CC BY
88
ОСОБЕННОСТИ ПРЕДГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ, ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА
Н.В. Бойчук, А.Т. Егорова
Кафедра акушерства и гинекологии Институт последипломного образования Красноярский государственный медицинский университет
им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого ул. Партизана Железняка, 1, Красноярск, Россия, 660022
На основании изучения уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов разработаны и обоснованы принципы предгравидарной подготовки женщин с привычным невынашиванием беременности на фоне хронического эндометрита.
Актуальность. Невынашивание является наиболее распространенным осложнением беременности, и частота его составляет 10—20% от всех клинически установленных беременностей. На долю недоношенных детей приходится свыше 50% мертворождений, 70—80% ранней неонатальной смертности, 60—70% детской смертности. В популяции женщин репродуктивного возраста привычное невынашивание составляет от 2 до 5% и вызывает различные нарушения функций органов репродуктивной системы. Прерывание на ранних сроках составляет от 5 до 20% всех беременностей, преждевременные роды — 5—10%.
Причины привычного невынашивания многофакторны, и одним из ведущих факторов многие исследователи рассматривают инфекцию. Частота хронического эндометрита у пациенток с привычным невынашиванием составляет 23,0— 86,7%. Бактериально-вирусная колонизация эндометрия является, как правило, следствием неспособности иммунной системы и неспецифических защитных сил организма полностью элиминировать инфекционный агент наряду с ограничением его распространения за счет активации Т-лимфоцитов и макрофагов. В результате возникает персистенция микроорганизмов, характеризующаяся привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, синтезирующих различные цитокины. В результате иммунопатологичеких процессов происходит нарушение экспрессии стероидных рецепторов эндометрия, нарушается развитие локальной иммуносупрессии и не создаются условия для полноценной имплантации эмбриона и последующего развития беременности.
При выявлении инфекционного генеза привычного невынашивания беременности лечение проводится на этапе планирования беременности индивидуально подобранными препаратами и включает антибактериальную терапию во время менструации, атимикотическую, системную энзимотерапию, иммуномодуляторы, восстановление нормального биоценоза влагалища.
Исследований, посвященных экспрессии рецепторов стероидных гормонов эндометрия при хронических эндометритах как причины привычного невынашивания беременности недостаточно, полученные данные противоречивы, что и явилось основанием для нашего исследования.
Цель исследования. Научно обосновать принципы предгравидарной подготовки у женщин с привычным невынашиванием на фоне хронического эндометрита.
Материалы и методы. Дизайн исследования состоял из двух этапов. На I этапе проведено проспективное обследование 90 женщин. Основную группу составили 50 пациенток с привычным невынашиванием, у которых этиологическим фактором потери беременности явился хронический эндометрит. В контрольную группу были включены 40 небеременных женщин с нормальным менструальным циклом без отягощенного акушерского анамнеза. Средний возраст пациенток в каждой группе составил 32 ± 4 года. Женщинам основной группы была проведена предгравидарная подготовка.
Проведено определение уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов и изучены морфологические проявления хронического эндометрита по фазам менструального цикла. Иммуногистохимическое исследование эндометрия проводилось на 6—9 и 19—22 дни менструального цикла. Образцы эндометрия получены путем аспирационной пайпель-биопсии. Диагноз хронического эндометрита определяли по наличию трех морфологических критериев: лимфоплазмоци-тарной инфильтрации, фиброза стромы, пролиферации сосудов микроциркулятор-ного русла. В периферической крови определяли гонадотропные и стероидные яичниковые гормоны: на 3—5-й день менструального цикла ФСГ, ЛГ, ПрЛ и эст-радиол, на 19—22-й день прогестерон. Исследования проводились твердофазным методом ИФА количественным способом с помощью тест-систем «Рекомби-Бест».
