CC BY
208
© МУРАНОВА А.В., СТРОКОВ И.А., 2017 УДК 616-018.15-055.5/.7-036.1
REVIEWS
Муранова А.В., Строков И.А.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ЦИТОПАТИИ: СИНДРОМЫ MELAS И MIDD. ОДИН ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ДЕФЕКТ -РАЗНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ФЕНОТИПЫ
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва, Россия
Митохондриальные заболевания - обширная группа полиморфных по клиническим проявлениям форм патологии, обусловленных мутациями митохондриальной ДНК, которые проявляются нарушением продукции АТФ в клетке и приводят к снижению либо полному прекращению ее энергетического обеспечения. Клиническая картина характеризуется мультисистемностью поражения с преимущественным вовлечением наиболее метаболически активных органов и тканей: ЦНС, скелетных мышц, миокарда, эндокринной системы, органов чувств и т. д.
Представлены данные литературы о генетических и патоморфологических особенностях, разнообразии клинических проявлений, а также о возможностях диагностики и лечения двух наследственных митохондриальных цитопатий, вызванных мутацией A3243G в митохондриальной ДНК: синдроме MELAS (митохондриальной энцефаломиопатии с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами) и синдроме MIDD (наследуемая по материнской линии двусторонняя нейросенсорная тугоухость в сочетании с сахарным диабетом).
Выявлено, что эти два синдрома служат вариантами одной митохондриальной цитопатии, а клиническое различие определяет феномен гетероплазмии. Состояние гетероплазмии возможно благодаря специфичности митохондри-ального наследования - в результате клеточного деления распределение мутантных мтДНК, количество которых детерминировано в материнской яйцеклетке, между дочерними клетками происходит случайно и неравномерно, вследствие чего дочерние клетки могут содержать разные соотношения мутантной и нормальной мтДНК. Гетеро-плазмия характеризуется одновременным существованием мутантных и нормальных мтДНК в одной клетке, ткани, органе, что определяет тяжесть, характер и возраст манифестации митохондриальных заболеваний. Количество измененных мтДНК может увеличиваться с возрастом под влиянием различных факторов и постепенно достигать уровня, способного вызвать клиническое проявления заболевания.
Ключевые слова: митохондриальные заболевания; синдромы MELAS; синдром MIDD; мутация A3243G в мт ДНК.
Для цитирования: Муранова А.В., Строков И.А. Митохондриальные цитопатии: синдромы MELAS и MIDD. Один генетический дефект - разные клинические фенотипы. Неврологический журнал. 2017; 22 (1): 19-24 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-1-19-24.
Для корреспонденции: Строков Игорь Алексеевич - канд. мед. наук, доц. каф. нервных болезней и нейрохирургии ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, Россия, 119021, Москва, Россолимо, 11-1, РФ. e-mail: strigoral@mail.ru. ORCHID ID: 0000-0001-6950-7166. Scopus ID: 6701743258.
MuranovaA.V., StrokovI.A.
MITOCHONDRIAL CYTOPATHIES: MELAS AND MIDD SYNDROMES. ONE GENETIC DEFECT -DIFFERENT CLINICAL APPEARANCES
FSBEI I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow, 119991
Mitochondrial diseases are a large group of clinically polymorphous pathologies caused by mitochondrial DNA (mtDNA) mutations that lead to ATP production disorder in the cell and result in decrease or total cessation of cell energy support. The clinical presentation is characterized by multiple impairment of primary the most metabolically active organs and tissues: central nervous system, skeletal muscles, myocardium, endocrine system and sense organs.
The article reviews the literature data concerning genetic and pathomorphological peculiarities, clinical variety of symptoms and aspects of diagnosis and treatment of two inherited mitochondrial cytopathies induced by A3243G mutation in mtDNA: MELAS (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) syndrome and MIDD (maternally inherited diabetes and deafness) syndrome. These two syndromes are concluded to be the variants of the same mitochondrial cytopathy and their clinical distinction is determined by the phenomenon of heteroplasmy. The condition of heteroplasmy is determined by specificity of mitochondrial inheritance when distribution of mutant mtDNA, number of which is determined in the maternal ovum, between filial cells during cell division is occasional and uneven. As a result the filial cells may contain different ratio of mutant and normal mtDNA. Heteroplasmy is characterized by simultaneous existence of mutant and normal mtDNA in one cell, tissue and organ that determine severity, character and age of mitochondrial diseases manifestation. The number of modified mtDNA may increase with age under influence of differentfactors and gradually reach the level that result in disease manifestation.
Key words: mitochondrial diseases, MELAS syndrome, MIDD syndrome, A3243G mutation in mtDNA.
