CC BY
17
Орипнальш досл^ження Original Researches ■ < ■ i ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Метабол1чний синдром при цукровому д1абет / Metabolic Syndrome in Diabetes Mellitus
УДК 616.1/4-008-9-056.527-097-07-08-575.22 DOI: 10.22141/2308-2097.52.3.2018.141843
Сердулець Ю.1.
ВДНЗ Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, Украна
Особливосл лкування метаболiчних 3MiH при цукровому Aia6eTi 2 типу, ожирiннi та apTepiaAbHM ппертензп в пaцieнтiв з остеоартрозом з урахуванням генотишв гена протизапального штерлейкшу-10 (IL-10, C592A)
For cite: Gastroenterologia. 2018;52(3J:143-149. doi: 10.22141/2308-2097.52.3.2018.141843
Резюме. Актуальнсть. Низка дослджень вказуе на причетн'ють хрон'иного системного запалення до патогенезу та прогресування метаболiчного синдрому (цукровий дабет 2 типу з ожирнням та артер'аль-ною ппертенз'ею) з остеоартрозом. Його iнтенсифiкацiя за такоi полiморбiдностi призводить до порушення мкроциркуляцп, структури колагену i сприяе прогресуванню дегенеративного процесу в суглобових тканинах, де певну роль в'щ'грае блок позаклтинного матриксу матрилн-3. Доведено, що в':н асоцюеться з р':внем в 'щпов 'щних. генотипв прозапальних i протизапальних генiв. Метою дослдження було вивчити змни показниюв генотипв гена протизапального мтерлейюну-10 (IL-10, C592A) пщ впливом лкування у хворих на остеоартроз за поеднання з цукровим дабетом 2 типу, ожир'мням, артер'альною ппертенз'ею. MaTepia-ли та методи. Обстеженi 116 па^ен^в ¡з цукровим дабетом 2 типу, ожирiнням та артер'альною ппертен-зею, вком вд 16 до 65 роюв (середой вiк — 40,5 року). Для анал'зу ефективност лкування залежно вд генотипв гена протизапального мтерлейюну-10 проводили подл обстежених на групи з урахуванням цих генотипв. Результати. Установлено, що використання запропонованого способу лкування сприяло змен-шенню больових вдчутлв на 70,6 %, полпшило рухливсть у суглобах, зменшило показник iндексу НОМА бльше нiж у 20 % хворих у Ill групi. Артер'альний тиск суттево не змнювався. Завдяки лiкуванню вропдно знижувалась активнсть пероксидацп лiпiдiв (ефективнше у носив С-алелi гена IL-10 (C592A)) та mi невро-пдного зростання протиоксидантного захисту, що не мало залежност вд полiморфних варiантiв гена IL-10 (rs1800872). Концентра^я прозапального цитоюна IL-18 зменшувалась у носив СС-генотипу на 25,6 %, СА-генотипу — на 18,58 %, АА-генотипу — на 15,37 % (р > 0,05). А вмст протизапального IL-10, навпаки, зростав — на 11,69, 18,0 та 23,08 % (р > 0,05) в'1дпов'1дно. Установлено незначне пдвищення позаклтинно-го матриксного блка матрилiну-3 в носив СС-генотипу на 4,4 %, СА-генотипу — на 13,5 % та АА-генотипу гена IL-10 (C592A) — на 13,8 % (р > 0,05). Висновки. Установлено вропдне зниження активност показ-ниюв пероксидацп лiпiдiв (ефективнiше в носив С-алелi гена IL-10 (C592A)) та mi невропдного зростання протиоксидантного захисту, що не залежало вд полiморфних варiантiв гена IL-10 (rs1800872). Пд впливом терап'п концентраця IL-18 зменшувалась у носив СС-генотипу та СА-генотипу, а вмст IL-10, навпаки, зростав у носив АА-генотипу гена IL-10 (C592A). Саме у цих хворих полiпшувалися показники матрилiну-3. Подальше дослдження буде стосуватися вивчення впливу запропонованого способу лiкування на стан протеол'тично)' та колагенол'тично)' активност в па^ен^в ¡з метаболiчним синдромом та остеоартрозом. Ключовi слова: цукровий дабет; ожирiння; артеральна ппертенз'я; генотипи гена мтерлейюну-10 (IL-10, C592A); аторвастатин; L^mm
© «Гастроентеролопя» / «Гастроэнтерология» / «Gastroenterology» («Gastroenterologia»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Сердулець Юли 1вашвна, Вищий державний навчальний заклад Укра'ши «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвщ, 58002, Укра'ша; е-mail: [email protected]
For correspondence: Ju. Serdulets, State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University'; Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
Вступ
Остеоартроз вщносять до захворювань iз найвищим рiвнем коморбiдностi, особливо з такими складовими метаболiчного синдрому, як цукровий дiабет 2 типу (ЦД 2), ожиршня та артерiальна гiпертензiя (АГ), що е факторами ризику уражень серцево-судинно! системи, iз високим ризиком кардiоваскулярних подiй [1].
При цукровому дiабетi 2 типу порушуеться вугле-водний та лшдний обмiн, що спричиняе розвиток та прогресування iнсулiнорезистентностi й лшоток-сичносп, прогресування порушень у станi iмунноl системи, пiдтримуючи персистування хронiчного системного запалення. Однiею з ланок у розвитку поль морбiдностi цих захворювань виступае системне низь-коштенсивне хронiчне запалення, яке порушуе баланс адипоышв, що також мае вщношення до формування остеоартрозу (ОА) (а не ттьки збiльшення маси тта). Вважаеться, що при цьому мае значення бток хрящо-во! тканини матрилiн-3, який асоцiюеться iз протеоль зом та колагенолiзом суглобових тканин.