На II этапе проведен анализ течения беременности, родов, послеродового периодов у 50 женщин основной группы и 100 женщин группы сравнения с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом без пред-гравидарной подготовки. Средний возраст женщин группы сравнения составил 26 ± 6 лет, диагноз — хронический эндометрит подтверждался результатами па-тологоанатомического исследования плацент и соскобов из полости матки. При сборе клинико-анамнестических данных использована следующая медицинская документация: «Индивидуальная карта беременной, родильницы № 111/у»; «Обменная карта родильного дома № 113/у»; «История развития новорожденного № 097/у»; «Протоколы патологоанатомического исследования плацент, соскобов эндометрия».
Результаты. При патоморфологической оценке эндометрия нами были отмечены характерные признаки ХЭ: наличие лимфоидных инфильтратов, фибро-пластическая трансформация стромы со склерозом спиральных артерий, дистрофические изменения со стороны желез. С учетом многообразия морфологических изменений нами было принято, что для постановки диагноза хронического эндометрита необходимо сочетание трех и более морфологических признаков.
В наших исследованиях лимфоплазмоцитарная инфильтрация эндометрия встречалась в 66% наблюдений у женщин основной группы. Выявление данного признака у 30% женщин контрольной группы позволило нам выдвинуть предположение, что наличие лимфоидных клеток в эндометрии здоровых женщин является вариантом нормы и отражает нормальное состояние местного иммунитета.
Очаговый характер склеротических изменений эндометрия у женщин с ПНБ выявляется также с высокой частотой в сравнении со здоровыми женщинами. В первой фазе менструального цикла очаговые склеротические изменения в 2 раза чаще встречаются у женщин с ПНБ в сравнении с группой контроля, а во второй фазе менструального цикла аналогичный показатель возрастает в 6 раз.
Анализируя выраженность склеротических изменений эндометрия и степень пролиферации сосудов микроциркуляторного русла, нами отмечена противоположная тенденция. У женщин с ПНБ на фоне ХЭ пролиферация спиральных артерий по фазам менструального цикла составила 40% и 44%, тогда как в контрольной группе аналогичный показатель составил 65% и 72,5% соответственно. Столь высокая выраженность пролиферации спиральных артерий у здоровых женщин, вероятно, отражает нормальное развитие сосудов эндометрия, необходимых для нидации плодного яйца.
Выявление очаговой гиперплазии эндометрия и железисто-фиброзных полипов в основной группе в 30% случаев и их отсутствие в контрольной группе подтверждают предположение о роли ХЭ в развитии данной патологии. Очаговый характер пролиферативных изменений эндометрия у женщин с ПНБ на фоне ХЭ доказывает отсутствие серьезных нарушений овариального стероидогенеза.
Дистрофические изменения эндометрия превалируют в первой фазе менструального цикла в обеих группах сравнения, составляя 40% (20) и 92,50% (37) в группе контроля. У женщин основной группы этот показатель имеет тенденцию к снижению во вторую фазу менструального цикла до 16% (8), в контрольной группе эти изменения не выявляются, что, вероятно, можно объяснить более высокой функциональной активностью стромы эндометрия, которая приводит к полноценной децидуализации эндометрия и развитию желез.
Таким образом, морфологическое исследование эндометрия является неотъемлемой частью обследования женщин с ПНБ, а выявленные патоморфологиче-ские изменения должны сопровождаться иммуногистцитохимическим анализом, позволяющим более детально определить клеточный состав эндометриального матрикса и решить вопрос о необходимости проведения гормональной предгра-видарной терапии.
Процентильный анализ уровня гормонов по фазам менструального цикла выявил значительные различия в показателях уровня прогестерона в секреторную фазу менструального цикла. Данные различия указывали на наличие у 22,80% женщин основной группы недостаточности лютеиновой фазы при сохраненной овуляции. Значения прогестерона составили по минимальному показателю у женщин с ПНБ 0,77 нмоль/л, а в группе контроля 33,00 нмоль/л. Гормональное исследование у женщин контрольной группы отражало наличие овуляторных менструальных циклов.