For citating: Muranova A.V., Strokov I.A. Mitochondrial cytopathies: MELAS and MIDD syndromes. One genetic defect - different clinical appearances. Nevrologicheskiy zhurnal (The Neurological Journal) 2017; 22 (1): 19-24 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-1-19-24.
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 1, 2017
DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-1-19-24 ОБЗОРЫ
For correspondence: Strokov Igor Alexeevich - MD, Assistant Professor of the department of nervous diseases and neurosurgery of I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Russia, Moscow, 119021, Rossolimo str. 11, bui 1; e-mail: strigoral@mail.ru.
ORCHID ID: 0000-0001-6950-7166. Scopus ID: 6701743258. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 08.12.16 Accepted 09.01.17
В 1975 г. впервые описаны два клинических случая, когда у пациентов наблюдали сочетание энцефа-ломиопатии и повышения уровня лактата и пирувата в сыворотке крови и ликворе [1]. В дальнейшем S.G. Pavlakis и соавт. в 1984 г. предложили аббревиатуру MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic-Acidosis and Stroke-like episodes - митохон-дриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами) для характеристики данного симптомокомплекса [2]. Синдром MELAS в 80% случаев вызывает точечная A3243G мутация в митохондриальной ДНК (мтДНК) [3-5]. В 1992 г. на основе анализа 69 клинических случаев сформулированы диагностические критерии данного заболевания [6,7]. В том же году были зарегистрированы еще 40 пациентов с симптомами MELAS. Однако до сих пор данных о распространенности в популяции синдрома MELAS нет [7].
Типичен для синдрома MELAS ранний возраст манифестации: первые признаки заболевания могут появиться в возрасте от 4 до 20 лет [8]. Сначала страдают органы с высокой метаболической активностью и соответственно зависимостью от аэробного гликолиза: нервная и мышечная ткань (хотя степень их поражения может значительно варьировать) [9]. Заболевание имеет прогрессирующее течение с тенденцией к вовлечению в патологический процесс других органов и тканей. Наиболее частыми клиническими признаками данного синдрома, которые отмечают у 90-100% больных, служат инсультопо-добные эпизоды, впервые возникающие в возрасте до 40 лет и чаще всего сопровождаемые гемианоп-сией, сенсорной афазией, аграфией, когнитивными нарушениями [6, 10-12]. Особенностью подобных эпизодов становится сочетание быстрого регресса симптоматики инсульта, которое не влечет за собой развитие стойкого неврологического дефекта, со склонностью к рецидивированию. Следующими постоянными признаками синдрома MELAS оказываются миопатия, сопровождаемая уменьшение толерантности к физическим нагрузкам, слабостью и гипотрофией мышц, а также энцефалопатия (генерализованный судорожный синдром, эпизодические тошнота, рвота, мигренозная головная боль), приводящая к выраженному снижению когнитивных функций вплоть до развития деменции [13]. По данным последних исследований, синдром MELAS характеризует гораздо более широкий спектр патологических проявлений, чем принято было считать ранее. Он включает кардиомиопатию, нарушение атриовентрикулярной проводимости, поражение почечных канальцев по типу аутоиммунного гломеру-лонефрита и психические расстройства [14-17].
Ряд исследователей расценивают двустороннюю сенсоневральную тугоухость и сахарный диабет (СД) как фенотипический вариант синдрома MELAS из-за выявления у них аналогичной A3243G мутации в мтДНК. Кроме того, у больных в качестве сопутствующей патологии отмечали умственную отсталость, низкорослость [16]. Именно поэтому первоначально такие клинические проявления были расценены как вариант манифестации синдрома MELAS [16]. Впоследствии эти симптомы были объединены в отдельную нозологическую форму, также вызываемую мутацией A3243G в мтДНК [19, 21]. Таким образом, ведущими симптомами новой митохондри-альной патологии стали считать двустороннюю сен-соневральную тугоухость и СД, манифестирующий как СД 2-го типа, затем на фоне значительного повреждения бета-клеток поджелудочной железы приводящий к абсолютной инсулиновой недостаточности [10, 18-20]. В 1994 г. для описания симптомов наследственного СД митохондриальной природы в сочетании с признаками двустороннего снижения слуха предложена аббревиатура MIDD (Maternally Inherited Diabetes mellitus and sensorineural Deafness -наследуемые по материнской линии СД и сенсонев-ральная глухота) [19].
По разным данным, причиной развития СД в популяции в 0,5-2,8% случаев служит именно синдром MIDD [21]. Как правило, СД при митохондриальной патологии начинается в возрасте около 40 лет и протекает со средней или тяжелой степенью тяжести. Развитие сенсоневральной тугоухости обычно предшествует клиническим проявлениям СД [22]. Среди других частых симптомов MIDD отмечают дистрофические изменения пигментного слоя сетчатки, проявляющиеся снижением остроты зрения, фотофобией, гемералопией (ухудшением зрения в сумерках) [2325]. Недавние исследования демонстрируют, что для синдрома MIDD характерны и другие клинические проявления митохондриальной цитопатии: у 43% пациентов отмечают миопатию в виде слабости и боли в скелетных мышцах нижних конечностей после долгой ходьбы, у 15% - кардиомиопатию, y 18% - психические и когнитивные расстройства [23, 26].
