessed through the number of transformed cells in this body. Two processes should be considered here, that is appearance of transformed cells in a target site under the effect of the tumor and development of defective cells in distant sites with genomal changes caused by the transformed cells in the primary site (target site).
This study was performed to investigate both the effects.
Materials and Methods. The study was carried out using a criterion C1:lf,c]l measuring cell genome functional activity [6]. Cta„en is coefficient of cell genome functional activity and is defined as ratio of cell nucleus histone/DNA optical density as determined after Feulgcn (DNA) and naplithol yellow S (liis-tone) staining. The study was performed in 14 BDF| male mice 7 of which received 0.5 ml of Lewis lung carcinoma (LLC) suspension at a concentration 1 g per 10 ml medium 199 subcutaneously in the axillary region. Tissue specimens were taken on day 10 after transplantation. Experimental specimens were touch smears of organs (liver, kidney, lung, bone marrow) from tumor-free animals (control) and from tumor-bearing mice, and tumor smears. Preparation of the specimens was performed as described elsewhere [6]. Bar diagrams of cell distribution with respect to Cfagen in the «standard - test» system were drawn up basing on the findings. It should be mentioned that «standard» in this context means the object that is used as control in relation to another object (test) in the same group of comparison. Modal, i.e. dominating, cell class plays the principal role in this study.
We demonstrated previously [4,7] that if a cell fraction in the population in question (test) identical by Cf.lgel, to cells of another population (standard) is at least 1/3 greater than the latter, and these cells concentrate to the left from the modal class of the standard population, the test cells increase Cfagen °f "le standard cells, in case these test cells concentrate to the right of the standard modal cells they produce the opposite effect. This means that the standard cell population shifts into another qualitative state [5] corresponding to either increase or decrease in cell differentiation degree [6]. Basing on the published data [4-7] we determined the modal cell class by the
«стандарт» в нашем контексте означает объект, который взят в качестве «контроля» по отношению к другому объекту («опыту») в одной и той же группе сравнения. Особая роль в этом исследовании отведена модальному, то есть доминирующему в популяции, классу клеток.
Ранее [4, 7] показало, что если в популяции («опыт») доля клеток, идентичных по величине Кфагеп клеткам другой популяции («стандарт»), превышает процентное число последних не менее чем на 1/3 и группируются они слева от модального класса клеток «стандарта», то клетки «опыта» вызывают изменение значений КфагС!1 клеток «стандарта» в сторону увеличения их величин, если справа — клетки «опыта» оказывают противоположное действие. Это означает, что популяция клеток «стандарта» под влиянием клеток «опыта» переходит в качественно повое состояние [5], соответствующее либо росту, либо, наоборот, снижению в ней степени дифференцировки клеток [6]. Учитывая данные литературы [4-7], модальный класс клеток определяли, используя следующий методический прием. Сначала были найдены минимальные и максимальные значения Кфагс1, гистограмм опыта и стандарта. Выбрав из них самую малую и самую большую величины Кфагси определяли пределы для построения обшей гистограммы, куда входили бы все значения Кфагеп клеток опыта и стандарта. Затем суммарное число всех разрядов общей гистограммы разделили на 3 равные части (на 3 разряда). Увеличив таким способом долю клеток, приходящихся на разряд, определяли процентное число клеток опыта и стандарта, соответствующих каждому разряду. Такой методический прием дает возможность выделить доминирующий в популяции тип клеток даже в гистограммах с «размытым» рисунком. Все данные были обработаны статистически с использованием критерия Стыодспта (р < 0,05).