При изучении уровня экспрессии стероидных рецепторов эндометрия у женщин с ПНБ на фоне ХЭ нами была прослежена тенденция снижения экспрессии прогестероновых рецепторов, как на этапе их формирования в пролиферативной фазе, так и в период окна имплантации, что, вероятно, и следует рассматривать как один из патогенетических этапов развития привычного невынашивания беременности. Воспалительный процесс в эндометрии, проявляющийся четкими морфологическими изменениями на 6—9-й день менструального цикла, изменяет формирование рецепторов к эстрогенам и прогестерону, и эта тенденция нарастает в секреторной фазе менструального цикла.
Пролиферативные изменения эндометрия в основном проявлялись очаговой железистой гиперплазией и железисто-фиброзными полипами и составили в основной группе 30% (15). В 50% (25) наблюдений при морфологическом исследовании отмечен очаговый склероз стромы эндометрия. Снижение прогестероновой рецепции вероятно и приводит к нарушению нормальной дифференцировки эндометрия и вызывает активную пролиферацию за счет сохраненного уровня экспрессии ЭР во всех компонентах эндометрия. Это подтверждает мнение, что ведущим механизмом формирования и развития пролиферативных процессов матки является нарушение экспрессии рецепторов стероидных гормонов.
Очаговый склероз стромы эндометрия сопровождался умеренным уровнем экспрессии ЭР и ПР в первой фазе менструального цикла, составив 133,0 и 169,0 в строме, и 160,0 и 163,0 в железах. На 19—22-й день происходит значительное снижение уровня экспрессии ЭР в строме на 38% и в железах на 28%, что составило 83,0 и 115,0 соответственно. Изменения уровня экспрессии стероидных рецепторов эндометрия при очаговом склерозе позволяет сделать предположение о замедлении роста эндометрия во второй фазе МЦ.
Нами выявлены 4 корреляционные связи с прямой направленностью между уровнем экспрессии стероидных рецепторов эндометрия и основным морфологическим критерием хронического эндометрита на 6—9-й день менструального цикла. При выявлении лимфоплазмоцитарной инфильтрации эндометрия имелась тенденция к увеличению уровня экспрессии ЭР и ПР в строме и в железах, что вероятно может наблюдаться на более ранних стадиях развития воспалительного процесса. При наличии длительного воспалительного процесса в эндометрии развиваются пролиферативные и склеротические изменения, серьезно нарушающие репродуктивное здоровье женщин. При ХЭ и наличии выраженной лимфоплаз-моцитарной инфильтрации отмечена тенденция к увеличению экспрессии рецепторов стероидных гормонов эндометрия к эстрогенам и прогестерону в первой фазе менструального, что может приводить к гиперпластическим процессам эндометрия.
Таким образом, мы полагаем, что лимфоплазмоцитарную инфильтрацию эндометрия следует рассматривать как один из основных диагностических критериев при ХЭ, вызывающих гиперэкспрессию стероидных рецепторов в первой фазе менструального цикла и запускающих развитие многих патологических процессов в эндометрии, препятствующих нормальному развитию беременности.
После проведения комплексного исследования эндометрия у женщин основной группы, включавшего морфологическую оценку и иммуногистохимическое определение уровня экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, а также эхографическое исследование его толщины и структуры, были определены этапы предгравидарной подготовки.
На первом этапе всем женщинам была проведена специфическая антибактериальная терапия по общепринятым стандартам лечения с учетом выявленных инфекционных агентов. У 30% (15) женщин основной группы при морфологическом исследовании пайпель-биоптатов были выявлены пролиферативные изменения эндометрия. У 22% (11) обследованных женщин имели место железисто-фиброзные полипы эндометрия, у 6% (3) — очаговая железистая гиперплазия и у 2% (1) — их сочетание. Этой группе пациенток проведена гистероскопия на 6—9-й день менструального цикла с раздельным выскабливанием полости матки и цервикального канала. Во всех случаях гистероскопическая картина и морфологические изменения эндометрия не имели расхождений и подтвердили ранее выявленные пролиферативные изменения эндометрия. После проведения гистероскопии назначался курс антибактериальных препаратов широкого спектра действия. Затем, учитывая наличие умеренно выраженного уровня экспрессии ЭР стромы эндометрия и желез, назначались гестагены с 12-го по 25-й день менструального цикла.