Установлено, що концентращя матрилiну-3 вщ 5 до 50 мкг/мл збтьшуе рiвень дегенеративних протеаз
1 запалення в хондроцитах. Але початкове збтьшення матрилшу-3, iмовiрно, iнiцiюе механiзм захисту, який тдвищуе рiвень iнтерлейкiнових рецепторiв (IL-Ra), колагену II та агрекану, щоб обмежити запалення та шдтримати мiцнiсть на розтягування та пружшсть хря-щових тканин суглобiв. Це е важливим для пiдтримки хрящового позаклiтинного матриксу за полiморбiдно-ст з ЦД 2 типу, ожиршням, АГ. Процес деякою мiрою контролюеться молекулярно-генетичними мехашзма-ми, пов'язаними з системним запаленням.
Тому вивчення генетично-молекулярних аспектiв перебiгу ОА за мультиморбщносл з АГ, абдомiнальним ожирiнням (АО) й полiморбiдностi з ЦД 2 типу може покращити ранню дiагностику недуги, прогнозування тяжкостi перебiгу ОА з урахуванням метаболiчних та iмунологiчних предикторiв, а також дозволяе розгля-нути можливу залежнють ефективностi л^вання [2, 3].
Основною метою л^вання ОА у поеднаннi з ЦД
2 типу, ожиршням та АГ е зменшення больового синдрому, запальних процешв, сповiльнення дегенераци хрящово! тканини, зниження прогресування дегенеративних процешв у суглобах, зменшення шдексу маси тiла (1МТ) i довгострокового загального ризику серце-во-судинно! захворюваност та смертностi [4]. Недо-статньо визначена роль деяких генiв при цьому.
Метою дослщження стало вивчення динамiки кль шчно! картини з урахуванням генотитв генiв проти-запального iнтерлейкiну-10 (1Ь-10, С592А) пiд впливом лiкування у хворих на остеоартроз за поеднання з АГ, ожиршням та цукровим дiабетом 2 типу.
Матерiали та методи
Обстежеш 116 пащентав iз супутнiми захворювання-ми, у тому чист з цукровим дiабетом 2 типу, ожирiнням та артер1альною гiпертензiею, вiком вiд 16 до 65 роив (середнш вш — 40,5 року). При розподш хворих на гру-пи за вшом були прийнятi якiснi вiковi перiоди, реко-
мендованi комитетом експертав Всесвггньо! органiзацii ОХОрОНИ ЗДОрОВ'я: МОЛОДИй BiK (16—29 роив) — 6 oci6 (5,1 %), зрiлий BiK (30-44 рОки) — 27 хвОрих (21,5 %), сeрeднiй BiK (45-59 роив) — 32 пацieнти (27,6 %), похи-лий BiK (60-65 роив) — 28 осiб (24,1 %). ОснОвна части-на хвОрих була середньОГО працездатнОГО BiKy.
З yрахyванням скарг, анамнезу, об'eктивного статусу, даних загальноклМчних та шструментальних мeтодiв Обстеження були видiлeнi таы клiнiчнi групи динамiчного спОстереження: I група — 37 хворих на ОстеОартрОз; II група — 21 хворий на ОА у пОеднанш з артeрiальною гiпeртeнзieю; III група — 41 хворий на ОА iз супутньОю артeрiальною гiпeртeнзieю та абдо-мiнальним ожирiнням; IV група — 17 хвОрих на ОА у пОеднанш з цукрОвим дiабeтом типу 2, артeрiальною гiпeртeнзieю та абдомшальним ожирiнням; V група — 25 практичнО здОрОвих ошб. Видiлeння цих груп проводилося для порiвняння eфeктивностi лiкyвання залежнО вщ мyльтиморбiдностi ОА з АГ, ожиршням та ОА з ЦД 2 типу, ожиршням та АГ. Стацюнарний етап лшування вщбувався в ревматолопчному вiддiлeннi ОКУ «Чершвецька обласна клМчна лшарня» упро-довж 2015-2017 рр. При виконанш роботи керували-ся загальноприйнятими свiтовими та вiтчизняними нОрмативнО-правОвими директивними дОкументами: основними стандартами GCP (Good Clinical Practice, 1996) [5]; Конвeнцieю Ради бвропи про права людини та бюмедицину (вiд 04.04.1997) [6]; основними принципами Гельсшсь^' дeкларацii щодо бюметричних доcлiджeнь (1974), адаптованоi' на ХХХХ1 Мiжнарод-нiй асамбле! в Гонконгу (1989), в яких людина висту-паe об'eктом, а також «Етичними принципами ме-дичних наукових дослщжень iз залученням людських cyб'eктiв», прийнятими 52-ю аcамблeeю Вcecвiтньоl медично! асошаци (2000) [7]; наказами МОЗ Украши № 281 вiд 01.11.2000 р., № 66 вщ 13.02.2006 р. та № 690 вщ 23.09.2009 р.
Карта дослщжень та формуляр шформовано! згоди пацieнта схвалeнi комiсieю з питань бiомeдичноl етики ВДНЗ Украши «Буковинський державний медичний ушверситет» МОЗ Украши (м. Чeрнiвцi).
Дiагноз ОА встановлювали на основi дiагностич-них критерив наказу МОЗ Украши вiд 12.10.2006 р. № 676 «Ктшчний протокол надання медично! допо-моги хворим iз остеоартрозом» та American College of Rheumatology (ACR, 1991).