Результаты и обсуждение. Прежде чем обратиться к анализу результатов действия опухоли на организм, был изучен характер взаимоотношений между органами в условиях нормы (табл. 1). Как можно видеть (табл. 1, 4-я и 7-я группы сравнения) в пределах гистограммы клеток костного мозга (популяция клеток костного мозга принята за стандарт по отношению к популяциям клеток почки и легкого) с п р а в а от модального класса его клеток доля клеток почки и легкого превышает процентное число клеток костного мозга на 34 и 52% соответственно. Следовательно, популяции клеток почки и легкого, согласно данным литературы [4, 7], влияют на костный мозг, понижая значения Кфаген клеток его популяции. С другой стороны, можно видеть (1-я, 2-я группы сравнения), что костный мозг действует на почку и легкое в обратном направлении, повышая значение Кфаген клеток этих органов. Опираясь на данные литературы и собственные результаты, можно констатировать, что в норме почка и легкое вызывают переход популяции клеток костного мозга в качественно новое состояние, характерное для популяций с низким уровнем дифференцировки клеток, и, наоборот, костный мозг индуцирует в почке и легком появление в их популяциях субпопуляции высокодифференцированных клеток. С чем это связано? Одна из основных функций системы костный мозг — (почка + легкое) — это обеспечение организма кислородом, где особая роль принадлежит эритроцитам, транспортирующим кислород, связанный с гемоглобином, к органам и тканям. Поэтому в организме постоянно возникает потребность в стимуляции костным мозгом синтеза эритропоэтина в почке — месте образования данного гормона, регулирующего процессы эритропоэза в костном мозге. Однако повышение титра эритропоэтина истощает резерв клеток эритроидного ряда, так как значительная часть его клеток под
following technique. First, the minimal and maximal Cf.lgen values of standard and test diagrams were found. The lowest and the highest values were used as limits in a common diagram including all test and standard Ct-.lgen values. The total of all ranks of the common diagram was divided into 3 ranks with a greater number ofcells in each. Percentages of standard and test cells were measured in each rank. This methodology allows the dominating cell type to be distinguished even in fuzzy diagrams. Statistical analysis of the findings was performed using the Student t-test (/K0.05).
Results and Discussion. Before analysis of the tumor effect on the body we studied normal interactions of organs (table 1). As seen (table 1, groups 4 and 7) in the bone marrow diagram (bone marrow cell population was taken as standard in relation to kidney and lung cell populations) percentages of kidney and lung cells to the right from the modal class are 34% and 52% higher than the bone marrow percentage. Therefore, according to the published data [4,7] the kidney and lung cell populations reduce Cfagen of the bone marrow population. On the other hand, the bone marrow (groups 1 and 2) exerts the opposite action on the kidney and lung (increases their Cfagen). This means that normal kidneys and lungs induce a shift of the bone marrow cell population into a new qualitative state characteristic of cells with poor differentiation, while the bone marrow induces appearance of well differentiated cells in the lungs and kidneys. Why? One of the main functions of the system ‘bone marrow - (kidney+lung)’ is to supply oxygen with red blood cells playing the principal role as carriers of hemoglobin-bound oxygen to organs and tissues. Therefore, the bone marrow should continuously stimulate renal synthesis of erythropoietin, a hormone regulating bone marrow erythropoiesis. However, increased erythropoietin synthesis leads to exhaustion of erythroid cells because most of them are converted into erythrocytes. The balance is recovered by activation of differentiation of relevant committed cells in the bone marrow. Thus, the normal bone marrow, kidneys and lungs are directly related to each other via regulatory factors. While the liver has no links with these organs by the test of cell genome functional activity. The liver may communicate with these organs through signals of mediator organs, which are not considered in this paper.
The transplanted LLC cells induce a cascade of changes in interactions of the organs in question (table 2). The involved processes may be divided into 4 stages (see the figure, B).
