CC BY
649
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 618.14-002.27
Е. В. Козырева, Л. Ю. Давидян
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА ПРИ БЕСПЛОДИИ И НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Аннотация.
Иммуногистохимические и ультраструктурные особенности эндометрия при бесплодии и невынашивании беременности представляются важными для патологоанатомической диагностики и гинекологической практики. Данные об экспрессии стероидных рецепторов, белков, регулирующих клеточный цикл, представляют собой важные диагностические признаки хронического эндометрита, позволяющие на новом уровне формулировать патологоанатомиче-ские заключения по биопсийному материалу. Иммуногистохимия дает возможность более точной диагностики и контроля эффективности гормонального лечения, обеспечивает индивидуальный подход к пациентке и, следовательно, позволяет оптимизировать схемы гормональной терапии. Установленные морфологические и иммуногистохимические особенности хронического эндометрита подчеркивают значимость и необходимость комплексного исследования соскобов и биоптатов в алгоритме обследования пациенток с бесплодием и невынашиванием беременности.
Ключевые слова: иммуногистохимия эндометрия, хронический эндометрит, бесплодие, невынашивание беременности, сосудисто-эндотелиальный фактор роста, эпидермальный фактор роста, ki-67.
E. V. Kozyreva, L. Yu. Davidyan
IMMUNOHISTOCHEMICAL FEATURES OF CHRONIC ENDOMETRITIS IN CASE OF INFERTILITY AND MISCARRIAGE (REVIEW OF LITERATURE)
Abstract.
Immunohistochemical and ultrastructural features of endometrium in cases of infertility and miscarriage are important for anatomopathological diagnostics and gynaecological practice. The information on expression of steroid receptors, notably the proteins which regulate cell cycle, are important diagnostic signs of chronic en-dometritis, which enable to formulate a pathological conclusion about bioptic materials at a new level. Immunohistochemistry gives a possibility of a more accurate diagnostics and effectiveness control of hormonal treatment, it also provides an individual approach to patients, consequently it allows to optimize a scheme of hormonal treatment. The revealed morphological and immunohistochemical features of chronic endometritis emphasize the importance and necessity of comprehensive analysis of scrapes and biopsy material during examination of patients having infertility and miscarriage.
Key words: immunohistochemistry of endometrium, chronic endometritis, infertility, miscarriage, vascular endothelial growth factor, epidermal growth factor, ki-67.
Хронический эндометрит является клинически значимой нозологической формой с позиции репродуктологии и требует обязательной диагностики и лечения у женщин с патологией репродуктивной функции, а также при использовании программ вспомогательных репродуктивных технологий
[1-3].
«Золотым стандартом» и окончательным этапом диагностики хронического эндометрита является морфологическое исследование эндометрия [4]. Неопределенная ситуация с выявлением некоторых клеток при простой световой микроскопии срезов эндометрия определяет необходимость использования иммуногистохимического метода с определением экспрессии клеток и факторов роста, что повышает эффективность диагностики и лечения хронического эндометрита у пациенток с привычным невынашиванием беременности, бесплодием, при неудачных попытках ЭКО [5-7]. С целью верификации диагноза и исключения ошибочных морфологических заключений исследование необходимо проводить только на 7-1G день обычного менструального цикла, т.е. в среднюю фазу пролиферации [S, 9]. Хотя некоторые авторы предлагают расширить временной диапазон до 11 дня менструального цикла, т.е. до поздней стадии пролиферации эндометрия [1G].
Иммуногистохимия (ИГХ) - это метод выявления точной локализации того или иного клеточного или тканевого компонента (антигена) благодаря связыванию его с мечеными антителами. Albert Coons в 1941 г. впервые получил меченые флюоресцеином антитела и применил их в диагностических целях. Однако большая сложность получения антител, их визуализации с низкой воспроизводимостью результатов ограничила распространение метода [11]. В 197G г. Ludwig Sternberger изобрел пероксидаза-антипероксидаз-ный метод, а в 1975 г. Georges ^hler и Milstein впервые добились слияния короткоживущих лимфоцитов, продуцирующих антитела, и постоянно растущих клеток плазмоцитомы и полученные, теоретически «бессмертные», культивируемые клоны гибридных клеток позволили получать разнообразные моноклональные антитела в больших количествах (в 19S4 г. авторы были удостоены нобелевской премии «за открытие принципа синтеза монокло-нальных антител»). В 199G^ гг. было обнаружено, что возможен поиск нереактивных антигенов в тканях, фиксированных формалином и заключенных в парафин путем их нагрева в буферных растворах. Это расширило возможности метода и повысило его чувствительность [12].
Известно, что в нормальном эндометрии в зависимости от фазы менструального цикла изменяются субпопуляционный состав лейкоцитов, экспрессия стероидных гормонов, факторов роста в клетках желез и стромы эндометрия. Наиболее значительные циклические изменения выявлены в ядрах эпителиальных клеток по сравнению со стромальными клетками. Максимальная чувствительность эпителия желез эндометрия к эстрогенам в результате выраженной экспрессии Э2 (эстрогеновых рецепторов) отмечена в среднюю и позднюю фазы пролиферации. Высокая чувствительность железистого эпителия к прогестерону выявлена в среднюю, позднюю фазы пролиферации
и раннюю стадии фазы секреции. Динамика экспрессии рецепторов к Э2 опережают экспрессию к П (рецепторы прогестерона) как в эпителии желез, так и в стромальных клетках на одну стадию в каждой фазе менструального цикла.