Ряд отдельных клинических случаев обнаруживает вовлечение нервной и мышечной ткани у больных с MIDD с соответствующей симптоматикой, в то время как у пациентов с синдромом MELAS также возможно присоединение эндокринопатии и поражения органов чувств [18, 19, 27-30]. Уникальный клинический случай продемонстрирован H.M. de Wit и coaвт., которые описали пациента с наследственным анамнезом и типичной клинической картиной синдрома MIDD (двусторонняя сенсоневраль-
ная тугоухость и СД), у которого с течением времени наблюдали прогрессирование заболевания в виде присоединения синдрома MELAS: миопатию, ин-сультоподобные эпизоды и энцефалопатию с развитием когнитивных нарушений [30].
Таким образом, синдромы MELAS и MIDD не просто обладают более широким спектром клинических проявлений, чем предполагалось ранее, но могут с течением времени приобретать черты друг друга [17, 29]. Этот факт может затруднять проведение дифференциальной диагностики между ними в клинической практике и поддерживает гипотезу о том, что синдромы MIDD и MELAS являются фе-нотипическими вариантами одного и того же мито-хондриального дефекта, так как вызваны одинаковой мутацией А3243С в мтДНК [31].
Остается недостаточно изученным, почему у одних пациентов развивается картина синдрома MIDD, а у других - синдрома MELAS. Оба синдрома наследуются по материнской линии и вызваны точечной мутацией А3243С в гене лейциновой тРНК, приводящей к нарушению синтеза белковых комплексов в митохондриях, которые участвуют в продукции молекул АТФ через реакции окислительного фосфори-лирования [32]. Накопление молекул АДФ приводит к окислительному повреждению белков, липидов, нуклеиновых кислот в клетке, возникновению новых мутаций и в конечном счете к программируемой гибели клетки - апоптозу [32-34]. Нарушение аэробного дыхания в первую очередь сказывается на работе органов, максимально чувствительных к недостатку кислорода (ЦНС, миокард, скелетные мышцы, поджелудочная железа), что служит причиной мульти-системных проявлений митохондриальных цитопа-тий. Единственным достоверно выглядящим объяснением того, каким образом мутация А3243С может вызвать столь различные по преимущественной локализации поражения и клиническим характеристикам заболевания, является феномен гетероплазмии [35, 38]. Состояние гетероплазмии, возможно, благодаря специфичности митохондриального наследования в результате клеточного деления распределение мутантных мтДНК, количество которых детерминировано в материнской яйцеклетке, между дочерними клетками происходит случайно и неравномерно, вследствие чего дочерние клетки могут различаться уровнем гетероплазмии, т. е. содержать разные соотношения мутантной и нормальной мтДНК [36]. Таким образом, гетероплазмия характеризуется одновременным существованием мутантных и нормальных мтДНК в одной клетке, ткани, органе, что определяет тяжесть, характер и возраст манифестации митохондриальных заболеваний. Количество измененных мтДНК также может увеличиваться с возрастом под влиянием различных факторов и постепенно достигать уровня, способного вызвать клиническое проявления заболевания [37].
Поскольку уровень гетероплазмии во многом определяет фенотипические проявления мутации, синдром MELAS характеризуется большим количеством мутантных мтДНК в мышечной ткани, что
REVIEWS
приводит к структурным изменениям миофибрилл в виде появления рваных красных волокон (ragged red fibers), которые содержат поврежденные митохондрии [38]. Высокий уровень гетероплазмии в ЦНС приводит к мультифокальному повреждению серого вещества головного мозга, чаще всего затылочной, височной, теменной долей [39, 40] - аксонопатии, глиозу, образованию зон ишемии и неспецифическому поражению перивентрикулярного белого вещества мозга [10, 40, 41], а также воспалительному поражению церебральных сосудов [41, 43, 44]. Это лежит в основе инсультоподобных состояний при синдроме MELAS. В то время как при синдроме MIDD максимальный уровень гетероплазмии отмечают в поджелудочной железе [26], что проявляется постепенным снижением секреции инсулина - относительной инсулиновой недостаточностью, а в дальнейшем стойким повреждением бета-клеток с их последующей гибелью и развитием абсолютной недостаточности инсулина. В свою очередь повреждение органа слуха при синдроме MIDD, обусловленное снижением уровня АТФ и ионным дисбалансом, приводит к ускоренной и неконтролируемой гибели клеток кортиева органа с развитием двусторонней сенсоневральной тугоухости [18].