Stage I is the tumor action on normal cell populations in the organs studied (see table 2, groups 1-8). As found, LLC acts on the lung only (see table 2, groups 2,3) and causes a shift of the lung cell population into a new state with a lower functional level (lung, test). The shift may result from epigenomal change in normal lung cells under the effect of the tumor: some functioning genes may be switched off or over from one genomal area to another [3,9]. This transformed population may contain cells which are normal by functional activity but have changed their occupation. In other words, cells functionally belonging to other organs or tissues may appear in the normal cell population of an organ under
Таблица1 ТаЫе1
Определение характера взаимосвязи органов в нормальном организме по уровню функциональной активности генома клеток
Normal interactions between organs as determined by cell genome functional activity
№ группы Группа сравнения Средняя величина Кфаген Процентное число клеток опыта, превышающее процентное число клеток стандарта в пределах его гистограммы, расположенных от модального класса клеток стандарта
слева справа
1 -я Почка* — костный мозг Kidney* - bone marrow 1,50(1,41 — 1,59) 1,08(1,03—1,13) 54 -
2-я Легкое* — костный мозг Lung* - bone marrow 1,45(1,38—1,52) 1,08(1,03—1,13) 43 -
3-я Печень* — костный мозг Liver* - bone marrow 1,65(1,56—1,74) 1,08(1,03—1,13) 24 -
4-я Костный мозг* — почка Bone marrow* - kidney 1,08(1,03—1,13) 1,50(1,41 — 1,59) - 34
5-я Легкое* — почка Lung* - kidney 1,45(1,38—1,52) 1,50(1,41—1,59) 5 5
6-я Печень* — почка Liver* - kidney 1,65(1,561,74) 1,50(1,41 — 1,59) 14 -
7-я Костный мозг* — легкое Bone marrow * lung 1,08(1,03—1,13) 1,45(1,38—1,52) - 52
8-я Почка* — легкое Kidney* - lung 1,50(1,41 — 1,59) 1,45(1,38—1,52) - -
9-я Печень* — легкое Liver* - lung 1,65(1,56—1,74) 1,45(1,38—1,52) 27 -
10-я Костный мозг — печень Bone marrow - liver 1,08(1,03—1,13) 1,65(1,56—1,74) - 30
11-я Почка* — печень Kidney* - liver 1,50(1,41 — 1,59) 1,65(1,56—1,74) - 16
12-я Легкое* — печень Lung* - liver 1,45(1,38—1,52) 1,65(1,56—1,74) — 28 7
to the left of the standard modal cells to the right of the standard modal cells
Group No. Comparison group Mean Cfagen value Percentage of test cells excess over standard cells within its diagram, the test cells being located
Примечание. Здесь и табл. 2 звездочка - объект, являющийся стандартом в группе сравнения. Note. Here and in table 2 the asterisk marks the standard object.
влиянием эритропоэтина превращается в эритроциты. Восстановление нарушенного равновесия происходит в ходе активации в костном мозге процессов диф-ференцировки коммитирован-ных клеток — родоначальников эритропоэза. Таким образом, в норме костный мозг, почка и легкие функционально через регуляторные факторы напрямую связаны друг с другом. Что касается печени, то по изучаемому тесту «уровень функциональной активности генома клетки» печень непосредственно не контактирует с названными выше органами. Можно думать, что печень связана с этими органами через сигнальные молекулы органов-посредников, которые в настоящем исследовании не представлены.
Появление в организме после перевивки КЛЛ опухолевых клеток вызывает каскад изменений во взаимоотношениях между изучаемыми органами (табл. 2).
Процессы, происходящие при этом, можно разделить на 4 этапа (см. рисунок, В).
I этап связан с действием опухоли на нормальные популяции клеток исследуемых органов (см. табл. 2, 1-8-я группа сравнения).
Установлено, что КЛЛ оказывает влияние только на легкое (см. табл. 2, 3-я группа сравнения), вызывая переход популяции ее клеток в качественно новое состояние, характерное для популяций, перешедших на более низкий, чем прежде, функциональный уровень (легкое, опыт).
Возможно, в данном случае переход является результатом эпиге-номной изменчивости под влиянием опухоли нормальных клеток легкого, в процессе которой произошла перестройка работы генома этих клеток, вследствие чего были выключены из работы ранее функционировавшие гены или произошло переключение работы генов с одного участка генома на другой [3, 9]. В такой изменившейся популяции могут присутствовать трансформированные клетки, которые хотя и принадлежат по своей функциональной характеристике к нормальным клеткам организма, но находятся не на своем «рабочем месте». Иначе говоря, в популяции нормальных
the influence of a tumor [2]. These transformed cells may further mediate the tumor effect on other organs.
