CC BY
84= ^^
Научные статьи
УДК 616.211-002:616.155.35:576.8.077.3 doi: 10.18692/1810-4800-2016-1-103-107
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ НЕАЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА С ЭОЗИНОФИЛЬНЫМ СИНДРОМОМ
Утешева В. А.
ГБУЗ «Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л. И. Свержевского» Департамента здравоохранения города Москвы, 117152, Москва, Россия
SPECIFIC FEATURES OF CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL PROGRESSION OF NONALLERGIC RHINITIS WITH EOSINOPHILIC SYNDROME
Utesheva V. A.
State-Financed Health Institution Scientific Research and Clinical Institute of Otorhinolaryngology named after L.I. Sverzhevskiy of Moscow Department of Healthcare, Moscow, Russia
Цель настоящего исследования - выявление клинических, иммунологических и морфологических особенностей неаллергического ринита с эозинфильным синдромом (NARES), а также изучение распространенности NARES среди больных с хроническим ринитом. Проведено обследование 167 пациентов с клиникой хронического ринита. Установлено, что частота встречаемости NARES среди всех ринитов составляет 6,0%, а среди ринитов с эозинофилией - 17,7%. Клиническая картина NARES практически не отличается от аллергического и неаллергического ринитов. Исследование иммунного статуса пациентов показало отсутствие атопии, наличие эозинофилов в назальном секрете более 20% клеток, высокий уровень иммуноглобулинов IgG, IgA, sIgA назального секрета. У пациентов с NARES выявлены специфические морфологические изменения в слизистой оболочке полости носа.
Ключевые слова: неаллергический ринит, эозинофильный ринит (ЭР), NARES (неаллергический ринит с эозинофильным синдромом).
Библиография: 9 источников.
The objective of the research is to identify clinical, immunological and morphological features of non-allergic rhinitis with eosinophilic syndrome (NARES) and to study NARES prevalence in patients with chronic rhinitis. 167 patients with the clinical picture of chronic rhinitis were involved in the study. It was established that NARES frequency constitutes 6.0% of all rhinitises and 17.7% of hinitis with eosinophilia. The clinical picture of NARES does not differ from that of allergic and nonallergic rhinitises. The research of the immune status of patients revealed the absence of atopy, availability of eosinophilic cells at the rate of above 20% of the total amount of cells in the nasal secretion, high level of immunoglobulins IgG, IgA, sIgA in nasal secretion. Specific morphological changes in nasal mucosa of patients with NARES have been revealed.
Key words: nonallergic rhinitis, eosinophilic rhinitis (ER), NARES (nonallergic rhinitis with eosinophilic syndrome).
Bibliography: 9 sources.
Неаллергический ринит с эозинофильным синдромом (NARES) - это хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа, характеризующееся заложенностью носа, ринореей, чиханием, снижением обоняния при отсутствии атопии, подтверждаемое отрицательными кожными пробами, нормальным уровнем общего и специфических IgE в сыворотке крови и наличием в риноцитограмме эозинофилов более 20% от общего числа клеток и, что является одним из главных диагностических критериев, отрицательными эндоназальными провокационными тестами. Частота встречаемости NARES, по данным разных авторов, составляет от 13 до 33% среди всех хронических неаллергических ринитов [1].
Впервые NARES был описан R. L. Jacobs и коллегами в 1981 г., которые обследовали 52 паци-
ента с вышеуказанными жалобами [2]. В исследовании D. Shiavano [et al.], обследовавших 81 пациента с неаллергическим ринитом, выявлены диагностические критерии, подходящие для NARES в 26% случаев [3]. В литературе в последнее время все чаще встречается описание локального аллергического ринита (ЛАР) - заболевания, характеризующегося локальной гиперпродукцией IgE в слизистой оболочке полости носа в ответ на круглогодичные и сезонные аллергены, с Th2-профилем воспаления в слизистой оболочке носа в ответ на аллергенный стимул [4]. При ЛАР, также как и при NARES, клинико-лабораторные характеристики очень схожи. При этих состояниях отмечается отсутствие атопии, подтверждаемое лабораторными методами. Дифференциальным критерием отличия NARES от ЛАР являются отрицательные назальные провокационные тесты,
Российская оториноларингология № 1 (80) 2016 :
в особенности с Dermatophagoides pteronyssinus [5]. Патофизиология NARES практически не изучена, но ключевым компонентом в цепи патогенеза является постоянное эозинофильное воспаление, приводящее к повреждению тканей. D. A. Moneret-Vautrin [et al.] считают, что, хотя специфическая этиология NARES неизвестна, у этих больных в дальнейшем может развиваться бронхиальная астма или у части пациентов наблюдается неспецифическая гиперреактивность бронхов [6, 7]. Заболевание развивается как у взрослых, так и у детей [8]. В лечении NARES ведущую роль играют топические стероиды [9].