Полиморфизм клинических проявлений, включая поражение органов, на первый взгляд физиологически и морфологически не связанных, в сочетании с различными сроками манифестации и неуклонным прогрессированием симптоматики заболевания с возрастом и позволяет заподозрить генетическую мутацию мтДНК [13]. В клинической практике большое значение имеет умение дифференцировать клиническую картину митохондриальных заболеваний от более распространенных соматических, аутоиммунных, эндокринных и других патологических состояний, большинство из которых поддаются лечению. Необходимо проводить тщательную оценку семейного анамнеза, данных рутинных клинических и лабо-раторно-инструментальных методов обследования, прежде чем назначать пациенту специфические генетические и биохимические тесты, направленные на поиск митохондриальной патологии. Алгоритм диагностики любого митохондриального заболевания должен включать: 1) выявление типичной клинической картины митохондриального синдрома либо «необъяснимой» мультисистемности поражения и наследственного анамнеза, подтверждающего материнский тип наследования; 2) дальнейший диагностический поиск должен быть направлен на обнаружение общих маркеров митохондриальной дисфункции: повышение уровня лактата/пирувата в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости, нарушение углеводного, белкового, аминокислотного обменов, а также клинической картины с вовлечением в патологический процесс как минимум трех из указанных систем: ЦНС, сердечно-сосудистой системы, мышечной, эндокринной, почечной, органов зрения и слуха; 3) при клинических и подтвержденных лабораторно-инстру-ментальных признаках митохондриальной патологии проводят ПЦР-анализ лимфоцитов крови для при-
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 1, 2017
DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-1-19-24 ОБЗОРЫ
цельного поиска точковых мутаций мтДНК; 4) исследование, которое считается золотым стандартом диагностики митохондриальных цитопатий, - биопсия скелетных мышц с проведением гистохимического, электронно-микроскопического, иммунологического и молекулярно-генетического анализов, характерные изменения в которых будут при любом митохондри-альном заболевании; 5) наиболее чувствительными тестами для диагностики митохондриальных заболеваний служат методы оценки уровня гетероплазмии патологических мтДНК в различных органах и тканях: флуоресцентная ПЦР, клонирование, денатурирующая высокоразрешающая жидкостная хроматография, секвенирование, саузерн-блот-гибридизация и т. д. [44-46].
Несмотря на значительный прогресс, достигнутый с момента открытия генетических мутаций мтДНК, большинство из используемых в клинической практике диагностических методов обладают низкой степенью специфичности в отношении отдельных митохондриальных заболеваний. Поэтому диагностические критерии для синдромов MELAS и MIDD в первую очередь складываются из сочетания специфической клинической и морфологической картин.
Для синдрома MELAS таким критерием будет клиническая картина, характеризующаяся ранним началом и прогрессирующим течением, обязательно включающая энцефаломиопатию, эпилептические припадки, инсультоподобные эпизоды, чаще всего проявляющиеся нарушением высших мозговых функций, возникающие у больных до 40 лет, быстро регрессирующие, но склонные к рецидивированию [8, 10, 11, 46]. МРТ-признаками поражения головного мозга при синдроме MELAS служат гиперинтенсивные очаги различных размеров в Т2-режиме, не соответствующие зоне кровоснабжения мозговых артерий [6, 8] преимущественно в затылочной, височной, теменной долях, реже - в лобной доле, мозжечке [10, 39, 40, 48]. При КТ отмечают кальцифика-цию базальных ганглиев и мозжечка [10, 40].
Повышение уровней лактата и пирувата в сыворотке крови и ликворе - постоянный диагностический признак синдрома MELAS. Гистохимическое исследование биоптатов мышц пациентов, включающее окраску трихромом по методу Гомори, демонстрирует изменения, характерные для митохон-дриальных цитопатий, - рваные красные волокна миофибриллы, содержащие большое количество пролиферирующих и поврежденных митохондрий, образующих агломераты по периферии мышечного волокна [40, 44]. При этом количество рваных красных волокон в биопсии должно быть > 2%. Фермен-то-гистохимический анализ показывает дефицит цитохром-С-оксидазы в 2 и 5% миофибрилл (для пациентов моложе 50 и старше 50 лет) их общего числа в биоптатах [46]. Гистохимический анализ сукцинат-дегидрогеназной (СДГ) активности демонстрирует CДГ-положительное окрашивание миофибрилл -рваные синие волокна (ragged blue fibers), что в сочетании с СДГ-позитивным окрашиванием стенок артерий, кровоснабжающих мышцы, свидетельствует
о высокой степени повреждения митохондрии мио-цитов [40, 46]. При проведении электронной микроскопии биоптатов мышц определяют патологические включения, структурные перестройки митохондрий, изменение их формы, размера и числа. Данные признаки в сочетании с выявлением мутации А3243С в мтДНК позволяют поставить достоверный диагноз: «синдром MELАS».