Гормональная терапия железистой гиперплазии эндометрия проводилась дидрогестероном (дюфастон) по 10 мг 2 раза в день с 12-го по 25-й день менструального цикла, 3—6 месяцев. При выявлении железисто-фиброзных полипов после гистероскопии назначали так же дидрогестерон (дюфастон) по 10 мг 2 раза в день с 12-го по 25-й день менструального цикла, 3—6 месяцев. Эхографический контроль за состоянием эндометрия осуществлялся на 5—7-й день менструального цикла, средняя толщина эндометрия составляла 4,5 ± 1,98 мм, эхографические признаки полипов эндометрия отсутствовали. Перед планированием беременности использовались препараты гамма-интерферона в ректальных свечах по 1 000 000 ЕД в сутки, 10—14 дней, во вторую фазу менструального цикла.
Наибольшие проблемы возникали при проведении предгравидарной терапии женщинам с явлениями очагового склероза стромы эндометрия, который выявлялся в 50% (25) наблюдений у пациенток основной группы. В комплекс лечения включались препараты системной энзимотерапии в течение двух месяцев, и препараты, улучшающие кровообращение. Для подготовки эндометрия пациентки получали гормональную терапию 17ß-эстрадиолом 25 дней и прогестагенами в дозе 20 мг с 12 по 25-й день менструального цикла. Подбор дозы эстрогенов осуществлялся индивидуально, в зависимости от эхографических размеров толщины эндометрия с 5—7-го дня менструального цикла до периода окна имплантации в оптимальной трансформирующей дозе, составляя 4 мг в сутки. Средняя толщина эндометрия во второй фазе менструального цикла составила 9,2 ± 0,7 мм, после чего было возможно планирование беременности.
Наличие плазмоцитов указывало на длительную иммунную стимуляцию организма женщины за счет присутствия инфекционных агентов, поэтому антимикробная терапия сочеталась с иммуномодуляторами (галавит, глутаксим), препа-
ратами системной энзимотерапии. Для предгравидарной подготовки эндометрия назначалась ЗГТ в циклическом режиме с натуральными гестагенами в оптимальной трансформирующей дозе — 17р-эстрадиол по 2 мг/сут 25 дней, и дидрогесте-рон — в дозе 20 мг /сут с 12 по 25 день менструального цикла или утрожестан 300 мг/сут с 12 по 25-й день менструального цикла.
Таким образом, подбор объема и последовательность терапии на основании изучения морфологии эндометрия и уровня экспрессии стероидных рецепторов является наиболее приемлемым подходом в ведении пациенток с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом на этапе предграви-дарной подготовки. Возможность проведения гормональной терапии должна осуществляться в индивидуальном порядке и учитывать уровень рецепторов эндометрия к воздействию эстрогенов и прогестерона.
Течение беременности у женщин основной группы во II триместре осложнялось угрозой прерывания беременности, которая встречалась достоверно чаще, чем в группе сравнения ф = 0,050). Беременные основной группы с угрозой прерывания находились на стационарном лечении и получали этиопатогенетическую терапию. Истмико-цервикальная недостаточность была диагностирована у 15 (30%) женщин в гестационные сроки 13—14 недель и всем была проведена хирургическая коррекция. У беременных основной группы была выявлена тромбин-емия по данным гемостазиограмм в 24% (12/50) случаев, а в группе сравнения данное исследование не проводилось ф < 0,050). Анемия беременной 1—2-й степени наблюдалась в 46% (23/50) в основной группе в отличие от группы сравнения — в 34,78% (24/69) случаев ф > 0,050).