Пациенты и методы исследования. Обследовано 167 пациентов с жалобами на затруднение носового дыхания, выделения из носа слизистого характера, снижение обоняния, стекание слизистого отделяемого по задней стенке глотки. У 111 пациентов (66,5%) отсутствовала эозинофилия в назальном секрете, поэтому эти пациенты не вошли в дальнейшее исследование. Оставшиеся 56 пациентов (33,5%) были разделены на три группы: основную и две контрольные. В основную группу вошли пациенты с NARES (n = 10) без аллергии и атопии, с количеством эозинофилов в назальном секрете более 20%, что составило 17,7% среди ринитов с эозинофилией, 6,0% среди всех хронических ринитов. В контрольную группу 1 вошли пациенты с впервые выявленным круглогодичным аллергическим ринитом (n = 31) 55,4%, у которых количество эозинофилов в назальном секрете превышало 20%, и отмечена сенсибилизация к бытовым и пыльцевым аллергенам. Контрольная группа 2 составлена из пациентов с полипозным риносинуситом (n = 15) 26,9% без атопии, аллергии и бронхиальной астмы, с количеством эозинофилов в назальном секрете менее 20%, учитывая данные литературы о том, что NARES может приводить к микропо-липозу носа и являться предстадией полипозного процесса [1, 6].
Критериями включения пациентов в исследование были:
- затруднение носового дыхания;
- выделения из носа слизистого характера;
- стекание слизистого отделяемого по задней стенке глотки;
- снижение обоняния;
- длительность заболевания не менее 1 года.
Критерии исключения: аллергия, ато-
пия, бронхиальная астма, хроническая соматическая патология в стадии декомпенсации. Исследование проводилось на базе НИКИО им. Л. И. Свержевского ДЗМ, «ГНЦ Институт иммунологии», Научно-исследовательского института морфологии человека. Всем пациентам назначен эндоскопический осмотр внутриносовых структур. Мы использовали жесткие эндоскопы с
углами зрения 0° и 30°, диаметрами 2,7 и 4,0 мм. Носовое сопротивление автоматически рассчитывали при передней активной риноманометрии при давлении 75, 150 и 300 Ра. Проводилась рентгенография околоносовых пазух в носоподборо-дочной проекции. Для оценки интенсивности эозинофильного воспаления изучали содержание эозинофилов в клиническом анализе крови и ри-ноцитограмме. Цитологический анализ назального секрета со слизистой оболочки полости носа проводился в лабораториях института иммунологии и ГКБ № 56 (Москва).
На втором этапе пациенты с выявленной эозинофилией в назальном секрете более 20% клеток и пациенты с полипозным риносинуси-том прошли аллергологическое и иммунологическое обследование: кожные скарификацион-ные пробы проводили по стандартной методике, уровни специфического IgE сыворотки крови определяли методом иммуноферментного анализа. Оценивали общий и специфический IgE в сыворотке крови, а также уровень эозинофиль-ного катионного протеина крови. Исследовали местный иммунный статус методом радиальной иммунной диффузии по Манчини (материал - назальный секрет). Микробиологический анализ мазков из полости носа на флору и грибы осуществляли в лабораториях Института иммунологии и ГКБ № 56. У пациентов с NARES для исключения локального аллергического ринита проведены эндоназальные провокационные тесты с аллергеном клеща домашней пыли. В одну половину носа закапывали 2 капли аллергена в разведении 1:100, через 15 мин увеличивали концентрацию до 1:10, после чего проявлений ринита не отмечалось ни у одного пациента, также тест подтвержден передней активной риноманометрией, которая показала, что суммарный объемный поток не изменился. Также после провокационного теста измеряли количество эозинофилов в назальном секрете. По данным риноцитограмм уровень эозинофилии оставался прежним после проведения теста. Кроме того, проведено морфологическое исследование слизистой оболочки полости носа, взятой из нижнего края нижней носовой раковины у больных с аллергическим ринитом и NARES, и полипозно-измененной слизистой оболочки у пациентов с полипозным риносинуситом. Исследование проводилось методами световой, электронной микроскопии и методом полутонких срезов на базе Научно-исследовательского института морфологии человека.
