CC BY
414
ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Мазунин И.О.
ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница»
Митохондриальные заболевания - особый класс наследственных патологий, в основе которых лежат нарушения функционирования митохондрий, клеточных структур, чьей основной функцией принято считать выработку энергии в виде АТФ путем окислительного фосфорилирования. К дефектам работы митохондрий могут приводить как мутации в ДНК самих этих органелл (мтДНК), так и мутации генов ядерной ДНК (яДНК), продукты которых задействованы в метаболизме митохондрий. Клинически дефекты в функционировании митохондрий по-разному проявляются со стороны конкретных органов и тканей, однако в первую очередь страдают наиболее энергозависимые ткани, коими являются нервная и мышечная. Установлено, что митохондриальные заболевания относятся к наиболее частым наследственным неврологическим расстройствам. По некоторым мутациям частота встречаемости достигает 1 на 400 человек в европейской популяции, хотя фенотипически мутация проявляется значительно реже, примерно 1 на 8000 человек [1].
В настоящее время выявлено более 250 точковых мутаций мтДНК, а также множество различных делеций и перестроек мтДНК. Известно более 200 заболеваний, вызванных этими мутациями [2]. Для митохондриальных заболеваний свойственна клиническая и генетическая гетерогенность. Одни мутации приводят к строго определенным клиническим признакам. Так, например, мутация 11778 G>A приводит только к наследственной оптической нейропатии Лебера ^НО^. Другая мутация, например 3243 А^, вызывает огромное количество клинических проявлений, которые могут затрагивать центральную и периферическую нервную систему, эндокринную систему, сердце, глаза, уши, желудочно-кишечный тракт, почки и кожу. Причем все эти органы и системы органов могут поражаться как в совокупности, так и индивидуально. Третьим вариантом гетерогенности является синдром Лея, который могут вызывать около 30 мутаций мтДНК, а также мутации более чем в 20 генах ядерной ДНК, кодирующей белки биогенеза митохондрий.
Особенностью митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями мтДНК, является материнский тип наследования (в норме митохондрии передаются только через яйцеклетку). Стоит отметить, однако, что митохондриальное
наследование, на первый взгляд, можно спутать с X-сцепленным рецессивным наследованием -в обоих случаях болеют дети больной женщины. Разница же заключается в соотношении полов больного потомства: при митохондриальном наследовании все дети имеют равный шанс заболеть, в то время как при X-сцепленном рецессивном наследовании мутация клинически проявляется лишь у мужского пола. Отдельно стоит выделить спорадические случаи - мутация, возникшая в мтДНК de novo, также может спутать понимание характера наследования. Таким образом, анализ родословных является неотъемлемой частью постановки диагноза.
В отличие от яДНК, которая представлена в большинстве клеток человека в двух копиях, мтДНК насчитывает от сотен до тысяч копий на клетку. С практической точки зрения, огромное число копий мтДНК является несомненным преимуществом при анализе структуры этой молекулы, поскольку позволяет работать с минимальным количеством имеющегося биологического материала.
Другой, не менее важной особенностью, являющейся следствием многокопийности мтДНК, является феномен гетероплазмии, то есть состояние, когда в рассматриваемой системе (клетка, орган, организм) наблюдается сосуществование мутантной и нормальной мтДНК, в отличие от гомоплазмии, когда все мтДНК идентичны. Интересно, что состояние гетероплазмии является одним из критериев патогенности мутации. Величина гетероплазмии, а также распределение мутантных мтДНК в организме во многом определяет фенотипическое проявление мутации мтДНК, на практике - клиническую картину заболевания.
Для того чтобы патогенная мутация проявилась фенотипически, количество мтДНК, содержащее эту мутацию (уровень ее гетероплазмии) должно превысить определенное критическое значение. Считается, что превышение 70% барьера приводит к клиническому проявлению той или иной патогенной мутации мтДНК и носит название порогового эффекта. Тем не менее определенные мутации могут иметь довольно низкий пороговый эффект, что может привести к сложностям в выявлении таких мутаций некоторыми мо-лекулярно-генетическими методами (например, ПДРФ-анализом). Таким образом, существует
ПЕДИАТРИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК ЮЖНОГО УРАЛА
87
необходимость точной оценки количества мутан-тных мтДНК [2]. Следует заметить, что оценка уровня гетероплазмии уже включает детекцию мутаций, в то время как некоторые используемые в лабораторной практике методы обнаружения мутации не всегда учитывают уровень ее гете-роплазмии.