При хроническом эндометрите отмечено усиление более чем в 2 раза экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону в ядрах клеток железистого эпителия по сравнению с нормальным эндометрием. В количественном выражении экспрессия рецепторов к прогестерону обнаруживалась в среднем в большем числе клеток, чем экспрессия рецепторов к эстрогенам. Соотношение стероидных рецепторов Э2/П в эпителии при хроническом эндометрите составляет 0,97, что значительно отличается от значений в нормальном эндометрии - 1,42. Соотношение Э2/П в клетках стромы - 0,41 и 0,58 соответственно. Наличие в эндометрии изменений в соотношении стероидных рецепторов свидетельствует прежде всего о дисфункциональных нарушениях тканевой рецепции на фоне хронического воспаления.
Рецепция эндометрия при бесплодии существенно меняется. Экспрессия Э2 и П-рецепторов позволяет оценить потенциальную способность эндометрия к нидации плодного яйца. Получены достоверные данные о снижении количества прогестерон-позитивных стромальных клеток, повышенной экспрессии а-эстрогенов в железистых и стромальных клетках как при первичном, так и при вторичном бесплодии.
Изучая «тонкий эндометрий» как основной ультразвуковой маркер хронического эндометрита, И. В. Кузнецова отметила преобладание экспрессии эстрогенового рецептора альфа над экспрессией эстрогенового рецептора бета [13-15]. Эстрогеновый рецептор альфа присутствует как в эпителии, так и в строме функционального слоя эндометрия. У человека плотность эстроге-нового рецептора альфа максимальна на протяжении пролиферативной фазы, но снижается в течение секреторной фазы цикла. Эпителиальные эстрогено-вые рецепторы бета также уменьшаются в секреторной фазе, они не определяются в строме, но присутствуют в сосудистом эндотелии. Оба подтипа обнаруживаются в клетках, окружающих сосуды. Важно, что в эксперименте утрата эстрогенового рецептора альфа приводит к потере чувствительности эндометрия к эстрогенам, в то время как исчезновение эстрогенового рецептора бета не сопровождается изменением его фенотипа и снижением фер-тильности [16].
Не менее важна оценка состояния эндометрия перед назначением высоких доз гормональных препаратов в программах ЭКО. С одной стороны, гормональные препараты оказывают существенное влияние на систему рецепторов, с другой - нарушения в рецепторном аппарате могут привести к недостаточной восприимчивости эндометрия к экзогенному гормональному воздействию.
В работе Ю. А. Петрова изменения стероидной рецепции при хроническом воспалении рассмотрены с позиции выделения гистероскопических макротипов морфологически верифицированного хронического эндометрита на гиперпластический, смешанный и гипопластический варианты. В когорте исследуемых женщин с гипопластическим типом хронического эндометрита отмечена повышенная концентрация Э2 в железах на фоне сниженной их активности в строме при нормальной экспрессии П. У пациенток с гиперпластическим макротипом ХЭ преобладание экспрессии Э2 в железистом ком-
поненте сочеталось с низким уровнем экспрессии рецепторов к прогестерону. Дисбаланс в экспрессии стероидных рецепторов в эндометрии может быть одним из факторов нарушения рецептивности слизистой оболочки матки [17].
Для анализа результатов иммуногистохимии используют метод гистологического счета H-score по формуле: HS = 1а + 2b + 3c, где а - процент слабо окрашенных клеток, b - процент умеренно окрашенных клеток, с -процент сильно окрашенных клеток, 1, 2, 3 - интенсивность окрашивания, выраженная в баллах. Степень выраженности экспрессии Э2 и П-рецепторов расценивают: 0-10 баллов - отсутствие экспрессии, 11-100 баллов - слабая экспрессия, 101-200 баллов - умеренная экспрессия, 201-300 баллов - выраженная экспрессия [18].
Кроме вышеуказанного метода, для иммуногистохимичекой оценки эндометрия используется метод Allred Score. Рассчитывается по формуле: AS (Allred Score) = а + b, где а - интенсивность окрашивания (от 1 до 3: 1 - слабое; 2 -умеренное; 3 - сильное окрашивание), b - от 1 до 5, в зависимости от процента окрашенных клеток (1 - 1 %; 2 -2 % - 10 %; 3 - 11 % -33 %; 4 - 34-70%; 5 - 71-100 %). Результат может колебаться от 0 до 8 баллов максимум.
У. Р. Хамадьянов отмечает присутствие «афункционального эндометрия» у пар, страдающих трубно-перитонеальным бесплодием в 13,4 % случаев. Проведенное исследование рецепторов к Э2 и П методом иммуногисто-химии показало, что у таких пациенток в эндометрии рецепторы полностью отсутствуют [19]. При неразвивающейся беременности присутствует яркая экспрессия эстрогеновых рецепторов и снижение или отсутствие экспрессии к прогестероновым рецепторам [20].