Результаты исследования и их обсуждение. Выделено три группы пациентов. Основная - пациенты с NARES (n = 10), контрольная группа 1 - пациенты с впервые выявленным круглогодичным аллергическим ринитом (n = 31), контрольная группа 2 - пациенты с полипозным ри-
Научные статьи
Т а б л и ц а
Сравнительные клинико-лабораторные характеристики NARES (n = 10), круглогодичного аллергического ринита (n = 31) и полипозного риносинусита без астмы и атопии (n = 15)
Диагноз Эозинофилы в общем анализе крови, % Эозинофилы в назальном секрете, % Общий IgE в сыворотке крови, Ед/мл Эозинофильный катионный протеин в сыворотке крови, Нг/мл Кожные скарификаци-онные пробы
NARES 1,0±0,5 57,0±22,6 27,5±16,6 11,0±6,5 отр.
Круглогодичный аллергический ринит 5,0±1.5 63±21 370±164 35±25 полож.
Полипозный риносинусит 1,0±0,7 8,0±3,7 30,0±16.5 10±5 отр.
носинуситом (n = 15) без атопии и бронхиальной астмы.
Все пациенты обследуемых групп предъявляли жалобы на нарушение носового дыхания, подтвержденное данными передней активной рино-манометрии, а именно снижением суммарного объемного потока (360±50 см3/с), выделения из носа слизистого характера. Пациенты с NARES и полипозным риносинуситом отмечали снижение обоняния: в группе с полипозом - во всех случаях, в группе с NARES - у 8 из 10 пациентов, в группе с АР данная жалоба отмечалась у 9 из 31 пациента. У всех обследуемых больных при эндоскопическом осмотре отмечали отек нижних носовых раковин с цианотичным оттенком, слизистое отделяемое в полости носа во всех группах больных, у больных с полипозом наличие полипозно-измененной слизистой, частично или полностью обтурирующей носовые ходы. По лабораторным признакам (табл.) в группе больных с NARES и по-липозным риносинуситом отмечалось отсутствие системной аллергической реакции, подтверждаемое отрицательными кожными пробами, отсутствием эозинофилии в крови, нормальным уровнем сывороточного IgE и эозинофильного катионного протеина, в отличие от пациентов с аллергическим ринитом.
При исследовании местного иммунного статуса (рис. 1) в группе с NARES отмечалось увели-
мкг/мл 1400
чение IgG (295 мкг/мл), IgA (395 мкг/мл) и sIgA (971 мкг/мл), что в 6, 3, 4 раза соответственно выше верхней границы нормы. Повышение продукции местных иммуноглобулинов у пациентов с NARES выражено в меньшей степени, чем у больных с круглогодичным аллергическим ринитом, которые показали увеличение IgG (540 мкг/мл), IgA (760 мкг/мл), sIgA (1200 мкг/мл), но в большей степени, чем у больных полипозом, при котором отмечались умеренно повышенный уровень IgG (210 мкг/мл) и сниженный IgA (90 мкг/мл) и sIgA (140 мкг/мл).
Проанализирован материал слизистой оболочки, взятый из нижней раковины носа у больных с аллергическим ринитом, NARES, и полипоз-но-измененной слизистой оболочки у больных полипозом. Важным этапом изучения нозологий ринитов является гисто- и цитотопография разных частей раковин носа из-за различной васку-ляризации этих областей, различной их клеточ-но-гуморальной направленности, соотношения субмикроскопических компонентов реснитчатых и бокаловидных клеток, структурированности собственной пластинки слизистой оболочки (СПСО) и подслизистой основы с железами, отвечающими за секрецию носа и поддерживающими мукоцилиарный клиренс (МЦК).
В результате сравнительного морфологического исследования слизистой оболочки нижней
1200 1000 800 600 400 200 0
IgG (N = 0-50 мкг/мл) IgA (N = 30-160 мкг/мл) sIgG (N = 70-250 мкг/мл)
NARES
AP
ПРС
Рис. 1. Исследование местного иммунного статуса у больных NARES, круглогодичным аллергическим ринитом, полипозным риносинуситом без астмы и атопии.