At stage II functional state of normal cell populations of the bone marrow and liver (see table 2, groups 2,9,11) changes under the effect of the transformed lung cells (lung, test): towards a poorer differentiation in the bone marrow and towards a higher genome functional activity in the liver. While neither the tumor nor the organs in question produce effect on the kidneys.
At stage III the cell populations of bone marrow (bone marrow, test) and liver (liver, test) after shifting
Таблица 2 Table 2
Изменение уровня функциональной активности генома клеток в организме после перевивки КЛЛ Changes in cell genome functional activity after LLC transplantation
№ группы Группа сравнения Средняя величина Кфаген Процентное число клеток опыта, превышающее процентное число клеток стандарта в пределах его гистограммы, расположенных от модального класса клеток стандарта
слева справа
1 -я Костный мозг (контроль)* — опухоль Bone marrow (control)* - tumor 1,08(1,03—1,13) 1,72(1,63—1,81) - 19
2-я Почка (контроль)* — опухоль Kidney (control)* - tumor 1,50(1,41—1,59) 1,72(1,63—1,81) - 25
3-я Легкое (контроль)* — опухоль Lung (control)* - tumor 1,45(1,38—1,52) 1,72(1,63—1,81) - 35
4-я Печень (контроль)* — опухоль Liver (control)* - tumor 1,65(1,56—1,74) 1,72(1,63-1,81) - 3
5-я Опухоль* — костный мозг (контроль) Tumor* - bozne marrow (control) 1,72(1,63-1,81) 1,08(1,03—1,13) 33 -
6-я Опухоль* — почка (контроль) Tumor* - kidney (control) 1,72(1,63—1,81) 1,50(1,41 — 1,59) 24 -
7-я Опухоль* — легкое (контроль) Tumor* - lung (control) 1,72(1,63—1,81) 1,45(1,38—1,52) 40 -
8-я Опухоль* — печень (контроль) Tumor* - liver (control) 1,72(1,63-1,81) 1,65(1,56—1,74) 11 1
9-я Костный мозг (контроль)* —легкое (опыт) Bone marrow (control)* - lung (test) 1,08(1,03—1,13) 1,29(1,25—1,33) - 37
10-я Почка (контроль)* — легкое (опыт) Kidney (control)* - lung (test) 1,50(1,41 — 1,59) 1,29(1,25-1,33) 27 -
11-я Печень (контроль)* — легкое (опыт) Liver (control)* - lung (test) 1,65(1,56-1,74) 1,29(1,25-1,33) 37 -
12-я Легкое (опыт)* — костный мозг (контроль) Lung (test)* - bone marrow (control) 1,29(1,25—1,33) 1,08(1,03—1,13) 15 -
13-я Легкое (опыт)* — почка (контроль) Lung (test)* - kidney (control) 1,29(1,25—1,33) 1,50(1,41—1,59) - 9
14-я Легкое (опыт)* — печень (контроль) Lung (test)* - liver (control) 1,29(1,25-1,33) 1,65(1,56—1,74) - 11
15-я Костный мозг (опыт)* — печень (опыт) Bone marrow (test)* - liver (test) 0,86(0,82—0,90) 1,89(1,80—1,97) - -
16-я Почка (контроль)* — печень (опыт) Kidney (control)* - liver (test) 1,50(1,41—1,59) 1,89(1,80-1,97) 35 -
17-я Костный мозг (опыт)* — почка (контроль) Bone marrow (test)* - kidney (control) 0,86(0,82—0,90) 1,50(1,41 — 1,59) - 11
18-я Костный мозг (опыт)* — легкое (опыт) Bone marrow (test)* - lung (test) 0,86(0,82—0,90) 1,29(1,25—1,33) - 41
19-я Печень (опыт)* — костный мозг (опыт) Liver (test)* - bone marrow (test) 1,89(1,80—1,97) 0,86(0,82—0,90) - -
20-я Печень (опыт)* — почка (контроль) Liver (test)* - kidney (control) 1,89(1,80-1,97) 1,50(1,41 — 1,59) 28 -
21-я Почка (контроль)* — костный мозг (опыт) Kidney (control)* - bone marrow (test) 1,50(1,41—1,59) 0,86(0,82—0,90) 56 -