Оцшювали IMT, а також сшввщношення окруж-нiсть талiiУокрyжнiсть стегон (ОТ/ОС). Вщповщ-но до загальноприйнятих критерив при визначeннi ОТ > 94 см у чоловшв та > 80 см у жшок констатовано абдомшальне ожирiння. Згiдно з шдексом Кетле дiагноз ожирiння встановлювали хворим при IMT > 30 кг/м2.
Дiагноз АГ було верифшовано згiдно з наказом МОЗ Украши № 384 вiд 24.05.2012 р. та рекомендащя-ми Украхнсько! асощаци кардiологiв, 2012; ESC, ESH, 2013.
Дiагноз ЦД встановлювали згiдно з наказом МОЗ Украши вщ 21.12.2012 р. № 1118. Верифшацш дiагно-зу «цукровий дiабeт 2-го типу» проводили на основi
«Ушфшованого кдЩчного протоколу спeцiалiзовано! медично! допомоги: ЦД 2-го типу» (2012) та вщповщ-но! консyльтацi! з ендокринологом.
Для оцшки больового жндрому та загального cтанy хворого застосовували: альгофyнкцiональний iндeкс Лекена; iндeкс WOMAC (Western Ontario and McMaster University). Проведене рeнтгeнологiчнe обcтeжeння уражених cyглобiв iз визначенням рeнтгeнологiчно! cтадii ОА за J.H. Kellgren i I. Lawrence.
Вивчення пероксидного окиснення ендогенних лшщв проводилося з тiобарбiтyровою кислотою [8]. Умют вiдновлeного глyтатiонy (ВГ) глутатюнперок-сидази, глyтатiонтрансфeрази в кровi визначали за методом О.В. Травшо! в модифiкацi! I.Ф. Мещишена, I.B. Петрово! [9].
Доcлiджeння цитокiнiв у жроватщ кровi (штерлей-кiнy-10 та -18) та матрилшу-3 виконано твердофазо-вим iмyнофeрмeнтним методом Platinum ELISA зпдно з iнcтрyкцieю виробника у ceртифiкованiй лаборатори iмyнофeрмeнтних доcлiджeнь Чершвецько! облаcно! дитячо! лiкарнi № 2 на Тмуноферментному аналiзаторi «Stat Fax 303» ^ША).
Лiпiдний спектр кровi дослiджyвали за вмiстом у кровi загального ХС (ЗХС), триглiцeридiв (ТГ), ХС лшопротещв низько! щiльностi (ЛПНЩ), ХС лшо-протe!нiв дуже низько! щшьносл (ХС ЛПДНЩ) та ХС лшопротещв високо! щiльностi (ЛПВЩ) iз ви-користанням дiагностичних стандартних наборiв (PZ Cormay, Польша).
За популяцшну норму лiпiдiв приймали показ-ники, що вщповщали вiтчизняним, eвропeйським та загальносвгговим стандартам згiдно з чинними eвро-пейськими (ESC, ESH, 2013) [10, 11] та впчизняними рекомендащями [12]. Брали до уваги наявнють ко-морбiдних захворювань — АГ, ЦД 2, АО: для ЗХС — < 4,5 ммоль/л для ошб високого серцево-судинного ризику (ССР), < 4,0 ммоль/л — для ошб украй високого ССР; для ХС ЛПНЩ — < 2,5 ммоль/л для ошб iз висо-ким ССР, < 1,8 ммоль/л — iз вкрай високим ССР; для ТГ — < 1,7 ммоль/л; для ХС ЛПВЩ — > 1,04 ммоль/л для чоловтв, > 1,29 ммоль/л для жшок. За цтьовий коeфiцieнт атерогенносп (КА) для ошб вшом до 30 ро-KiB приймали < 2,5 ум.од., понад 30 роыв < 3,5 ум.од.
Для визначення полiморфних варiантiв C592A гена IL-10 (rs1800872) [13] використовували модифiкованi протоколи з олионуклеотидними праймерами iз засто-суванням методу ПЛР та наступним аналiзом полiмор-фiзмy довжини рeстрикцiйних фрагменпв [14].
Медикаментозна базова тeрапiя хворих на ОА включала: симптомомодиф^кш (швидкодшч^ та стрyктyрно-модифiкyючi (повiльнодiючi) препарати.
При АГ призначали iнгiбiтори АПФ: лiзиноприл у дозi 5-10 мг на добу у 2 прийоми, або еналаприл у дозi 2,5-20 мг на добу у 2 прийоми, або рамшрил у дозi 5-10 мг на добу у 2 прийоми.
Поряд iз стандартним лiкyванням призначали засо-би мeтаболiчного спрямування, до яких вщносили ато-рвастатин та L-арпнш для отримання мeтаболiчного ефекту [15].
Для покращення ендотелiальноi функцй', впливу на лiпiдний обмш використовували L-арпнш та аторва-статин. L-аргiнiн 4,2% 100 мл призначали внутршньо-венно краплинно № 10, i3 подальшим переходом на пероральний прийом L-арпншу аспартату по 5 мл три-4i на добу протягом одного мюяця, аторвастатин 20 мг на добу, тд контролем функцiональних проб печшки, курсом 3 мiсяцi.
Статистичну обробку проводили за допомо-гою прикладних програм MS® ExcelTM 2010, Primer of Biostatistics® 6.05 та Statistica™ 7.0 (Statsoft® Inc). Комп'ютерний реестр (база даних) отриманих по-казникiв створювали в системi Microsoft Ехсе1. В!ро-гiднiсть даних вираховували i3 застосуванням двови-бiркового (для незалежних вибiрок) чи парного (для залежних) t-критерiю Student при розподш, близько-му до нормального. Статистично вiрогiдними вважали вiдмiнностi при р < 0,05.