Эндометрий содержит большое число иммунокомпетентных клеток, фенотипический состав которых имеет большое значение для иммунологического баланса между эмбрионом и эндометрием. Иммунные реакции, протекающие в эндометрии, принимают участие в реализации защитной функции при проникновении в полость матки инфекционных агентов, а также полноценной имплантации и развитии эмбрионов. Эпителиоциты эндометрия способны к самостоятельной секреции цитокинов, хемокинов и молекул клеточной адгезии. Их функциональная активность во многом зависит от состояния клеток стромы эндометрия. Результаты нескольких исследований показывают, что клетки стромы опосредованно обеспечивают влияние эстрогенов на эпителиоциты эндометрия.
На сегодня широко используется метод выявления специфических антигенов плазматических клеток и субпопуляций лимфоцитов эндометрия при помощи иммуногистохимического исследования [21]. Иммуноциты эндометрия представлены ассоциацией макрофагов, NK-клеток, нейтрофилов, лейкоцитов и иммуноглобулин-продуцирующих клеток. При детекции субпопуляций лимфоцитов выделяют: CD3+ - Т-лимфоциты, CD4+ - Т-хелперы, CD8+ -Т-супрессоры, CD14+ - моноциты/макрофаги, CD16+ - натуральные киллерные клетки (NK), CD45 - лейкоциты, CD56 - NK, БГЛ (большие гранулярные лимфоциты), CD95+ - Fas - антиген, маркер апоптоза, CD138 -плазматические клетки, исключая зрелые В-лимфоциты [22, 23].
Самой большой популяцией лимфоцитов, представленных в эндометрии, являются БГЛ, которые многие авторы представляют как децидуальные
КК-клетки (СБ56+). В пролиферативную фазу цикла их доля составляет около 8 % от всех клеток эндометрия, в секреторную фазу - 60 %, а в ранние сроки беременности - более 70 % [24]. Установлено, что под влиянием яичниковых гормонов происходит не только численное увеличение КК-клеток эндометрия, но их активация с экспрессией хемокинов.
В слизистой оболочке матки макрофаги могут достигать 10 % общего числа лейкоцитов [25]. Это указывает на значимую роль макрофагов в процессах реализации иммунного ответа. Интересен и тот факт, что после имплантации макрофаги покидают зону инвазии хориона и практически отсутствуют в децидуальной ткани, выявляясь только в околоплодном кровотоке [26]. Функциональная активность макрофагов эндометрия во многом подчинена гормональным влияниям. Установлена способность эстрогенов индуцировать активность макрофагов. Кроме того, макрофаги не имеют ядерных рецепторов к прогестерону, а их чувствительность к влиянию прогестерона обусловлена перекрестным связыванием прогестерона с рецепторами глюко-кортикоидов.
Доказано, что КК-клетки могут усиливать воспалительный ответ посредством макрофагов и генерирования цитокинов, активирующих цитоток-сические Т-лимфоциты [27]. Также установлена способность КК-клеток эндометрия вырабатывать ряд биологически активных молекул: у-ШК, ТКР-а, 1Ь-8, 1Ь-10, ТОБ-Р1. При недостаточности КК-звена эндометрия отмечается увеличение эпизодов вирусных инфекций и герпетической инфекции, в частности.
Изменение КК-клеток в эндометрии на фоне бактериально-вирусной инфекции и воспаления приводит к нарушению баланса секретируемых цито-кинов и превалированию ТЪ-1 типа иммунного ответа, что вызывает ограничение инвазии трофобласта и прерывание беременности [28].
Работами отечественных и зарубежных авторов показано, что хронический эндометрит характеризуется комплексом иммуноморфологических изменений. В пролиферативную фазу в эндометрии выявлено достоверное увеличение числа моноцитов/макрофагов (СБ14+) и КК-клеток (СБ56+). Отмечается незначительное повышение общего числа Т-лимфоцитов (СБ3+). Уровни Т-хелперов (СБ4+) и Т-супрессоров (СБ8+), а также их соотношение не отличаются от показателей здоровых женщин. Н. И. Кондриков имеет иное мнение и отмечает, что нарушение соотношения субпопуляций Т-лим-фоцитов с преобладанием Т-супрессоров (СБ8) над Т-хелперами (СБ4) в эндометрии в первой половине менструального цикла рассматривается как нарушение локальных иммунных взаимоотношений при хроническом воспалительном процессе [29].
Увеличение числа КК-клеток (СБ56+) и макрофагов (СБ14+) в эндометрии женщин с патологией репродукции характеризует интенсивность воспалительного процесса в ткани и является неблагоприятным фактором, препятствующим нормальной адгезии и имплантации бластоцисты, а также дальнейшему развитию трофобласта. Число СБ95+ клеток (маркеров апопто-за) значительно превышает аналогичный показатель у здоровых женщин и свидетельствует о высоком уровне запрограммированной клеточной гибели на фоне хронического воспаления [30]. Присутствие микробного агента подтверждается увеличением активности макрофагов СБ68+ до 40-50 в поле зрения.
Несостоятельность иммунного ответа при гипопластическом макротипе реализуется в доминанте стрессовых реакций (реакция хронического стресса), гипореактивности, угнетенности клеточно-опосредованных реакций (снижение уровня СБ4+, иммунорегуляторного индекса СБ4+/СБ8+, натуральных киллеров С16+, ^О, ^М, выраженное снижение фагоцитарного звена на фоне индукции СБ95+ и повышенных значений ^А и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)).