22-я Легкое (опыт)* — костный мозг (опыт) Lung (test)* - bone marrow (test) 1,29(1,25-1,33) 0,86(0,82—0,90) 26 -
23-я Костный мозг (опыт)* — почка (опыт) Bone marrow (test)* - kidney (test) 0,86(0,82—0,90) 1,31(1,24—1,38) 47
Продолжение табл. 2
Continue of table 2
24-я Печень (опыт)* — почка (опыт) Liver (test)* - kidney (test) 1,89(1,80-1,97) 1,31(1,24—1,38) 40 -
25-я Легкое (опыт)* — почка (опыт) Lung (test)* - kidney (test) 1,29(1,25—1,33) 1,31(1,24—1,38) 5 -
26-я Почка (опыт)* — костный мозг (опыт) Kidney (test)* - bone marrow (test) 1,31(1,24—1,38) 0,86(0,82—0,90) 60 -
27-я Почка (опыт)* — печень (опыт) Kidney (test)* - liver (test) 1,31(1,24—1,38) 1,89(1,80—1,97) - 2
28-я Почка (опыт)* — легкое (опыт) Kidney (test)* - lung (test) 1,31(1,24—1,38) 1,29(1,25-1,33) - 5
29-я Опухоль* — легкое (опыт) Tumor* - lung (test) 1,72(1,63—1,81) 1,29(1,25—1,33) 45 -
30-я Опухоль* — почка (опыт) Tumor* - kidney (test) 1,72(1,63—1,81) 1,31(1,24—1,38) 60
to the left of the standard modal cells to the right of the standard modal cells
Group No Comparison group Mean Cfagen value Percentage of test cells excess over standard cells within its diagram, the test cells being located
клеток какого-то органа под влиянием опухоли появляются клетки, по своим функциям относящиеся к другим органам или тканям организма [2].
Возможно, именно через такие трансформированные клетки в будущем проявляется эффект действия опухоли на другие органы.
II этап характеризуется тем, что под влиянием трансформированных клеток легкого (легкое, опыт) изменяется функциональное состояние нормальных популяций клеток костного мозга и печени (см. табл. 2, 9-я и 11-я группы сравнения), причем в костном мозге — в сторону снижения степени дифференцировки его клеток, а в печени, наоборот, — в сторону повышения уровня функциональной активности генома гепатоцитов. При этом, как и ранее, на почку не оказывают влияния ни опухоль, ни один из других изучаемых органов.
На III этапе перешедшие в качественно новое состояние популяции клеток костного мозга (костный мозг, опыт) и печени (печень, опыт) оказывают разнонаправленное (см. рисунок, В) влияние на нормальную популяцию клеток почки (см. табл. 2, 16-я и 21-я группы сравнения), изменяя в конечном счете функциональное состояние популяции ее клеток. На данном этапе трансформированные клетки легкого (опыт) индуцируют появление в костном мозге субпопуляции низкодифференцированных клеток, предположительно являющихся результатом активации процессов эритропоэза с участием коммити-рованных клеток — предшественников эритроидно-го ряда (см. табл. 2, 18-я группа сравнения).
IV этап отражает действие трансформированных клеток почки (почка, опыт) на популяции клеток костного мозга и печени (см. табл. 2, 23-я и 24-я
into a new qualitative state produce differently directed actions (see the figure, B) on the normal cell population of the kidney (see table 2, groups 16 and 21) thus changing its functional state. At this stage the transformed cells of the lung (test) induce appearance of a poorly differentiated cell subpopulation in the bone marrow seemingly as a result of activation of erythropoiesis involving committed erythroid cells (see table 2, group 18).