Результати та обговорення
Оцшка ефективностi лiкування проводилася зпдно з аналiзом динамiки клiнiчноi картини ОА в ушх клшч-них групах, функцiональних теcтiв, що характеризува-ли cтупiнь порушення руховоi активносп cуглобiв, динамiки больового й запального компоненпв, змiни маси тiла, динамши АТ у 116 хворих упродовж уcього перiоду спостереження, у тому числ! з урахуванням ге-нотитв генiв протизапального iнтерлейкiну-10.
Включення до терапевтичного компле^у комбь нацй' аторвастатину та L-арпншу значно полiпшило клшчний перебiг ОА. Наприкiнцi 3-мicячного курcу лiкування у хворих основно'1' групи спостериали в!ро-гiдну позитивну динамшу больового синдрому за WOMAC. За c^^k вciх iндекciв вираженicть ОА тетя лiкування зменшилаcя в cередньому на 61,4 %. Бiль при пiдйомi cходами зменшивcя на 32,0 %, при c^c^ cходами — на 34,1 %, гад час ходьби по рiвнiй мюцево-сп — на 59,7 %, при вставанш з положення cидячи — на 47,5 %. Пащенти оетовно'х' групи вiдмiчали покращення cамопочуття у нiчнi години, ix тон cтав бiльш cтабiльним. При ощнщ результатiв за в!зуальною ана-логовою шкалою бiль у cпокоi у хворих оетовно'!' групи зменшивcя на 57,3 %, що було вiрогiдним (р < 0,05) i в!дм!чалося самими хворими (бiль став меншим за виxiдний рiвень на 49,5 %) (табл. 1).
Наприкшщ курcу лiкування xворi, як! на початку мали пiдвищену масу тiла, констатували, що за 3 мicяцi вона зменшилаcя в середньому на 0,5—1,5 кг. 1МТ зни-зився на 11, 7 %, шдекс НОМА зменшився у 27 пащен-пв III групи на 20%.
У динамщ лiкування офicнi трикратнi вимiрюван-ня артерiального тиску (АТ) у вшх пацiентiв не вияв-ляли великого перевищення коливань АТ щодо норми (139/89 мм ртхт.). Проте за даними добового монггору-вання АТ наприкшщ 3-го мюяця спостереження цтьовий рiвень систсшчного i дiастолiчного АТ було досягнуто у 28,4 % хворих, в основному у II груш. В шших пащентав, ят не досягли щльового р!вня АТ (часлше це хвор! III та IV груп), вш був для кожного шдивщуально стабтьним.
У динамщ л^вання iнтенсивнiсть пероксидацй' лiпiдiв, активнiсть С-реактивного бiлка, прозапальних та протизапальних цитокiнiв, атерогенно! дислшщеми та матрилiну-3 зменшувалася вiрогiдно в пащентав I та II груп. А за полiморбiдностi ОА з ЦД 2 типу, ожирш-ням та АГ ефективнють була слабшою, тобто це вка-зувало на доцтьнють продовжувати термiн лiкування з акцентом на засоби протизапального спрямування та таы препарати, що затримували прогресування дегене-ративних змiн у суглобах.
Для аналiзу ефективностi лiкування залежно вщ гено-типiв генiв протизапального штерлейыну-10 проводили подт обстежених на групи з урахуванням цих генотипiв.
Таблиця 1
У носив ^-алел1 гена IL-10 рiвень сироваткового MATN3 був найнижчим в обстеженiй популяцй', у зв'язку з чим провели корекцш дози хондропротекторно! терапй' та кальщевого обмiну вiдповiдно до отриманих даних. О^м того, саме в пащентав iз ^-алеллю активнiсть ок-сидативного стресу за рiвнем малонового дiальдеriду (МДА) була вищою, iз невiрогiдно вищими показниками антиоксидантного захисту, що зумовило також корекцiю дози донатора оксиду азоту та статину вщповщно.
З урахуванням полiморфних варiантiв гена IL-10 (C592A) хворих розподiлили на таы групи: пащенти з СС-генотипом — 39 осiб, iз СЛ-генотипом — 28 осiб та ^-генотипом гена IL-10 (C592A) — 7 пащенпв.
— Результати оцнки функц'юнального стану суглоб'в за '¡ндексом WOMAC у хворих на ОА i3 ЦД 2 типу, ожирнням та АГ залежно вщ лкування, M ± m
Показники, од. вимiрювання Групи обстежених хворих
1група ОА, n = 37 II група ОА + АГ, n = 21 III група ОА + АГ + АО, n = 41 IV група ОА + АГ + АО + ЦД 2, n = 17
До лкування Пюля лшування До лкування Пюля лкування До лкування Пюля лшування До лкування niara лкування
Бть, мм 205,1 ± 18,1 165,5 ± 9,1 Р = 0,05 226,5 ± 19,9 183,5 ± 9,3 249,5 ± 26,3 198,1 ± 13,2 P < 0,05 Р1 < 0,05 283,5 ± 11,3 205,5 ± 5,1 P < 0,05 Р1 < 0,05
Скутють, мм 50,5 ± 5,3 38,2 ± 2,5 Р < 0,05 59,8 ± 3,67 34,6 ± 1,3 Р < 0,05 87,7 ± 4,2 63,4 ± 2,1 P < 0,05 Р1 < 0,05 Р2 < 0,05 107,4 ± 5,9 79,8 ± 2,3 P < 0,05 Р1 < 0,05 Р2 < 0,05
Функцюнальна недостатнють, мм 754,2 ± 26,8 603,5 ± 11,4 P < 0,05 814,4 ± 25,9 678,5 ± 12,3 P < 0,05 906,9 ± 22,7 783,3 ± 11,4 P < 0,05 Р2 < 0,05 1091,6 ± 12,3 892,4 ± 8,1 P < 0,05 Р2 < 0,05
Примтки: р — Bipo^^c^ рiзниць до i псля лкування за кожним показником; р1 — Biporiднсть рiзниць показникв iз показниками I групи псля лкування; р2 — вipoгiднicть piзниць показникв iз показниками II групи псля лкування.