В свою очередь диагностические критерии синдрома MIDD включают своеобразную клиническую картину - сочетание СД (1-го или 2-го типа, в зависимости от длительности течения заболевания) и двусторонней сенсоневральной тугоухости, развивающейся внезапно, без предшествующего снижения слуха [16, 19, 22]. Диагноз: «СД» выставляют на основании повышения уровня глюкозы в венозной плазме натощак (> 7 ммоль/л в двух заборах) и гли-козилированного гемоглобина (> 6,5%).
Поражения периферической нервной системы как следствие длительного течения СД - частое явление у пациентов с MIDD. Двусторонняя сенсоневральная тугоухость подтверждается с помощью речевой и тоновой аудиометрии (снижение восприятия шепотной речи; ухудшение восприятия звуков высоких тонов, отсутствием костно-воздушного интервала) [49].
Результаты недавних исследований показали, что симптоматика миопатии у пациентов с клинической картиной синдрома MIDD не противоречит данному диагнозу [22, 29]. Более того, даже при отсутствии клинических проявлений миопатического синдрома у больных с предполагаемым синдромом MIDD наличие гистохимических и морфологических изменений, выявляемых в биоптатах скелетных мышц, служит одним из диагностических критериев этого заболевания.
Значим для диагностики семейный наследственный анамнез, выявляющий то же сочетание клинических симптомов у ближайших родственников по материнской линии [28]. При проведении генетического обследования нескольких членов семьи с характерной клинической картиной синдрома MIDD и выявлении у них одинаковой мутации А3243С в мтДНК диагноз можно считать подтвержденным. Таким образом, сложности, возникающие при диагностике, в особенности дифференциальной диагностике митохондриальных цитопатий, вызванных одинаковой мутаций мтДНК, различающихся уровнем гетероплазмии в органах и тканях и приводящей к отсутствию классической клинической картины конкретного синдрома, могут быть окончательно решены только при применении более чувствительных диагностических тестов [50].
Терапия митохондриальных цитопатий носит исключительно симптоматический характер и направлена на снижение скорости прогрессирования заболевания, а также улучшение качества жизни пациентов [8, 51]. С этой целью больным назначают стандартную комбинацию препаратов, включающую коэнзим Q идебенон - синтетический аналог СоQ10, креатин, фолиевую кислоту, витамины В2, В6, В и другие лекарственные средства, улучшающие
окислительно-восстановительные реакции в клетках. Эти соединения стимулируют синтез молекул АТФ и снижают активность свободно-радикальных процессов в митохондриях [29, 52].
Между тем, по данным систематического обзора, большинство из препаратов, обладающих антиокси-дантным и метаболическим действием и применяемых при митохондриальных цитопатиях, не оценивали в масштабных рандомизированных плацебо-кон-тролируемых исследованиях. Поэтому сложно оценить выраженность их терапевтического эффекта и наличие значительных побочных эффектов [52]. Для пациентов с синдром MELAS оправданным считается назначение L-аргинина - аминокислоты, способствующей высвобождению оксида азота и вазодилатации церебральных сосудов и таким образом снижающей частоту и тяжесть инсультоподобных эпизодов [8, 29, 52]. Показано, что внутривенное введение L-аргинина в острый период инсульта приводит к уменьшению симптоматики в течение 24 ч [29].
С целью уменьшения лактат-ацидоза при синдроме MELAS больным назначают препарат диме-фосфон, регулятор кислотно-щелочного баланса [1]. Другое лекарственное средство, обладающее анти-ацидотическим эффектом, дихлорацетат противопоказано пациентам с синдромом MELAS, так как обладает тяжелым побочным эффектом в виде развития необратимой полиневропатии [53]. Эффективность L-карнитина продемонстрирована в отношении ми-тохондриальных кардиомиопатий, развитие которых по мере прогрессирования заболевания возможно как при синдроме MELAS, так и при синдроме MIDD.