Интересной особенностью наследования мтДНК в ряду поколений является эффект бутылочного горлышка, называемый также эффектом генетической воронки. Оплодотворенная яйцеклетка содержит порядка 100 000 копий мтДНК, тогда как первичные половые клетки содержат около 10 копий мтДНК, из которых будет формироваться пул митохондриальной ДНК будущих яйцеклеток. То есть, проходя через «узкое место» -гоноциты,уровень гетероплазмии патогенной мутации мтДНК может резко измениться. Другими словами, женщина, имеющая патогенную мутацию, не проявляющуюся клинически вследствие ее низкого содержания, может родить ребенка с более высокой долей мутантной мтДНК, посему имеющую клиническое проявление [2].
Молекулярно-генетическое подтверждение в идеале является конечным этапом дифференциальной диагностики любого наследственного заболевания, однако в случае митохондриальной патологии меньше чем в половине случаев удается обнаружить патогенную мутацию. Для установления вердикта «митохондриальное заболевание», однако, достаточно выявить «рваные красные волокна» в биоптатах скелетных мышц и повышение уровня лактата и пирувата в крови и/или ликворе (лактатный ацидоз). С другой стороны, оба этих признака сами по себе не являются специфическими для митохондриальных заболеваний. В качестве диагностического критерия может быть наличие, на первый взгляд, не связанных между собой клинических признаков. Определение активности комплексов окислительного фосфорилирования также является одним из ключевых моментов дифференциальной диагностики [3, 4].
Свои особенности имеет биохимический профиль биологических жидкостей при митохондриальных патологиях. Сразу стоит отметить, что лабораторная диагностика митохондриальных
Литература
1. Turnbull H.E., Lax N.Z., Diodato D., Ansorge O., Turnbull D.M. The mitochondrial brain: From mitochondrial genome to neurodegeneration // Biochim. Biophys. Acta. 2010. V. 1802. P. 111-121.
2. Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник РИ. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека // Мол. биол. 2010. Т. 44. №. 5. С. 755 - 772.
3. Иллариошкин С.Н. Алгоритм диагностики митохондриальных энцефаломиопатий // Атмосфера. Нервные болезни. 2007. Т. 3. С. 23-27.
4. Haas R.H., Parikh S., Falk M.J., Saneto R.P., Wolf N.I., Darin N., Wong L.J., Cohen B.H., Naviaux R.K. The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease // Mol. Genet. Metab. 2008. V. 94. P. 16-37.
заболеваний - это подчас весьма специфические исследования, которые может позволить себе не каждая лаборатория. В плазме и спинномозговой жидкости выявляют повышенный уровень таких аминокислот, как аланин, глицин, пролин, саркозин и тирозин. Со стороны органических кислот наблюдается следующая картина: повышен уровень компонентов цикла трикарбоновых кислот, этилмалоновой кислоты, 3-метилглутако-новой кислоты и бикарбоновых кислот. В крови наблюдается снижение уровня общего карнити-на.
Несмотря на значительный прогресс в диагностике и понимании молекулярного патогенеза данного класса заболеваний, к настоящему времени митохондриальные заболевания остаются неизлечимы. Используемые в клинической практике стратегии симптоматического лечения включают применение фармакологических средств, специальных диет, а также физических нагрузок. В некоторых случаях применяется хирургическое вмешательство. Также в настоящее время разрабатываются различные экспериментальные подходы, направленные на устранение дефектов дыхательной цепи митохондрий на молекулярном уровне [2, 5].
На сегодняшний день наиболее приемлемым методом предотвращения митохондриаль-ного заболевания остается предотвращение передачи мутантных генов следующему поколению [6]. Основными стратегиями предотвращения передачи дефектов генетического материала потомству принято считать пренатальную диагностику (ПНД) и преимплантационную генетическую диагностику (ПГД). Для мутаций ядерного генома такие процедуры считаются приемлемыми. Применение же подобных процедур к дефектам ми-тохондриального генома имеет известные ограничения. Главным образом для большинства мутаций мтДНК это связано с плохой корреляцией между уровнем гетероплазмии и тяжестью заболевания, неравномерным распределением мутан-тной ДНК в тканях организма и изменением уровня гетероплазмии в течение жизни человека [7].