Таблиця 2 — Змни вмсту лп^в пщ впливом лкування у хворих на остеоартроз iз ЦД 2 типу, ожирнням
та АГ з урахуванням генотитв гена IL-10 (C592A), M ± m
Показники Контроль Генотипи гена IL-10 у хворих
СС, n = 39 СА, n = 28 АА, n = 7
До лкування Пюля лкування До лкування Пiсля лкування До лкування П^ля лiкування
ЗХС, ммоль/л 4,56 ± 0,33 5,58 ± 0,31 4,37 ± 0,21 Р = 0,0018 5,78 ± 0,29 4,35 ± 0,25 Р = 0,0005 6,40 ± 0,41 3,75 ± 0,35 Р = 0,0005
ТГ, ммоль/л 0,83 ± 0,15 1,26 ± 0,32 1,09 ± 0,09 Р = 0,610 1,32 ± 0,52 0,98 ± 0,10 Р = 0,52 1,69 ± 0,11 1,41 ± 0,11 Р = 0,078 РСС = 0,029 Рса = 0,006
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 2,83 ± 0,24 3,35 ± 0,16 2,63 ± 0,17 Р = 0,003 3,23 ± 0,32 2,69 ± 0,23 Р = 0,17 3,63 ± 0,32 1,81 ± 0,07 Р = 0,0002 РСС = 0,0001 Рса = 0,001
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,46 ± 0,13 1,42 ± 0,09 1,45 ± 0,07 Р = 0,79 1,38 ± 0,11 1,42 ± 0,07 Р = 0,76 1,22 ± 0,07 1,30 ± 0,01 Р = 0,28
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л 0,47 ± 0,06 0,51 ± 0,11 0,49 ± 0,04 Р = 0,86 0,53 ± 0,23 0,46 ± 0,06 Р = 0,76 0,79 ± 0,07 0,65 ± 0,28 Р = 0,63 РСС = 0,039
КА, ум.од. 2,23 ± 0,35 2,75 ± 0,13 2,38 ± 0,14 Р = 0,056 2,78 ± 0,71 2,39 ± 0,17 Р = 0,59 3,13 ± 0,17 1,89 ± 0,26 Р = 0,002
Примтки: р - вipoгiднicть piзниць до i псля лкування за кожним показником та генотипом; рСС — вipoгiд-нсть piзниць показникв iз ноЫями СС-генотипу гена IL-10 (C592A); рСА — вipoгiднicть piзниць показникв ie ноЫями СА-генотипу IL-10 (C592A).
Анатз змiн лiпiдного обмiну п!д впливом лкуван-ня хворих на остеоартроз з урахуванням генотипiв гена 1Ь-10(С592А) наведено в табл. 2.
У вшх хворих iз генотипом гена 1Ь-10 (С592А) т-сля лiкування вiрогiдно зменшився вмiст ЗХС та ХС ЛПНЩ iз вiрогiдною мiжгруповою рiзницею показни-кiв iз носiями АА- та СА-генотипу 1Ь-10 (С592А).
Установлено, що вмют ТГ серед носив АА-генотипу пiсля лiкування зменшувався, але залишався найви-щим: порiвняно з ношями СС-генотипу — на 29,3 % (рСС = 0,029) та на 43,9 % — порiвняно з ношями СА-генотипу (р = 0,006). Умют ЛПНЩ вiрогiдно зменшувався за наявностi СС-генотипу в 1,27 раза (р = 0,003) та АА-генотипу — приблизно удвiчi (р = 0,0002), iз вiрогiдною мiжгруповою рiзницею показникiв iз ношя-ми АА- та СС-генотипу (рСС = 0,0001) i СА-генотипу (рСА = 0,001) Л-10 (С592А). Натомють показники ХС ЛПДНЩ змшювалися незначно з вiрогiдною мiжгру-повою рiзницею показникiв iз носiями АА-та СС-гено-типу (рСС = 0,039).
У пащентав з АА-генотипом пiсля застосування комплексного лiкування за призначення аторвастати-ну iндекс атерогенност значно знижувався (в 1,66 раза, р = 0,002). Щодо шших генотипiв, то змiни були не-вiрогiдними.
Результати активностi пероксидацй' лшщв та систе-ми протиоксидантного захисту в хворих на остеоартроз з ожиршням та ЦД 2 типу тсля лiкування з урахуванням генотитв гена IL-10 (C592A) наведет в табл. 3.
У динамщ лшування встановлено зменшення вмь сту малонового альдепду в еритроцитах (МАер) хворих iз СС-генотипом на 12,12 % (р = 0,0001), СА-геноти-пом — на 16,11 % (р = 0,217) та на 7,42 % (р = 0,43) — у пащенпв iз АА-генотипом. На xni зниження МАер про-порцшно зменшувався i рiвень МА плазми — на 18,28 i 18,85 % (р < 0,05) вщповщно iз тенденцiею до зменшення в носй'в АА-генотипу — на 14,72 % (р > 0,05).