Векторизация иммунного гомеостаза в сторону избыточной продукции эмбриотропных аутоантител, пассивного повышения неспецифической резистентности (РТ) - выраженного сдвига лейкоцитарной формулы влево, возрастания уровня СБ3+, СБ4+, КК, ^М и ЦИК на фоне угнетения СБ95+, бактерицидной активности лейкоцитов, ^О, ^А является отличительной особенностью при смешанном макротипе хронического эндометрита (ХЭ).
Аутоиммунный характер иммунного ответа - наибольшее угнетение клеточного звена с выраженным снижением количества КК, индукторов апоптоза СБ95+ и фагоцитарной активности (бактерицидная активность лейкоцитов, активность фагоцитоза нейтрофилов и моноцитов), никотин-аденин-динуклеотид-фосфат-оксидазной активности нейтрофилов, ^М и ЦИК на фоне повышенных значений ^А и ^О выступает маркером адаптивного дисбаланса при гиперпластическом макротипе хронического эндометрита.
Основным фактором нарушения рецептивности эндометрия является наличие в эндометрии патогенных микроорганизмов, а также морфологические признаки воспалительного процесса в эндометрии, в том числе появление плазматических клеток (СБ138) [31-33]. Однако в литературе имеются и совершенно противоположные воззрения. Некоторые авторы отмечают, что СБ138 были выявлены у 48,3 % здоровых фертильных женщин при отсутствии клинических проявлений ХЭ и лабораторно подтвержденных случаев инфекций, передающихся половым путем. Вполне возможно, что диагноз ХЭ имеет низкую конкордантность с наличием плазматических клеток [34].
Таким образом, несмотря на разноречивость представленных данных, большинство патоморфологов при выявлении плазматических клеток в строме трактуют их как гистопатологический критерий хронического эндометрита.
М. И. Базина провела комплексное иммуноморфологическое исследование женщин, страдающих трубно-перитонеальным бесплодием и невынашиванием беременности. Иммуногистохимическое исследование выявило более высокую плотность иммуноцитов с фенотипом СБ20+ в строме у женщин с невынашиванием беременности с преимущественным расположением вблизи базальной мембраны желез эндометрия. СБ138+ - позитивные плазматические клетки, были обнаружены только у женщин с репродуктивными потерями и также имели более высокую численную плотность в строме эндометрия, распределялись диффузно, что свидетельствует о высокой активности иммунологических процессов, протекающих в эндометрии [35].
Е. А. Михнина и соавт. разработали методику определения характера воспаления хронического эндометрита [36]. Согласно методике в эндометрии иммуногистохимически оцениваются лимфоциты, экспрессирующие маркеры естественных киллерных клеток СБ 56+, СБ 16+ и лимфоциты, экспрессиру-ющие маркер активации НЬА-ОЯ+П класса, участвующего в распознавании антигена. По предлагаемому способу количество клеток с СБ 56+, СБ 16+,
НЬА-БЯ(П)+ от 0 до 10 в поле зрения характерно для здоровых, при СБ 56+ выше 10 и СБ 16+, НЬА-БЯ(П)+ от 0 до 10 в поле зрения диагностируют аутоиммунный хронический эндометрит. При количестве клеток, экспресси-рующих СБ 16+ и НЬА-БЯ(П)+ выше 10, и СБ 56+ от 0 до 10 в поле зрения -хронический эндометрит с обострением или острый эндометрит.
По исследованиям Л. И. Мальцевой по методике Е. А. Михниной хронический эндометрит выявился у всех женщин с нарушением репродуктивной функции. У 20 % из них он носил аутоиммунный характер [37].
Макрофаги влияют на увеличение жизнеспособности эндотелиальных клеток через секрецию сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОБ) -основного регулятора ангиогенеза в эндометрии, который в свою очередь повышает пролиферативную активность клеток эндотелия и проницаемость сосудов. Максимальная экспрессия УЕОБ в неизмененном эндометрии выявлена в секреторную фазу, что соответствует периоду наибольшей пролифера-тивной активности эндометриальных клеток и усилению ангиогенных свойств эндометрия. Продукцию УЕОБ регулируют стероидные гормоны, и поэтому он может являться одним из медиаторов половых стероидов в эндометрии. При хроническом эндометрите выявляется усиление экспрессии УЕОБ уже в среднюю стадию пролиферации.
Маркеры пролиферативной активности. Наиболее распространенным перспективным является Ы-67, который экспрессируется практически во всех фазах митотического цикла и, соответственно, отражает величину пролифе-ративного пула. Имеется обратно пропорциональная связь между уровнем Ы-67 и наличием рецепции к стероидным гормонам. В неизмененном эндометрии отмечается снижение процессов пролиферации функционального слоя эндометрия, т.е. экспрессия Ы-67 как в железистом, так и в стромальном компонентах слизистой тела матки. При хроническом эндометрите имеет место повышение митотической активности клеток эпителия желез и клеток стромы эндометрия у женщин, страдающих хроническим эндометритом, т.е. увеличение экспрессии Ы-67 [38-40]. Научно доказано увеличение эксперес-сии Ы-67 при смешанном и гиперпластическом макротипах хронического эндометрита с преобладанием экспрессии при гипопластическом макротипе.