Результаты исследования показали, что профилактическое лечение угрозы прерывания беременности у женщин с ПНБ на фоне ХЭ должно проводиться в критические сроки 5—12; 16—24; 28—34 недель. Женщинам с ПНБ на фоне ХЭ в эти сроки беременности необходимо провести полное клинико-лабораторное исследование, консультацию смежных специалистов, профилактическое лечение угрозы прерывания беременности, ФПН и, при необходимости, лечение и коррекцию выявленных отклонений.
По данным нашего исследования, частота преждевременных родов значительно отличается в основной группе и в группе сравнения. В основной группе срочные роды произошли в 94% (47/50), а в группе сравнения — в 18% (9/50) случаев ф < 0,050). Преждевременные роды у женщин основной группы наблюдались только при двойнях в гестационные сроки 28—33 недели в 2% (1) и в 34— 37 недель в 4% (2) случаях.
Срочные роды в группе сравнения отмечены у 9 (18%) женщин, тогда как преждевременные роды составили 82% (41) и чаще происходили в гестационные сроки 28—33 нед. в 46% (23) случаев ф < 0,050).
У рожениц группы сравнения выявлялось осложненное течение родов, и на каждую женщину приходилось 2,8 осложнения. Самыми частыми осложнениями в родах были преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) и аномалии родовой деятельности.
У рожениц группы сравнения встречался ПРПО в 58% (29/50), в основной группе отмечалось только раннее излитие околоплодных вод ф < 0,050). Слабость
родовой деятельности в основной группе встречалась в 8% (4), а в группе сравнения быстрые и стремительные роды наблюдались в 36% (18) случаев (p < 0,050).
Обращает на себя внимание достоверно более высокий процент оперативных родоразрешений в основной группе — 54% (27/50) случаев в отличие от группы сравнения — 8% (4/50) случаев. Операция кесарева сечения в 34% (17/50) случаев проводилась в плановом порядке и в 20% (10/50) случаев — в экстренном порядке. Основными показаниями к кесареву сечению были отягощенный акушер-ско-гинекологический анамнез, возраст первородящей, тазовое предлежание плода, многоплодие, поперечное положение плода, рубец на матке.
Таким образом, разработанные нами принципы предгравидарной подготовки женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом привели к снижению преждевременных родов. Доношенные новорожденные составили 88,68% и в группе сравнения — 18,87%. Перинатальная смертность в 6 раз меньше среди новорожденных основной группы — 18,87%о, в группе сравнения — 113,21%.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии / О.Н. Лысенко, М.Х. Ашхаб, Н.В. Стри-жова и др. // Арх. патологии. — 2004. — № 2. — С. 7—10.
[2] Корхов В.В. Гестагены в акушерско-гинекологической практике / В.В. Корхов, Н.И. Та-пильская. — СПб.: СпецЛит, 2005. — 142 с.
[3] Фролова И.И. Исследование экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометрии при нормальном менструальном цикле / И.И. Фролова, И.И. Бабиченко, В.Н. Ковязин // Пробл. репродукции. — 2008. — Спец. вып. — С. 242—243.
[4] Bouhard P. Progesterone and progesterone receptor / P. Bouhard // J. Reprod. Med. — 1999. — Vol. 44. — № 1. — P. 153—157.
[5] Oehler M.K. Steroids and the endometrium / M.K. Oehler, M.C. Rees, R. Bicknell // Curr. Med. Chem. — 2000. — Vol. 18. — № 7. — P. 543—560.
FEATURES OF PREPARATION, CURRENT OF PREGNANCY AND LABOUR AT WOMEN WITH RECURRENT MISCARRIAGE ON THE BACKGROUND CHRONIC ENDOMETRITIS
N.V. Boychuk, A.T. Yegorova
Department of Obstetrics & Gynecology of the Institute of postdegree education Krasnoyarsk state medical university named in honour of V.F. Vojno-Yasenetskij
Partizana Zheleznyaka str., 1, Krasnoyarsk, Russia, 660022
On the basis of studying a level expression receptors of steroid hormones principles preparation of women with recurrent miscarriage on a background chronic endometritis are developed and proved.