Российская оториноларингология № 1 (80) 2016
Рис. 2. Световая микроскопия. Увеличение *100. Больная М., 29 лет. NARES. Участок слизистой оболочки нижнего края нижней носовой раковины. Отмечаются дезорганизация эпителиального слоя и уплощение собственной пластинки слизистой оболочки. Выраженная истонченность эндотелиальных клеток, витиеватые контуры сосудов микроциркуляторного русла. По всей поверхности слизистой оболочки обнаруживается лимфоплазмоцитарная инфильтрация.
носовой раковины у больных NARES, круглогодичным аллергическим ринитом и полипозно-из-мененной слизистой оболочки у больных поли-позным риносинуситом были выделены основные особенности NARES.
Первой особенностью является нарушение взаимодействий различных клеточных популяций в эпителии, собственной пластинке слизистой оболочки и железистой ткани, наиболее ярко проявляющиеся в скоплении тучных клеток как в стадии накопления секрета, так и при экструзии его. Нарушение взаимоотношения клеточных популяций мы обнаруживали только при электронной микроскопии.
Вторая особенность выражена в изменении сосудов микроциркуляторного русла, проявляющемся в истончении эндотелиальных клеток с признаками нарушения проницаемости. Для NARES, аллергического ринита и полипоза характерно наличие клеток иммунного ряда в эпителии. При NARES чаще встречаются лимфоциты и фибробласты с вычурными отростками в эпителии; для АР в большей степени характерны внедрение тромбоцитов и различные грану-лоциты.
Третьей особенностью является внутриэпи-телиальная дезинтеграция, которая заключается в нарушении взаимоотношений основных клеточных популяций реснитчатых и бокаловидных клеток. Все эти особенности морфологического строения слизистой оболочки полости носа приводят к нарушениям мукоцилиарного клиренса, что в конечном итоге приводит к мукоцилиарной недостаточности (рис. 2, 3).
Рис. 3. Световая микроскопия. Увеличение *400. Пациентка К., 27 лет. NARES. Участок слизистой оболочки нижнего края нижней носовой раковины. Участок с уплощенным эпителием, узкой собственной пластинкой слизистой оболочки, в которой определяются уплощенные сосуды микроциркулятор-ного русла.
Заключение. Таким образом, для пациентов с NARES характерно ограниченное эозинофиль-ное воспаление без системной эозинофилии, не затрагивающее всей клеточной защитной системы. Изменяется местная реакция на неблагоприятные факторы, ограниченная слизистой оболочкой полости носа. Возможно, местные проявления при данной патологии могут быть обусловлены особенным фенотипом пациентов, ограничивающим местно реакцию на повреждение без системного ответа. Вероятно, имеют значение генетические особенности пациентов, формирующие иммунную защиту.
Частота встречаемости NARES среди всех ринитов составляет 6,0%, среди ринитов с эозино-филией составляет 17,7%.
Клиническая картина NARES практически не отличается от аллергического и неаллергического ринитов.
Обследование пациентов с NARES показало отсутствие атопии, подтвержденное отрицательными кожными пробами, нормальным уровнем общего и специфических IgE в сыворотке, нормальным уровнем эозинофилов в сыворотке крови, отрицательными назальными провокационными тестами с аллергеном клеща домашней пыли, наличием эозинофилов в назальном секрете более 20%, изменением местного иммунного статуса, выражающимся в повышении IgG, IgA, sIgA по сравнению с верхней границей нормы в 6, 3, 4 раза соответственно.
Для NARES характерны специфические морфологические изменения, которые, по-видимому, и приводят к изменению местной иммунной защиты, что, в свою очередь, отражается в повышении IgG, IgA, sIgA в назальном секрете.
Научные статьи
ЛИТЕРАТУРА
1. Anne K. Ellis, Pau lK. Keight. Nonallergic Rhinitis with Eosinofilia Syndrome // Current Allergy and Asthma Reports FRCPC Clinical Immunology and Allergy University Canada. 2006. N (6). P. 215-220.
2. Jacobs R. L., Freedman P. M., Boswell R. N. Nonallergic rhinitis with eosinophilia (NARES syndrome) // Clinical and immunologic presentation. Allergy Clinnical Immunology. 1981. Vol. 67(4). P. 253-262.
3. Schiavino D., Nucera E., Milani A., Della Corte A. M., D'Ambrosio C., Pagliari G. [et al.]. Nasal lavage cytometry in the diagnosis of nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome (NARES) // Allergy. Asthma. Proc. 1997. N 18(6). P. 363-366.