Кроме вышеперечисленных иммуногистохимических маркеров, восприимчивость эндометрия к воздействию эндогенных гормонов и гормональных препаратов также можно определить с помощью эпидермального фактора роста (ЕОБ). Это белок, стимулирующий клеточный рост и клеточную дифференцировку эпителиального покрова с помощью рецептора эпи-дермального фактора роста. ЕОБ ускоряет рост и деление эпителиальных клеток. Эпидермальный фактор роста содержится (у человека) в тромбоцитах, фагоцитах, моче, слюне, молоке и в плазме крови. Деление клеток в присутствии эпидермального фактора роста происходит быстрее, чем без него.
У женщин с бесплодием при гистологически подтвержденном диагнозе «хронический эндометрит» более чем в 2 раза, в сравнении с контрольной группой, увеличивается экспрессия эпидермального фактора роста, индуцирующего пролиферацию клеток эпителия, стромы и эндотелия сосудов [41].
Таким образом, ранняя диагностика иммуногистохимическим методом локальных нарушений при хроническом эндометрите, а также повреждения рецепторного аппарата эндометрия вследствие воспалительного процесса,
помогает в индивидуальном подборе лечения и восстановлении нормальной гравидарной трансформации эндометрия [42]. Адекватное лечение и правильно проведенная предгравидарная подготовка при бесплодии, связанном с ХЭ и невынашивании беременности, обеспечат большую результативность по сравнению со стандартными методами.
Список литературы
1. Тарасенко, Ю. Н. Внутриматочные синехии: современный взгляд на проблему / Ю. Н. Тарасенко, И. А. Салов, Д. Т. Ташухожаева, Д. В. Маршалов // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 4.
2. Kitaya, K. Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages / K. Kitaya // Fertil. Steril. - 2011. - Т. 3, № 95. - Р. 1156-1158.
3. McQueen, D. B. Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise / D. B. McQueen, L. A. Bernardi, M. D. Stephenson // Fertil. Steril. - 2014. - Т. 4, № 101. - Р. 1026-1030.
4. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy / E. Cicinelli, M. Matteo, R. Tinelli, A. Lepera, R. Alfonso, U. Indraccolo, S. Marrocchella, P. Greco, L. Resta // Hum. Rerod. -2015. - Vol. 2, № 30. - Р. 323-330.
5. The reability of the histilogical diagnosis of endometritis in asymptomatic IVF cases: a multicenter observer study / J. C. Kasius, F. J. Broekmans, D. M. Sie-Go, C. Bourgain, M. J. C. Eijkemans, B. C. Fauser, P. Devroey, H. M. Fatemi // Hum. Reprod. - 2012. -Vol. 1, № 27. - Р. 153-158.
6. Kitaya, K. Inter - observer and intra - observer variability in immunohistochemical detection of endometrial stromal plasmacytes in chronic endometritis / K. Kitaya, T. Yasuo // Exp. Ther. Med. - 2013. - Т. 2, № 5. - Р. 485-488.
7. Limitation of the criteria used to diagnose histologic endometritis in epidemiologic pelvic inflammatory disease research / R. D. Vicetti Miguel, M. Chivucula, U. Krichnamurti // Pathol. Res. Pract. - 2011. - Т. 11, № 201. - Р. 680-685.
8. Айени, Д. О. Эндотелиальная дисфункция в генезе ранних репродуктивных потерь : дис. ... канд. мед. наук / Айени Д. О. - М., 2012. - 116 с.
9. Сухих, Г. Т. Хронический эндометрит: руководство / Г. Т. Сухих, А. В. Шуршалина. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2013. - 64 с.
10. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом / В. И. Краснопольский, Л. С. Логутова, Н. В. Заро-ченцева, Н. В. Дуб, Ю. П. Титченко, В. В. Овчинникова, Н. С. Меньшикова, А. К. Аршакян, С. В. Ушакова. - СПб., 2014. - 31 с.
11. Петров, С. В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С. В. Петров, Н. Т. Райхлин. - 4-е изд., доп. и перераб. - Казань, 2012. -624 с.
12. Иванцов, А. О. Возможности иммуногистохимического исследования в диагностике опухолей / А. О. Иванцов, Д. Е. Мацко // Практическая онкология. -2011. - Т. 12, № 4. - С. 185-193.
13. Афян, А. И. Тонкий эндометрий в клинике вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) / А. И. Афян, Н. В. Долгушина // Гинекология. -2014. - № 5. - С. 78-83.
14. Хронический эндометрит: этиология, клиника, диагностика, лечение / Н. В. Зароченцева, А. К. Аршакян, Н. С. Меньшикова, В. И. Краснопольский // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - № 5. - С. 21-27.
15. Калинченко, С. Ю. Подготовка к беременности женщин с гипоплазией эндометрия / С. Ю. Калинченко, М. И. Жиленко, Д. А. Гусакова, А. В. Дымова // Гинекология. - 2014. - № 5. - С. 62-66.
16. Кузнецова, И. В. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения. Эффективная фармакотерапия / И. В. Кузнецова, Н. С. Землина, Т. Н. Рашидов, М. А. Коваленко // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 5 (1).
17. Петров, Ю. А. Хронический эндометрит в репродуктивном возрасте: этиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Петров Ю. А. - М., 2012. - 47 с.
18. Дюжева, Е. В. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО / Е. В. Дюжева, Е. А. Коган, Е. А. Калинина, Л. Н. Кузьмичева // Акушерство и гинекология. -2011. - № 2 (7).