Другой аспект терапии - исключение приема ряда лекарственных препаратов, таких как аспирин, фенобарбитал, глюкокортикоиды, хлорамфеникол, антибиотики тетрациклинового ряда, поскольку они могут отягощать клиническое течение митохондриаль-ных цитопатий, а в ряде случаев провоцировать симптоматику со стороны органов и систем, до сей поры не вовлеченных в патологический процесс. Также пациентам с диагнозом «синдром MELAS» нельзя назначать препараты вальпроевой кислоты, поскольку они увеличивают частоту судорожных припадков. Прием статинов, одним из побочных эффектов которых является развитие миозитов и рабдомиолиза, т. е. разрушения мышечной ткани, способствует манифестации синдрома MELAS. При синдроме MIDD провокатором развития сенсоневральной тугоухости может стать прием лекарственных препаратов, обладающих ототоксичностью (гентамицин, амика-цин, стрептомицин, противомалярийные препараты и т. д.). Пациентам с синдромами MIDD и MELAS строго противопоказан прием синтетических гипо-гликемических средств (метформин) в связи с риском развития лактат-ацидоза [49]. Стратегия терапии отдельных нарушений при данных синдромах также включает коррекцию посредством хирургических вмешательств: применение улитковых имплан-тов при потере слуха, вживление водителя ритма при нарушении сердечной проводимости вследствие кардиомиопатии и т. д. [50].
REVIEWS
Особое значение в лечении митохондриальных заболеваний имеет раннее выявление генетических мутаций в мтДНК с целью скорейшего назначения терапии, направленной на коррекцию метаболических нарушений для предотвращения последующих структурных изменений в митохондриях [54].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Обзор не имел спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1-9, 11-32, 34-49, 51, 53-57 СМ. REFERENCES)
10. Пизова Н.В. Инсульты при митохондриальных заболеваниях.
Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012; 4 (2): 73-8. 33. Андреев А.Ю., Кушнарева Ю.Е., Старков А.А. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях. Биохимия. 2005; 70 (2): 246-64.
50. Яхно Н.Н., Помытко Н.П., Нечкина Н.П. Случай синдрома
MELAS. Неврологический журнал. 1998; 3 (5): 14-20. 52. Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания. Молекулярная биология. 2010; 44 (5): 755-72.
REFERENCES
1. Gardner-Medwin D., Dale G., Parkin J.M. Lactic acidosis with mitochondrial myopathy and recurrent coma. In: First International Congress on Child Neurology (Abstract). 1975; (47).
2. Pavlakis S.G., Philips P.C., DiMauro S., De Vivo DC, Rowland LP. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol. 1984; 16 (4): 481-8.
3. Finsterer J. Genetic, pathogenetic, and phenotypic implications of the mitochondrial A3243G tRNALeu (UUR) mutation. Acta Neurol. Scand. 2007; 116 (1): 1-14.
4. Goto Y., Nonaka I., Horai S. A mutation in the tRNA (Leu) (UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial en-cephalomyopathies. Nature. 1990; (6302): 651-3.
5. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature. 1988; 331 (6158): 717-9.
6. Goto Y., Horai S., Matsuoka Т., Koga Y., Nihei K., Kobayashi M. et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): A correlative study of the clinical featuresand. Mitochondrial DNA mutation. Neurology. 1992; 42 (3, Pt. 1): 545-50.
7. Ciafaloni E., Ricci E., Shanske S., Moraes C.T., Silvestri G., Hi-rano M. et al. MELAS: Clinical features, Mo^ernis^y, and molecular genetics. Ann. Neurol. 1992; 31 (4): 391-8.
8. Sproule D.M., Kaufmann P. Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: basic concepts, clinical pheno-type, and therapeutic management of MELAS syndrome. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008; 1142: 133-58.
9. El-Hattab A.W., Adesina A.M., Jones J., Scaglia F. MELAS syndrome: Clinical manifestations, pathogenesis, and treatment options. Mol. Genet. Metab. 2015; 116 (1-2): 4-12.
10. Pizova N.V. Strokes in mitochondrial diseases. Nevrologiya, ney-ropsikhiatriya, psikhosomatika. 2012; 4 (2): 73-8. (in Russian)
11. Hirano M., Ricci E., Koenigsberger M.R., Defendini R., Pavlakis S.G., DeVivo D.C. et al. MELAS: An original case and clinical criteria for diagnosis. Neuromuscul. Disord. 1992; 2 (2): 125-35.
12. Sciacco M., Prelle A., Comi G.P., Napoli L., Battiste, A., Bresolin N. et al. Retrospective study of a large population of patients affected with mitochondrial disorders: clinical, morphological and molecular genetic evaluation. J. Neurol. 2001; 248 (9): 778-88.
13. Di Donato S. Multisystem manifestations of mitochondrial disorders. J. Neurol. 2009; 256 (5): 693-710.
ОБЗОРЫ
14. Thomeer E., Vernoeven W., van de Vlassaker C.J., Klompenhou-wer J.L. Psychiatric symptoms in MELAS; a case report. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998; 64 (5): 692-3.
15. Giorgina В., Piccoli L., Bonino L.D., Campisi P., Vigotti F.N., Fer-raresi M. et al. Chronic kidney disease, severe arterial and arteriolar sclerosis and kidney neoplasia: on the spectrum of kidney involvement in MELAS syndrome. BMC Nephrol. 2012; 13: 9-15.