Stage IV reflects the action of the transformed renal cells (kidney, test) on cell populations of the bone marrow and liver (see table 2, groups 23, 24). Interestingly, that contrary to stage III when the kidney (control) was influenced by bone marrow (test) and liver (test) populations, at stage IV the kidney (test) itself produces the opposite effect on cell populations of these organs (see the figure, B). In contrast to stage III bone marrow cells (test) increase differentiation of renal cells (test) like in the normal body.
The following organic effects on the tumor are reported in the literature. Already at stage I normal bone marrow and lung cell populations increase tumor cell differentiation in response to the tumor. The bone marrow effect at this stage may be due to activation of immune surveillance cells recognizing tumor cells as alien. This supposition is to a certain extent supported by the tumor failing to influence normal bone marrow population (see table 2, group 1) because LLC population has not yet enough cells identical by genome functional activity to bone marrow cells. According to the published data [3,7] a tumor can influence an organ if the tumor contains cells that are identical by genome functional activity to cells of the organ in question and percentage of such cells is at least 1/3 greater than percentage of the relevant cells in this organ. The normal
Костный мозг A bone marrow
I
^ Почка ---- Kidney
Легкое
Lung
Печень
Liver
В
II
III
IV
КЛЛ
LLC
Рисунок. Схема взаимоотношений между органами до (А) и после (В) перевивки животным (КЛЛ).
—— влияние объекта, вызывающего повышение значений Кфаген в объекте-мишени;
----влияние объекта, вызывающего понижение значений Кфаген в объекте-мишени.
I—IV — этапы изменения взаимоотношений между органами в организме-опухоленосителе.
Figure. Inter-organic interactions before (A) and after (B) LLC transplantation.
----influence of the object increasing Cfagen in the target-site;
-— influence of the object decreasing Cfagen in the target-site;
I - IV, stages of changes in inter-organic interactions in the tumor-bearing body.
группы сравнения). Интересно, что если на III этапе почка (контроль) испытывала на себе эффект действия популяции костного мозга (опыт) и печени (опыт), то на IV этапе, напротив, почка (опыт) сама оказывает влияние на клеточные популяции этих органов, но с обратным знаком (см. рисунок, В). Отличие IV этапа от III еще и в том, что клетки костного мозга (опыт), как и в норме, однонаправленно влияют на популяцию клеток почки (опыт), повышая степень дифференцировки ее клеток.
lung population influences the tumor (see table 2, group 7) as well as the transformed lung and kidney cells (see table 2, groups 29 and 30) because the respective percentages of cells in these organs identical by Cfagen to tumor cells are 40%, 45% and 60% greater then the respective LLC percentage.
In summary, LLC action on the tumor-bearing body consists of 2 stages (see the figure, B). Stage 1 is direct tumor effect on the target organ (lung) and stage 2 is indirect tumor action, i.e. change of functional state of
Из других данных следует указать на особенности действия органов непосредственно на опухоль. Уже на I этапе нормальные популяции клеток костного мозга и легких реагируют на присутствие опухоли, повышая степень дифференцировки ее клеток. Действие костного мозга в этом случае, по-видимому, обусловлено активацией клеток «иммунного надзора», воспринимающих опухолевые клетки в организме как чужеродные. На это в какой-то мере указывает то, что опухоль не влияет на нормальную популяцию клеток костного мозга (см. табл. 2, 1-я группа сравнения), так как популяция клеток КЛЛ не имеет достаточно большого количества клеток, идентичных по функциональному состоянию своего генома клеткам костного мозга. Согласно данным литературы [3, 7], опухоль влияет на орган, если в ней имеются клетки, идентичные по функциональной активности своего генома клеткам органа; при этом доля таких клеток должна превышать процентное число клеток органа не менее чем на 1/3. Влияние нормальной популяции клеток легкого на опухоль (см. табл. 2, 7-я группа сравнения), как и действие трансформированных клеток легкого и почки (см. табл. 2, 29-я и 30-я группы сравнения), вызвано именно тем, что доля клеток данных органов, идентичных по величинам Кфаген клеткам опухоли в пределах ее гистограммы, превышает долю клеток КЛЛ на 40, 45 и 60% соответственно.