19. Значение комплексной оценки и коррекции состояния эндометрия в повышении эффективности ЭКО / У. Р. Хамадьянов, Э. М. Камалов, Т. В. Саубанова, Ю. Ю. Громенко, С. У. Хамадьянова // Медицинский вестник Башкортостана. -2011. - Т. 6, № 2. - С. 310-314.
20. Овчарук, Э. А. Хронический аутоиммунный эндометрит как одна из главных причин нарушения репродуктивной функции (обзор литературы) / Э. А. Овчарук // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - № 1.
21. Kitaya, K. Immunohistochemistrical and clinicopathological characterization of chronic endometritis / K. Kitaya, Т. Yasuo // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. -Vol. 5, № 66. - С. 410-415.
22. Базина, М. И. Иммуноморфологические особенности эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции (обзор литературы) / М. И. Базина,
C. А. Сыромятникова, А. Т. Егорова, А. К. Кириченко // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. - № 2 (80). - С. 62-66.
23. Comprehensive endometrial immunoglobulin subclass analysis in infertile women suffering from repeated implantation failure with or without chronic endometritis / K. Kitaya, Y. Tada, T. Hayashi et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2014. - Vol. 4, № 72. - Р. 386-391.
24. Laird, S. M. Measurements of CD56+ cells in peripheral blood and endometrium by flow cytometry and immunohistochemical staining in situ / S. M. Laird, N. Mariee, L. Wei // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 6. - Р. 1331-1337.
25. Сидельникова В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием : методические пособия и клинические протоколы / В. М. Сидельникова. - М., 2011. - 219 с.
26. Natural killer cell - triggered vascular transformation: maternal care before birth? / J. Zhang, Z. Chen, G. N. Smith // Cell. Mol. Immunol. - 2011. - Vol. 8, № 1. -Р. 1-11.
27. Манухин, И. Б. Клинико-морфологическое обоснование предгравидарной подготовки у пациенток с хроническим эндометритом / И. Б. Манухин, Л. Г. Гогсадзе, И. Г. Гогсадзе, Ю. М. Пономарева // Лечащий врач. - 2014. - № 6.
28. Thrombin - induced chemokine production in endometrial stromal cells / Y. Kawano, Y. Furukawa // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 2. - Р. 407-413.
29. Кондриков, Н. И. Патология матки / Н. И. Кондриков. - М. : Практическая медицина, 2008. - 334 с.
30. Мальцева, Л. И. Возможности низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра при лечении хронического эндометрита / Л. И. Мальцева, Г. Р. Смолина // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 9. - С. 49-53.
31. Тапильская, Н. И. Хронический эндометрит - субклиническое воспаление заболевание органов малого таза / Н. И. Тапильская, С. А. Карпеев, И. В. Кузнецова // Гинекология. - 2014. - № 9. - С. 104-109.
32. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss /
D. B. McQueen, C. O. Perfetto, F. K. Hazard, R. B. Lathi // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 104 (4). - P. 927-931.
33. The hysteroscopy and histological diagnosis and treatment value of chronic endometritis in recurrent implantation failure patients / R. Yang, X. Du, Y. Wang, X. Song, Y. Yang, J. Quao // Arsh. Gynecol. Obstet. - 2014. - Т. 6, № 289. - Р. 13631369.
34. Гомболевская, Н. А. Современные критерии диагностики хронического эндометрита (обзор литературы) / Н. А. Гомболевская, Л. А. Марченко // Проблемы репродукции. - 2012. - № 9. - С. 42-46.
35. Прегестационная иммуноморфологическая оценка эндометрия и обоснование терапии у женщин с нарушением репродуктивной функции / М. И. Базина, С. А. Сыромятникова, А. Т. Егорова, А. К. Кириченко, В. А. Коржевский // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 10. - С. 46-50.
36. Патент 2236013 Российская Федерация. МПК G01N33/53. Способ диагностики хронического эндометрита / Михнина Е. А., Эллиниди В. Н., Калинина Н. М., Давыдова Н. И. - заявл. 10.02.2003 ; опубл. 10.09.2004.
37. Мальцева, Л. И. Хронический эндометрит и тазовая боль / Л. И. Мальцева, Г. Р. Смолина, Е. Ю. Юпатов // Акушерство, гинекология и репродукция. -2012. - № 3. - С. 23-27.
38. Борцвадзе, Ш. Н. Современные аспекты диагностики и лечения маточного фактора бесплодия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Борцвадзе Ш. Н. - М., 2013. -24 с.
39. Коган, Е. А. Молекулярные и морфологические аспекты нарушений рецептив-ности эндометрия при хроническом эндометрите / Е. А. Коган, Т. А. Демура, В. Я. Водяной, А. В. Шуршалина // Архив патологии. - 2012. - № 3. - С.15-17.
40. Порубова Я. П. Клинико-лабораторные и морфологические особенности состояния эндометрия при бесплодии у пациенток с неудачами вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе : дис. ... канд. мед. наук / Порубова Я. П. -Хабаровск, 2014. - 173 с.
41. Тапильская, Н. И. Применение Вильпрафена у пациенток с бесплодием и невынашиванием беременности на этапе прегравидарной подготовки / Н. И. Та-пильская // Трудный пациент. - 2010. - № 1-2.