4. Ненашева Н. М. Локальный аллергический ринит: миф или реальность? Эффективная фармакотерапия // Аллергология и иммунология. 2013. N (1). P. 13.
5. Rondón C., Fernandez J., Canto G. Blanca M. Local Allergic Rhinitis: Concept, Clinical Manifestations, and Diagnostic Approach // Esmon Publicidad Jurn. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010. N (20). P. 364-371.
6. Moneret-Vautrin D. A., Hsieh V., Wayoff M., Guyot J. L., Mouton C., Maria Y. Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad: nasal polyposis, intrinsic asthma, and intolerance to aspirin // Ann Allergy. 1990. Vol. 64(6). P. 513-518.
7. Leone C., Teodoro C., Pelucchi A., Mastropasqua B., Cavigioli G, Marazzini L. [et al.]. Bronchial responsiveness and airway inflammation in patients with nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome // Jurn. Allergy Clin. Immunol. 1997. Vol. 100(6). P. 775-780.
8. Rupp G. H., Friedman R. A. Eosinophilic nonallergic rhinitis in children // Pediatrics. 1982. Vol. 70(3). P. 437-439.
9. Webb D. R., Meltzer E. O., Finn A. F. Jr., Rickard K. A., Pepsin P. J., Westlund R. [et al.]. Intranasal fluticasone propionate is effective for perennial nonallergic rhinitis with or without eosinophilia // Ann Allergy Asthma Immunol. 2002, Apr. Vol. 88(4). P. 385-390.
Утешева Валерия Алексеевна - аспирант научно-исследовательского клинического института им. Л. И. Свержевского Департамента здравоохранения города Москвы. Россия. 117152, Москва, Загородное шоссе, д. 18а, стр. 2, тел.: +7 495 633-92-06, 8-962-901-26-74.
REFERENCES
1. Anne K Ellis, Pau lK. Keight. Nonallergic Rhinitis with Eosinofilia Syndrome. Current Allergy and Asthma Reports FRCPC Clinical Immunology and Allergy University Canada. 2006; (6): 215-220.
2. Jacobs R. L., Freedman P. M., Boswell R. N. Nonallergic rhinitis with eosinophilia (NARES syndrome). Clinical and immunologic presentation. Allergy Clinnical Immunology. 1981; 67(4): 253-262.
3. Schiavino D., Nucera E., Milani A., Della Corte A. M., D'Ambrosio C., Pagliari G [et al.]. Nasal lavage cytometry in the diagnosis of nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome (NARES). Allergy. Asthma. Proc. 1997; 18(6): 363-366.
4. Nenasheva N. M. Lokal'nyj allergicheskij rinit: mif ili real'nost'? [Local allergic rhinitis: myth or reality?] Jeffektivnaja farmakoterapija. Allergologija i immunologija; 2013; 1: 13 (In Russian)
5. Rondón C., Fernandez J., Canto G. Blanca M. Local Allergic Rhinitis: Concept, Clinical Manifestations, and Diagnostic Approach. Esmon Publicidad J Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010; (20): 364-371.
6. Moneret-Vautrin D. A., Hsieh V., Wayoff M., Guyot J. L., Mouton C., Maria Y. Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad: nasal polyposis, intrinsic asthma, and intolerance to aspirin. Ann Allergy. 1990; 64(6): 513-518.
7. Leone C., Teodoro C., Pelucchi A., Mastropasqua B., Cavigioli G, Marazzini L, et al. Bronchial responsiveness and airway inflammation in patients with nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome. Jurn. Allergy Clin. Immunol. 1997; 100(6): 775-780.
8. Rupp G. H., Friedman R.A. Eosinophilic nonallergic rhinitis in children. Pediatrics. 1982; 70(3): 437-439.
9. Webb D. R., Meltzer E. O., Finn A. F. Jr., Rickard K. A., Pepsin P. J., Westlund R. [et al.]. Intranasal fluticasone propionate is effective for perennial nonallergic rhinitis with or without eosinophilia. Ann Allergy Asthma Immunol.; 2002, Apr; 88(4): 385-390.
Utesheva Valeria A. - post-graduate student of State-Financed Health Institution Scientific Research and Clinical Institute of Otorhinolaryngology named after L.I. Sverzhevskiy of Moscow Department of Healthcare. 18 a/2, Zagorodnoe Shosse street, 117152, Moscow, tel.: +7 495 633-92-06, mob, tel.: 8-962-901-26-74