16. Van den Ouweland J.M., Lemkes H.H., Gerbitz K.D., Maassen J.A. Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD): a distinct subtype of diabetes associated with a mitochondrial tRNALeu (UUR) gene point mutation. Muscle Nerve Suppl. 1995; 3: S124-30.
17. Vydt T.C., de Coo R.F., Soliman O.I., Ten Cate F. J., van Geuns R.J., Vletter W.B. et al. Cardiac involvement in adults with m.3243A>G MELAS gene mutation. Am. J. Cardiol. 2007; 99 (2): 264-9.
18. Van den Ouweland J.M., Lemkes H.H., Ruitenbeek W., Sandkuijl L.A., de Vijlder M.F., Struyvenberg P.A. et al. Mutation in mito-chondrial tRNA (Leu) (uuR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness. Nat. Genet. 1992; 1 (5): 368-71.
19. Van den Ouweland J.M. Lemkes H.H., Trembath R.C., Ross R., Velho G., Cohen D. et al. Maternally inherited diabetes and deafness is a distinct subtype of diabetes and associates with a single point mutation in the mitochondrial tRNA (Leu (UUR)) gene. Diabetes. 1994; 3 (6): 746-51.
20. Gerbitz K.D., van den Ouweland J.M., Maassen J.A., Jaksch M. Mitochondrial diabetes mellitus: a review. Biochim. Biophys. Acta. 1995; 1271 (1): 253-60.
21. Sampedro A., Barbón, J.J., Álvarez J.A., Andrés M.A., Baldó C. Maternally inherited diabetes and deafness. Arch. Soc. Esp. Oftal-mol. 2009; 84 (7): 359-61. (in Spanish)
22. Maassen J.A, Kadowaki T. Maternally inherited diabetes and deafness: a new diabetes subtype. Diabetologia. 1996; 39 (4): 375-82.
23. Guillausseau P. J., Massin P., Dubois-LaForgue D., Timsit J., Virally M., Gin H. et al. Maternally inherited diabetes and deafness: a multicenter study. Ann. Intern. Med. 2001; 134 (9, Pt. 1): 721-8.
24. Massin P., Virally-Monod M., Vialettes В., Paques M., Gin H., Po-rokhov B. et al. Prevalence of macular pattern dystrophy in maternally inherited diabetes and deafness. Ophthalmology. 1999; 106 (9): 1821-7.
25. Smith P.R., Bain S.C., Good P.A., Hattersley A.T., Barnett A.H., Gibson J.M. et al. Pigmentary retinal dystrophy and the syndrome of maternally inherited diabetes and deafness caused by the mito-chondrial DNA 3243 tRNALeu A to G mutation. Ophthalmology. 1999; 106 (6): 1101-8.
26. Chen Y.N., Liou C.W., Huang C.C., Lin T.K., Wei Y.H. Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD) Syndrome: A Clinical and Molecular Genetic Study of a Taiwanese Family. Chang. Gung. Mecí. J. 2004; 27 (1): 66-73.
27. Sue C.M., Lipsett L.J., Crimmins D.S., Tsang C.S., Boyages S.C., Presgrave C.M. et al. Cochlear origin of hearing loss in MELAS syndrome. Ann. Neurol. 1998; 43 (3): 350-9.
28. Vionnet N., Passa P., Froguel P. Prevalence of mitochondrial gene mutations in families with diabetes mellitus. Lancet. 1993; 342 (8884): 1429-30.
29. Takeshima T, Nakashima K. MIDD and MELAS: A clinical spectrum. Internal Medicine. 2005; 44 (4): 276-7.
30. De Wit H.M., Westeneng H.J., van Engelen B.G., Mudde A.H. MIDD or MELAS: that's not the question: MIDD evolving into MELAs: a severe phenotype of the m.3243a>G mutation due to paternal co-inheritance of type 2 diabetes and a high heteroplasmy level. Neth. J. Med. 2012; 70 (10): 460-2.
31. Solano A., Playán A., López-Pérez M.J., Montoya J. Genetic diseases of the mitochondrial DNA in humans. Salud Publica Mex. 2001; 43 (2): 151-61. (in Spanish)
32. Finsterer J. Genetic, pathogenetic, and phenotypic implications of the mitochondrial A3243G tRNALeu (UUR) mutation. Acta Neurol. Scand. 2007; 116 (1): 1-14.
33. Andreev A.Yu., Kushnareva Yu.E., Starkov A.A. Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species. Biokhimiya. 2005; 70 (2): 246-64. (in Russian)
34. Fariss M.W., Chan C.B., Patel M., Van Houten B., Orrenius S. Role
of mitochondria in toxic oxidative stress. Mol. Interv. 2005; 5 (2): 94-111.