42. Шарфи, Ю. Н. Роль гемодианамических и молекулярно-биологических факторов рецептивности эндометрия в программах экстракорпорального оплодотворения : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Шарфи Ю. Н. - СПб., 2015. - 21 с.
References
1. Tarasenko Ju. N., Salov I. A., Tashuhozhaeva D. T., Marshalov D. V. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. 2013, no. 4.
2. Kitaya K. Fertil. Steril. 2011, vol. 3, no. 95, pp. 1156-1158.
3. McQueen D. B., Bernardi L. A., Stephenson M. D. Fertil. Steril. 2014, vol. 4, no. 101, pp. 1026-1030.
4. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R., Lepera A., Alfonso R., Indraccolo U., Marrocchella S., Greco P., Resta L. Hum. Rerod. 2015, vol. 2, no. 30, pp. 323-330.
5. Kasius J. C., Broekmans F. J., Sie-Go D. M., Bourgain C., Eijkemans M. J. C., Fauser B. C., Devroey P., Fatemi H. M. Hum. Reprod. 2012, vol. 1, no. 27, pp. 153-158.
6. Kitaya K., Yasuo T. Exp. Ther. Med. 2013, vol. 2, no. 5, pp. 485-488.
7. Vicetti Miguel R. D., Chivucula M., Krichnamurti U. Pathol. Res. Pract. 2011, vol. 11, no. 201, pp. 680-685.
8. Ajeni D. O. Jendotelial'naja disfunkcija v geneze rannih reproduktivnyh poter': dis. kand. med. nauk [Endothelial disfunction in genesis of early reproductive losses: dissertation to apply for the degree of the candidate of medical sciences]. Moscow, 2012, 116 p.
9. Suhih G. T., Shurshalina A. V. Hronicheskij jendometrit: rukovodstvo [Chronic endometritis: guidelines]. Moscow: GJeOTAR - Media, 2013, 64 p.
10. Krasnopol'skij V. I., Logutova L. S., Zarochenceva N. V., Dub N. V., Titchenko Ju. P., Ovchinnikova V. V., Men'shikova N. S., Arshakjan A. K., Ushakova S. V. Pregravidarnaja podgotovka zhenshhin s nevynashivaniem beremennosti i hronicheskim jendometritom [Preconception preparation of women with miscarriages and chronic endometritis]. Saint-Petersburg, 2014, 31 p.
11. Petrov S. V., Rajhlin N. T. Rukovodstvo po immunogistohimicheskoj diagnostike opuholej cheloveka [Guidelines on immunohistochemical diagnostics of tumors in persons]. 4th ed. Kazan, 2012, 624 p.
12. Ivancov A. O., Macko D. E. Prakticheskaja onkologija [Practical oncology]. 2011, vol. 12, no. 4, pp. 185-193.
13. Afjan A. I., Dolgushina N. V. Ginekologija [Gynecology]. 2014, no. 5, pp. 78-83.
14. Zarochenceva N. V., Arshakjan A. K., Men'shikova N. S., Krasnopol'skij V. I. Rossiskij vestnik akushera-ginekologa [Russian bulletin for obstetricians-gynecologists]. 2013, no. 5, pp. 21-27.
15. Kalinchenko S. Ju., Zhilenko M. I., Gusakova D. A., Dymova A. V. Ginekologija [Gynecology]. 2014, no. 5, pp. 62-66.
16. Kuznecova I. V., Zemlina N. S., Rashidov T. N., Kovalenko M. A. Akusherstvo i ginekologija [Obstetrics and gynecology]. 2015, no. 5 (1).
17. Petrov Ju. A. Hronicheskij jendometrit v reproduktivnom vozraste: jetiologija, patogenez, diagnostika, lechenie i profilaktika: avtoref. dis. d-ra med. nauk [Chronic endometritis in reproductive age: etiology, pathogenesis, diagnostics, treatment and prophylaxis: author's abstract of dissertation to apply for the degree of the doctor of medical sciences]. Moscow, 2012, 47 p.
18. Djuzheva E. V., Kogan E. A., Kalinina E. A., Kuz'micheva L. N. Akusherstvo i ginekologija [Obstetrics and gynecology]. 2011, no. 2 (7).
19. Hamad'janov U. R., Kamalov Je. M., Saubanova T. V., Gromenko Ju. Ju., Hamad'janova S. U. Medicinskij vestnik Bashkortostana [Medical bulletin of Bashkortostan]. 2011, vol. 6, no. 2, pp. 310-314.
20. Ovcharuk Je. A. Vestnik novyh medicinskih tehnologij [Bulletin of new medical technologies]. 2013, no. 1.
21. Kitaya K., Yasuo T. Am. J. Reprod. Immunol. 2011, vol. 5, no. 66, pp. 410-415.
22. Bazina M. I., Syromjatnikova S. A., Egorova A. T., Kirichenko A. K. Sibirskoe medicinskoe obozrenie [Siberian medical review]. 2013, no. 2 (80), pp. 62-66.
23. Kitaya K., Tada Y., Hayashi T. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2014, vol. 4, no. 72, pp. 386-391.
24. Laird S. M., Mariee N., Wei L. Hum. Reprod. 2011, vol. 26, no. 6, pp. 1331-1337.
25. Sidel'nikova V. M. Podgotovka i vedenie beremennosti u zhenshhin s privychnym nevynashivaniem : metodicheskie posobija i klinicheskie protokoly [Pregnancy preparation and management for women with habitual miscarriage: tutorial and clinical protocols]. Moscow, 2011, 219 p.