Шсля л^вання встановили незначне зростання рiвнiв вiдновленого глутатiону в носй'в СС-генотипу гена IL-10 (C-592A) - на 9,68 %, СА-генотипу - на
Таблиця 3 — Змни активност оксидативного стресу та антиоксидантного захисту в сироватц хворих на остеоартроз iз ЦД 2 типу, ожиршням та АГ пщ впливом лкування з урахуванням генотитв гена 10
(С-592А), М ± т
Показники Контроль Генотипи гена IL-10 у хворих
СС, n = 39 СА, n = 28 АА, n = 7
До лшування Пюля лкування До лшування niara лкування До лкування niara лкування
МДА плазми, мкмоль/л 3,36 ± 0,22 3,30 ± 0,21 2,79 ± 0,13 Р = 0,029 3,72 ± 0,11 3,13 ± 0,20 Р = 0,02 4,13 ± 0,34 3,60 ± 0,51 Р = 0,41
МДА ери- троципв, мкмоль/л 9,43 ± 0,11 9,53 ± 0,19 8,50 ± 0,22 Р = 0,0001 10,09 ± 1,07 8,69 ± 0,34 Р = 0,217 9,12 ± 0,62 8,49 ± 0,46 Р = 0,43
ВГ, ммоль/л 0,74 ± 0,05 0,59 ± 0,10 0,65 ± 0,03 Р = 0,567 0,63 ± 0,08 0,71 ± 0,02 Р = 0,336 0,69 ± 0,10 0,73 ± 0,39 Р = 0,92
ГП, нмоль ВГ/хв • г гемоглобЫу 215,61 ± 16,20 255,68 ± 13,65 242,9 ± 13,5 Р = 0,517 249,91 ± 21,40 220,94 ± 10,75 Р = 0,23 248,90 ± 18,75 228,40 ± 11,75 Р = 0,374
rST, нмоль ВГ/хв • г гемоглобЫу 80,96 ± 7,56 129,39 ± 10,25 110,5 ± 4,5 Р = 0,311 135,54 ± 25,90 120,50 ± 6,43 Р = 0,58 146,00 ± 12,34 138,10 ± 7,21 Р = 0,59 РСС = 0,0002
Примтки: rST — глутатюн^-трансфераза; р — Bipor^HicTb рiзниць до i тсля лкування за кожним показ-ником та генотипом; рСС — Bipor^HicTb рiзниць показникв i3 ноЫями СС-генотипу гена IL-10 (C592A); рСА — Bipor^HicTb рiзниць показникв i3 ноЫями СА-генотипу IL-10 (C592A).
Таблиця 4 — Змни вмсту iнтерлейюшв-Ю, -18 та матрилну-3 в сироватц кров! пд впливом лкування у хворих на остеоартроз !з ЦД 2 типу, ожиршням та АГ з урахуванням генотитв гена IL-10 (C592A), M ± m
Показники Контроль Генотипи гена IL-10 у хворих
СС, n = 39 СА, n = 28 АА, n = 7
До лкування Пюля лкування До лкування niara лшуваня До лкування Пiсля лiкування
IL-18, пг/мл 180,91 ± 15,45 219,60 ± 54,71 174,8 ± 68,8 Р = 0,612 217,73 ± 83,12 183,62 ± 55,45 Р = 0,734 181,60 ± 41,29 157,40 ± 18,18 Р = 0,602
IL-10, пг/мл 14,14 ± 2,12 12,91 ± 1,70 14,62 ± 1,57 Р = 0,98 8,47 ± 1,25 10,33 ± 1,47 Р = 0,339 8,00 ± 1,76 10,40 ± 1,96 Р = 0,381
MATN3, нг/мл 43,54 ± 11,27 42,11 ± 15,03 44,06 ± 5,16 Р = 0,90 37,02 ± 13,32 42,81 ± 7,95 Р = 0,710 38,60 ± 19,35 44,8 ± 13,26 Р = 0,796
Примтки: р — вiрогiднiсть рiзниць до i тсля лкування за кожним показником та генотипом; рСС — вiрогiд-нсть рiзниць показниюв iз ноЫями СС-генотипу гена 10 (С592А); рСА — вiрогiднiсть рiзниць показниюв iз ноЫями СА-генотипу 10 (С592А).
11,27 %, ЛЛ-генотипу — на 5,8 % (р > 0,05). Активнють ГП, навпаки, знижувалася в процеш лiкування, од-нак статистично незначущо — на 5,26, 13,11 та 8,98 % (р > 0,05) вщповщно. Активнють глутатюн^-трансфе-рази також мала тенденцш до зниження тд впливом терапй': у носй'в СС-генотипу гена IL-10 (C-592A) — на 17,09 %, СЛ-генотипу — на 12,48 %, ЛЛ-генотипу — на 5,72 % (р > 0,05).
Пд впливом проведеного лшування встановили вiрогiдне зниження активностi показниив перокси-дацй' лiпiдiв (ефективнiше в носй'в С-алелi гена IL-10 (C592A)) на тлi невiрогiдного зростання протиоксидан-тного захисту, що не залежало вщ полiморфних варiан-тiв гена IL-10 (rs1800872).
Пiд впливом терапй' концентращя прозапального цитокiну IL-18 у хворих на остеоартроз зменшувалась у носй'в СС-генотипу на 25,6 %, СЛ-генотипу — на 18,58 %, ЛЛ-генотипу — на 15,37 % (р > 0,05). А вмют протизапального IL-10, навпаки, зрю — на 11,69, 18,0 та 23,08 % (р > 0,05) вщповщно (табл. 4).
Пд впливом лшування встановили незначне шдви-щення позаклггинного матриксного бiлка матрилiну-3: у носй'в СС-генотипу — на 4,4 %, СЛ-генотипу — на
13.5 % та ЛЛ-генотипу — на 13,8 % (р > 0,05). Тобто бтьшою мiрою полшшувалися показники матрилшу-3 в пащенпв з ЛЛ-генотипом гена IL-10 (C592A). Саме в цих хворих зростав i вмют протизапального IL-10 (на 23,08 %, р > 0,05).