5. Finsterer J. Treatment of mitochondrial disorders // Eur. J. Paediatr. Neurol. 2010. V. 14. P. 29-44.
6. Мазунин И.О., Володько Н.В. Митохондрии: жизнь в клетке и ее последствия // Природа. 2010. № 10. С. 3-14.
7. Poulton J., Turnbull D.M. 74th ENMC international workshop: mitochondrial diseases 19-20 november 1999, Naarden, the Netherlands // Neuromuscul. Disord. 2000. V. 10. P. 460-462.
БОТУЛИНОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДЕТСКОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПАРАЛИЧА
Масленникова Н.В.
ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница»
Актуальность. Детский церебральный паралич (ДЦП) - это непрогрессирующее заболевание ЦНС, проявляющееся невозможностью сохранять правильную позу и контроль над движениями, сопровождающееся нарушениями речи, психики, зрения и слуха. Заболевание развивается при поражении ЦНС в перинатальном периоде или вследствие аномалии развития головного мозга. Имеет свой шифр по Международной классификации болезней (МКБ-10) G 80.-G 80.9. Поэтому использование термина «синдром ДЦП» считаю не корректным. В таких случаях необходимо дополнительное обследование пациента, включая кариотипирование и молекуляр-но-генетические исследования.
Детское население области от 0 до 18 лет составляет 625 769 человек. Детей-инвалидов с заболеваниями нервной системы - 1991 чел., что составляет 18,1% (третье место в структуре инвалидности). Количество детей с ДЦП - 1995 человек, впервые выявлено 194 ребенка. Детей- инвалидов с ДЦП - 1336. Заболеваемость на 1000 - 5,2.
Классификация по МКБ-10
G 80 Детский церебральный паралич
G 80.0 Спастический церебральный паралич
G 80.1 Спастическая диплегия
G 80.2 Детская гемиплегия
G 80.3 Гиперкинетический церебральный паралич
G 80.4 Атаксический церебральный паралич
G 80.8 Другой вид детского церебрального паралича
G 80.9 Детский церебральный паралич не-уточненный
Классификация по ведущему неврологическому синдрому (является более привычной и отражает многообразие проявлений заболевания):
1. Спастическая диплегия ( болезнь Литтля).
2. Гемипаретическая форма.
3. Двойная гемиплегия.
4. Гиперкинетическая.
5. Атонически-астатическая.
6. Смешанная.
Наиболее частым видом нарушения мышечного тонуса при ДЦП является спастичность. Одним из эффективных методов лечения спас-тичности у детей в настоящее время является ботулинотерапия. В России ботулотоксин типа А (БТА) включен в стандарт лечения детского церебрального паралича (приказ Минздравсоцраз-вития РФ №288 от 29 ноября 2004 г.).
Материалы и методы. С апреля 2004 года с целью коррекции мышечной спастичности в области применяется ботулинический токсин типа А (диспорт). В области работают 4 детских не-вролога-ботулинотерапевта.
Показания для ботулинотерапии:
- спастические формы ДЦП (спастическая диплегия, спастическая гемиплегия)
- дистоническая или смешанная форма (сочетание спастичности и дистонии)
- двойная гемиплегия (для улучшения возможности ухода при аддукторном спазме в ногах и флексорной установке рук)
- относительные показания при гиперкинетической форме (для уменьшения амплитуды и частоты гиперкинезов).
Противопоказания для введения БТА:
- атонически-астатическая форма ДЦП
- фиксированные контрактуры и дистопии суставов
- миастения
- детский возраст до 2 лет (в России)
- тяжелые пороки развития внутренних органов
- умственная отсталость тяжелой степени, при которой невозможно наладить конструктивное взаимодействие с ребенком.
При ДЦП выделяют несколько типов нарушения походки, приводящих к формированию различных деформаций суставов и скелета, требующих учета при выборе лечения. Выделяют несколько ведущих синдромов:
Трицепс - синдром или динамичный экви-