26. Zhang J., Chen Z., Smith G. N. Cell. Mol. Immunol. 2011, vol. 8, no. 1, pp. 1-11.
27. Manuhin I. B., Gogsadze L. G., Gogsadze I. G., Ponomareva Ju. M. Lechashhij vrach [Doctor in charge]. 2014, no. 6.
28. Kawano Y., Furukawa Y. Hum. Reprod. 2011, vol. 26, no. 2, pp. 407-413.
29. Kondrikov N. I. Patologija matki [Uterus pathologies]. Moscow: Prakticheskaja medicina, 2008, 334 p.
30. Mal'ceva L. I., Smolina G. R. Akusherstvo i ginekologija [Obstetrics and gynecology]. 2012, no. 9, pp. 49-53.
31. Tapil'skaja N. I., Karpeev S. A., Kuznecova I. V. Ginekologija [Gynecology]. 2014, no. 9, pp. 104-109.
32. McQueen D. B., Perfetto C. O., Hazard F. K., Lathi R. B. Fertil. Steril. 2015, vol. 104 (4), pp. 927-931.
33. Yang R., Du X., Wang Y., Song X., Yang Y., Quao J. Arsh. Gynecol. Obstet. 2014, vol. 6, no. 289, pp. 1363-1369.
34. Gombolevskaja N. A., Marchenko L. A. Problemy reprodukcii [Problems of reproduction]. 2012, no. 9, pp. 42-46.
35. Bazina M. I., Syromjatnikova S. A., Egorova A. T., Kirichenko A. K., Korzhevskij V. A. Akusherstvo i ginekologija [Obstetrics and gynecology]. 2013, no. 10, pp. 46-50.
36. Patent 2236013 Rossijskaja Federacija. MPK G01N33/53. Sposob diagnostiki hronicheskogo jendometrita [Patent 2236013 of the Russian Federation. MPC G01N33/53. A method of chronic endometritis diagnostics]. Mihnina E. A., Jellinidi V. N., Kalinina N. M., Davydova N. I. Appl. Febr. 10, 2003; publ. Sept. 10, 2004.
37. Mal'ceva L. I., Smolina G. R., Jupatov E. Ju. Akusherstvo, ginekologija i reprodukcija [Obstetrics, gynecology and reproduction]. 2012, no. 3, pp. 23-27.
38. Borcvadze Sh. N. Sovremennye aspekty diagnostiki i lechenija matochnogo faktora besplodija : avtoref. dis. kand. med. nauk [Modern aspects of diagnostics and treatment of the uterine factor of infertility: author's abstract of dissertation to apply for the degree of the candidate of medical sciences]. Moscow, 2013, 24 p.
39. Kogan E. A., Demura T. A., Vodjanoj V. Ja., Shurshalina A. V. Arhiv patologii [Archive of pathologies]. 2012, no. 3, pp.15-17.
40. Porubova Ja. P. Kliniko-laboratornye i morfologicheskie osobennosti sostojanija jendometrija pri besplodii u pacientok s neudachami vspomogatel'nyh reproduktivnyh tehnologij v anamneze: dis. kan. med. nauk [Clinical-laboratory features of endometrium conditions at infertility of patients with failures of auxiliary reproductive technologies in past history: dissertation to apply for the degree of the candidate of medical sciences]. Habarovsk, 2014, 173 p.
41. Tapil'skaja N. I. Trudnyjpacient [Difficult patient]. 2010, no. 1-2.
42. Sharfi Ju. N. Rol' gemodianamicheskih i molekuljarno-biologicheskih faktorov recep-tivnosti jendometrija v programmah jekstrakorporal'nogo oplodotvorenija: avtoref. dis. kand. med. nauk [Importance of hemodynamic and molecular-biological factors of endometrium receptivity in extracorporal fertilization programs: author's abstract of dissertation to apply for the degree of the candidate of medical sciences]. Saint-Petersburg, 2015, 21 p.
Козырева Елена Владимировна
кандидат медицинских наук, врач Консультативно-диагностического отделения, Ульяновская областная клиническая больница (Россия, г. Ульяновск, ул. Третьего Интернационала, 7)
E-mail: miss_smile_777@mail.ru
Давидян Лиана Юрьевна
доктор медицинских наук, профессор, факультет последипломного медицинского и фармацевтического образования, Ульяновский государственный университет (Россия, г. Ульяновск, ул. Льва Толстого, 42)
E-mail: a.bogdasarov@mail.ru
Kozyreva Elena Vladimirovna Candidate of medical sciences, physician, consultative and diagnostic unit, Ulyanovsk Regional Clinical Hospital (7 Tretyego Internatsionala street, Ulyanovsk, Russia)
Davidyan Liana Yur'evna Doctor of medical sciences, professor, Faculty of postgraduate medical and pharmaceutical education, Ulyanovsk State University (42 Lva Tolstogo street, Ulyanovsk, Russia)
УДК 618.14-002.27 Козырева, Е. В.
Иммуногистохимические особенности хронического эндометрита при бесплодии и невынашивании беременности (обзор литературы) /
Е. В. Козырева, Л. Ю. Давидян // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2015. - № 4 (36). - С. 124-136.