Висновки
Додаткове використання в лшуванш хворих iз ме-таболiчним синдромом та остеоартрозом аторвастати-ну (по 20 мг на добу впродовж 3 мюящв) у комбшацй' з L-арпншом (по 5 мл тричi на добу впродовж одного мюяця) сприяло зменшенню больових вiдчуттiв на
70.6 %, полшшило рухливiсть у суглобах, зменшило iндекс НОМА бiльше нiж у 20 % хворих у III груш, сут-тево не впливаючи на добовий артерiальний тиск.
Шсля лiкування вмiст ЗХС та ХС ЛПНЩ вiрогiдно зменшився в носй'в АА- та СЛ-генотипу IL-10 (C592A). У носй'в ЛЛ-генотипу гена IL-10 (C592A) вмют ТГ т-сля л^вання був найвищим, але шдекс атерогенностi значно знижувався (в 1,66 раза, р = 0,002). Установлено вiрогiдне зниження активност показниив перокси-дацй' лiпiдiв (ефективнiше в носй'в С-алелi гена IL-10 (C592A)) на rai невiрогiдного зростання протиоксидан-тного захисту, що не залежало вщ полiморфних варiан-тiв гена IL-10 (rs1800872), концентрацiя IL-18 зменшувалась у носй'в СС- та СЛ-генотипу, а вмют IL-10, навпаки, зростав у носй'в ЛЛ-генотипу гена IL-10 (C592A). Саме в цих хворих полшшувалися показники матрилшу-3.
Подальше дослщження буде стосуватися вивчення впливу запропонованого способу лшування на стан протеолп-ично!' та колагенолп-ично!' активност в па-цiентiв iз метаболiчним синдромом та остеоартрозом.
Конфл^ ÏHTepecÏB. Автор заявляе про вщсутнють конфлiкту iнтересiв при п^дготовщ дано!' статтi.
References
1. Marengoni A, Angleman A, Fradiglioni L. Prevalence of disability according to multimorbidity and disease clustering: a population based-study. J Comorb. 2011 Dec 27;1:11-18. eCollection 2011.
2. Zhuravlova LV, Oliinyk MO. Disease-modifying treatment of osteoarthritis in patients with concomitant diabetes mellitus type 2. Buko-vinianMedical Herald. 2015;19(4):66-70. (in Ukrainian).
3. Tanas OV, Khukhlina OS. Dynamic Parameters and Cytokine Oxidative Homeostasis during Diatsereyin Treatment in Patients with Osteoarthritis and Comorbid Diseases. Bulletin of problems biology and medicine. 2014;(111):241-244. (in Ukrainian).
4. Kovalenko VM. Comorbidity and ways of rational phar-macotherapy in rheumatology. Ukra'ins'kij revmatologicnij zurnal. 2014;(56):12-13. (in Ukrainian).
5. Otte A, Maier-Lenz H, Dierckx RA. Good clinical practice: historical background and key aspects. Nucl Med Commun. 2005 Jul;26(7):563-74.
6. Schoukens P. The right to access health care: health care according to European social security law instruments. Med Law. 2008 Sep;27(3):501-33.
7. Abbing H.D. Developments in international/European health law. Eur J Health Law. 2009 Mar;16(1):81-8.
8. Vladymyrov YuA. Peroxide oxidation of lipids in the biological membrane. Terapevticheskiy arkhiv. 1999;(6):62-65. (in Russian).
9. Meshchyshen YF. Oxidation and reduction in the body of rats upon administration of ethonia. Ukrainian Biochemical Journal. 1983;(4):571-573. (inRussian).
10. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357. doi: 10.1097/01. hjh.0000431740.32696.cc.
11. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 Aug 1;37(29):2315-2381. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106.
12. Ministry of Health of Ukraine. Order № 564 dated June 13, 2016. On the approval and implementation of medical and technological documents on the standardization of medical care in the prevention of cardiovascular diseases. Available from: http://old.moz.gov.ua/ua/portal/ dn_20160613_0564.html. (in Ukrainian).
13. Minafra L, Bravatà V, Saporito M, et al. Genetic, clinical and radiographic signs in knee osteoarthritis susceptibility. Arthritis Res Ther. 2014 Apr 9;16(2):R91. doi: 10.1186/ar4535.
14. Moudi B, Heidari Z, Mahmoudzadeh-Sagheb H, et al. Association Between IL-10 Gene Promoter Polymorphisms (-592 A/C, -819 T/C, -1082 A/G) and Susceptibility to HBVInfection in an Iranian Population. HepatMon. 2016Feb 20;16(2):e32427. doi: 10.5812/hepatmon.32427.
15. Korzh IV. Atorvastatin in the Treatment of Patients with Osteoarthritis Combined with Hypertension and Obesity. Bulletin of problems biology and medicine. 2013;(101):123-127.(in Ukrainian).