Из всей совокупности полученных данных следует, что действие перевиваемой КЛЛ на организм-опухоленоситель включает в себя 2 стадии (см. рисунок, В):
1-я стадия — прямое действие опухоли на орган-мишень (легкое);
2-я стадия — опосредованное действие опухоли, заключающееся в изменении функционального состояния клеточных популяций других органов под влиянием трансформированных клеток пораженного органа-мишени. Причем 2-я стадия растянута во времени на несколько этапов.
Первоначально пораженный орган-мишень (легкое) действует на печень и костный мозг, вызывая переход клеток нормальных популяций этих органов в качественно новое состояние. При этом клетки легкого (опыт) не влияют на нормальную популяцию клеток почки. Изменение ее функционального состояния происходит на следующем этапе под влиянием трансформированных клеток костного мозга (опыт) и печени (опыт). Таким образом, несмотря на то что непосредственно перевиваемая опухоль действует только на один орган (легкое), другие изученные органы также испытывают на себе эффект присутствия опухоли. Если допустить, что в представленной выше схеме перевиваемая КЛЛ выполняет лишь функцию фактора, индуцирующего трансформацию клеток в органе-мишени (легком), то появление в организме изме-
cell populations in other organs under the effect of transformed cells of the affected target organ.
Stage 2 may be divided into several periods. First, the affected target organ (lung) acts on the liver and bone marrow; as a result normal cell populations of these organs change into a new state. Lung (test) cells have no effect on normal population of the kidney. At the next stage the normal population of the kidney changes its functional state under the effect of transformed bone marrow (test) and liver (test) cells. Thus, although the transplanted tumor acts directly on one organ (lung) only, other organs also experience the influence of the tumor. Assuming the transplanted LLC acts as a factor inducing cell transformation in the target organ (lung) only, then the transformed cell population in the lung may be considered as the primary lesion. Then, development of neoplastic disease in the body is advance of the local disease [1,3] with involvement of most systems of the body. This advance results from physiological changes in other distant organs and tissues, which lead to disarrangement of temporal order of metabolic processes in the whole body.
ненной популяции клеток легкого можно принять за первичный очаг поражения. Тогда приходим к заключению, что развитие неопластического процесса в организме носит «системный» характер, обусловленный перерастанием со временем «местного процесса» [1, 3] в поражение большинства систем организма, в основе которого лежит каскад нарушений физиологических процессов в других, удаленных от первичного очага поражения, органах и тканях, что ведет к сбою скоординированной во времени работы цепи метаболических процессов всего организма.
ЛИТЕРА ТУРА / REFERENCES
1. Кавецкий Р. Е. Взаимодействие организма и опухоли. —
Киев, 1977.
2. Фель В. Я. //Цитология. — 1990. — № 5. — С. 407—421.
3. Шабалкин И. П. //Вести. ОНЦ. - 1996. - № 1. - С. 10-13.
4. Шабалкин И. П. //Вопр. онкол. — 1997. — № 6. — С. 632—638.
5. Шабалкин И. П., Мамонтов С. Г. //Вестн. РГМУ. — 1997. —
№ 1/3.-С. 56-62.
6. Шабалкин И. П. //Цитология. — 1998. — № 1. — С. 106—115.
7. Шабалкин И. П., Ягубов А. С. //Докл. АН России. — 1998. —
Т. 362, №3,-С. 415-420.
8. Шапот В. С., Шелепов В. П. //Арх. пат. — 1983. — № 8. — С.
3-12.
9. Швембергер И. Н. Рак и дифференцировка клеток. — Л.,
1976.
Поступила 23.03.99 / Submitted 23.03.99