35. Perkins G., Bossy-Wetzel E., Ellisman M.H. New insights into mitochondrial structure during cell death. Exp. Neurol. 2009; 218 (2): 183-92.
36. Kmiec B., Woloszynska M., Janska H. Heteroplasmy as a common state of mitochondrial genetic information in plants and animals. Curr. Genet. 2006; 50 (3): 149-59.
37. Wonnapinij P., Chinnery P.F., Samuels D.C. The distribution of mitochondrial DNA heteroplasmy due to random genetic drift. Am. J. Hum. Genet. 2008; 83 (5): 582-93.
38. Sue C.M., Quigley A., Katsabanis S., Kapsa R., Crimmins D.S., Byrne E. et al. Detection of MELAS A3243G point mutation in muscle, blood and hair follicles. J. Neurol. Sci. 1998; 161 (1): 36-9.
39. Sarnat H.B., Marin-Garcia J. Pathology of mitochondrial encepha-lomyopathies. Can. J. Neurol. Sci. 2005; 32 (2): 152-66.
40. Majamaa K., Turkka J., Kärppä M., Winqvist S., Hassinen I.E. The common MELAS mutation A3243G in mitochondrial DNA among young patients with an occipital brain infarct. Neurology. 1997; 49 (5): 1331-4.
41. Filosto M., Tomelleri G., Tonin P, Scarpelli M., Vattemi G., Rizzuto N. et al. Neuropathology of mitochondrial diseases. Biosci. Rep. 2007; 27 (1-3): 23-30.
42. Lerman-Sagie T., Leshinsky-Silver E., Watemberg N., Luckman Y., Lev D. White matter involvement in mitochondrial diseases. Mol. Genet. Metab. 2005; 84 (2): 127-36.
43. Betts J., Jaros E., Perry R.H., Schaefer A.M., Taylor R.W., AbdelAll Z. et al. Molecular neuropathology of MELAS: level of hetero-plasmy in individual neurones and evidence of extensive vascular involvement. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2006; 32 (4): 359-73.
44. Betts J., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. Neuropathological aspects of mitochondrial DNA disease. Neurochem. Res. 2004; 29 (3): 505-11.
45. Cohen B.H. Neuromuscular and systemic presentations in adults: diagnoses beyond MERRF and MELAS. Neurotherapeutics. 2013; 10 (2): 227-42.
46. Kurelac I., Lang M., Zuntini R., Bartoletti S.A., Santamaria M., Attimonelli M. et al. Experimental and critical assessment of six methodological approaches to quantify heteroplasmy of mitochondrial mutations. In: European Huma. Genetics Conference (Abstract). Vienna; 2009.
47. Meyers D.E., Basha H.I., Koenig M.K. Mitochondrial cardiomyopathy. Pathophysiology, diagnosis, and management. Tex. Heart Inst. J. 2013; 40 (4): 385-9.
48. Thambisetty M., Newman N.J. Diagnosis and management of MELAS. Expert. Rev. Mol. Diagn. 2004; 4 (5): 631-44.
49. Sproule D.M., Kaufmann P. Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes: basic concepts, clinical pheno-type, and therapeutic management of MELAS syndrome. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008; 1142: 133-58.
50. Yakhno N.N., Pomytko N.P., Nechkina N.P. A Case of MELAS Syndrome. Nevrologicheskiy zhurnal. 1998; 3 (5): 14-20. (in Russian)
51. Hendrickx J.J., Mudde A.H., 't Hart L.M., Huygen P.L., Cremers
C.W. Progressive sensorineural hearing impairment in maternally inherited diabetes mellitus and deafness (MIDD). Otol. Neurotol. 2006; 27 (6): 802-8.
52. Mazunin I.O., Volod'ko N.V., Starikovskaya E.B., Sukernik R.I. Mitochondrial genome and human mitochondrial diseases. Mole-kulyarnaya biologiya. 2010; 44 (5): 755-72. (in Russian)
53. Iizuka T., Sakai F., Endo M., Suzuki N. Response to sumatriptan in headache of MELAS syndrome. Neurology. 2003; 61 (4): 577-8.
54. Douglas S. K. Review of clinical trials for mitochondrial disorders: 1997-2012. Neurotherapeutics. 2013; 10: 307-319.
55. Gardner-Medwin D., Dale G., Parkin J.M. Lactic acidosis with mitochondrial myopathy and recurrent coma. In: First International Congress on Child Neurology (Abstract). 1975; (47).
56. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano M.C., Shungu
D.C. et al. Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial. Neurology. 2006; 66: 324-30.
57. DiMauro S., Schon E.A. Mitochondrial disorders in the nervous system. Annu. Rev. Neurosci. 2008; 31: 91-123.