OTpuMaHO 13.06.2018 ■
Сердулец Ю.И.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Особенности лечения метаболических изменений при сахарном диабете 2 типа, ожирении и артериальной гипертензии у пациентов с остеоартрозом с учетом противовоспалительного интерлейкина-10 (К-10, С592А)
Резюме. Актуальность. Ряд исследований указывает на причастность хронического системного воспаления к патогенезу и прогрессированию метаболического синдрома (сахарный диабет 2 типа, ожирение, артериальная гипертен-зия) с остеоартрозом. Его интенсификация при такой по-лиморбидности приводит к нарушению микроциркуляции, структуры коллагена и способствует прогрессированию дегенеративного процесса в суставных тканях, где определенную роль играет белок внеклеточного матрикса матрилин-3. Установлено, что он ассоциируется с уровнем соответствующих провоспалительных и противовоспалительных генов. Целью исследования было изучение изменения показателей гена противовоспалительного интерлейкина-10 (1Ь-10, С592А) в связи с лечением больных с остеоартрозом и сахарным диабетом 2 типа, ожирением, артериальной гипертен-зией. Материалы и методы. Обследованы 116 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ожирением и артериальной ги-пертензией в возрасте от 16 до 65 лет (средний возраст составил 40,5 года). Для анализа эффективности лечения в зависимости от генотипов гена интерлейкина-10 (1Ь-10, С592А) обследованных распределили на группы. Результаты. Благодаря лечению предложенным способом достоверно снижалась активность пероксидации липидов (эффективнее у носителей С-аллели гена 1Ь-10 (С592А)) на фоне недосто-
верного повышения антиоксидантной защиты, что не зависело от полиморфных вариантов 1Ь-10 (ге1800872). Концентрация провоспалительного цитокина 1Ь-18 уменьшалась у носителей СС-генотипа на 25,6 %, СА-генотипа — на 18,58 %, АА-генотипа — на 15,37 % (р > 0,05). А содержание противовоспалительного 1Ь-10, наоборот, возрастало — на 11,69, 18,0 та 23,08 % (р > 0,05) соответственно. Установлено незначительное повышение внеклеточного матриксного белка матрилина-3 у носителей СС-генотипа на 4,4 %, СА-генотипа — на 13,5 % и АА-генотипа гена 1Ь-10 (С-592А) — на 13,8 % (р > 0,05). Выводы. Установлено достоверное снижение активности показателей пероксидации липидов (эффективнее у носителей С-аллели гена 1Ь-10 (С592А)) на фоне недостоверного увеличения антиоксидантной защиты, не имевшей зависимости от полиморфных вариантов гена 1Ь-10 (ге1800872), концентрация провоспалительного цитокина 1Ь-18 уменьшалась у носителей СС-генотипа и СА-генотипа, а противовоспалительного 1Ь-10, наоборот, увеличивалась у носителей АА-генотипа гена 1Ь-10 (С592А). Именно у этих пациентов в большей степени улучшались показатели матрилина-3.
Ключевые слова: сахарный диабет; ожирение; артериальная гипертензия; генотипы гена интерлейкина-10 (1Ь-10, С592А); аторвастатин; Ь-аргинин
J.I. Serdulets
The Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Features of metabolic changes treatment at type 2 diabetes mellitus, obesity and arterial hypertension in patients with osteoarthritis taking into account indicators of genotypes of gene of anti-inflammatory interleukin-10 (IL-10, C592A)
Abstract. Background. A number of studies demonstrate the involvement of chronic systemic inflammation to the pathogenesis and progression of metabolic syndrome (type 2 diabetes mellitus with obesity and arterial hypertension) in patients with osteoarthritis. Its exacerbation associated with polymorbidity leads to a violation of the microcirculation, structure of collagen and promotes the degenerative process in the articular tissues, where the protein of the extracellular matrix matrilin-3 plays a role. It is proved to be associated with the level of the corresponding genotypes of pro-inflammatory and anti-inflammatory genes. The purpose of the study was to study changes in the genotypes of genes of anti-inflammatory interleukin-10 (IL-10, C592A) provoked by the treatment in patients with osteoarthritis combined with type 2 diabetes mellitus, obesity, arterial hypertension. Materials and methods. One hundred and sixteen patients with type 2 diabetes mellitus, obesity and arterial hypertension aged 16 to 65 years (mean age 40.5 years) were examined. To analyze the effectiveness of treatment depending on the genotype of the anti-inflammatory interleukin-10 (IL-10, C592A) the surveyed patients were divided into groups depending on those genotypes. Results. Due to the treatment, lipid peroxidation activity significantly decreased (more effective in carriers of the C-allele of the IL-10 gene (C592A)) against the background of not significant increase in antioxidant protection, which did not correlate with polymorphous variants of the IL-10 gene (rs1800872). The
concentration of pro-inflammatory cytokine IL-18 reduced by 25.6 % in the CC-genotype carriers, in CA-genotype carriers — by 18.58 %, in AA-genotype patients — by 15.37 % (p > 0.05). And the level of anti-inflammatory IL-10, on the contrary, increased by 11.69, 18.0 and 23.08 %, respectively (p > 0.05). A slight increase in the extracellular matrix protein matrilin-3 was established in the CC-genotype carriers by 4.4 %, in the CA-genotype patients — by 13.5 %, and in the carriers of AA-genotype of the gene of IL-10 (C592A) — by 13.8 % (p > 0.05). Conclusions. The results of the treatment demonstrated a decrease in the activity of the lipid peroxidation (more effective in carriers of the C-allele of the IL-10 gene (C592A)) against the background of not significant increase in antioxidant protection, which did not correlate with polymorphous variants of the IL-10 gene (rs1800872). The therapy resulted in great reduction of the concentration of pro-inflammatory cytokine IL-18 in CC-genotype and CA-genotype patients, and increase in the level of anti-inflammatory IL-10 in carriers of the AA-genotype of the gene IL-10 (C592A). These patients experienced the improvement in matrilin-3 indices. The following study will be related to the effect of this treatment algorithm on proteolytic and collagenolytic activity in patients with metabolic syndrome and osteoarthrosis.
Keywords: diabetes mellitus; obesity; arterial hypertension; genotypes of interleukin 10 genes (IL-10, C592A); atorvastatin; L-arginine
