CC BY
16= = УДК 616.322-007.61-053.2
DOI: 10.18692/1810-4800-2018-4-139-150
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТОПИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО И НЕАЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У ДЕТЕЙ ПРЕПАРАТОМ НОЗЕФРИНр (МОМЕТАЗОН ФУРОАТ)
Шабалдина Е. В., Шабалдин А. В., Коростелев А. А., Кандауров И. Ф.
ФГБОУ ВПО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ректор - проф., докт мед. наук Т. В. Попонникова)
THE EFFICACY OF TOPICAL THERAPY OF ALLERGIC
AND NON-ALLERGIC RHINITIS IN CHILDREN WITH NOZEFRINER
(MOMETASONE FUROATE)
Shabaldina E. V., Shabaldin A. V., Korostelev A. A., Kandaurov I. F.
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Vocational Education
„Kemerovo State Medical University" of the Ministry of Healthcare of Russia, Kemerovo, Russia
Эпидемиологические исследования заболеваний верхних отделов респираторного тракта у детей показали, что аллергический ринит является доминирующей патологией и охватывает 11,7% детей Российской Федерации. Роль неаллергического ринита в структуре хронических ринитов у детей и особенности его этиологии и патогенеза продолжает изучаться. Иммунному воспалению при неаллергическом рините отводят доминирующую роль.
Целью настоящего исследования было изучение эффективности снижения локального воспалительного процесса у детей с аллергическим и неаллергическим ринитом (иммуновоспалительная нозология) при топическом применении отечественного препарата мометазона фуроата.
Было обследовано две группы детей школьного возраста: 48 детей с аллергическим ринитом и 37 детей с неаллергическим ринитом, сопоставимых по возрасту и гендерному составу.
Все дети получали Нозефрина (мометазон фуроат) в течение одного месяца по 50 мкг в оба носовых хода 1 раз в день. Учет клинических проявлений ринита, исследования концентраций цитокинов IL-4, IL-ip, TNF-a, ING-g, INF-a в назофарингеальном смыве и клеточного состава риноцитограммы проводили до начала лечения и через 1 месяц после его окончания.
Клинические проявления ринита (назальная обструкция, отек слизистой оболочки носа, ринорея) исчезли у 73% детей с аллергическим ринитом после лечения Нозефрином^ а также достоверно значимо уменьшились в мазках-отпечатках количество нейтрофильных лейкоцитов, концентрации IL-4, TNF-a в назофарингеальном смыве и увеличилась в нем концентрациия INF-g.
Лечение Нозефринома неаллергического ринита привело к снижению клинических проявлений ринита (назальная обструкция, отек слизистой оболочки носа, ринорея) лишь у 46% пациентов, но достоверно значимо уменьшилось локальное иммунное воспаление за счет подавления синтеза IL-4, IL-ip, TNF-a, ING-g. Количество эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов уменьшилось в в мазках-отпечатках у детей с неаллергическим ринитом после лечения Нозефрином^
Ключевые слова: аллергический ринит, неаллергический ринит, мометазон фуроат, IL-4, IL-ip, TNF-a, ING-g, INF-a.
Библиография: 26 источников.
Epidemiological studies of upper respiratory tract diseases in children showed that allergic rhinitis is the predominant pathology, it covers 11.7% of children in the Russian Federation. The role of non-allergic rhinitis in the structure of chronic rhinitis in children and the specific features of its etiology and pathogenesis are still being studied. Immune inflammation in non-allergic rhinitis is considered to play the dominant role.
The objective of this work was to study the efficacy of decreasing the local inflammatory process in children with allergic and non-allergic rhinitis (immunoinflammatory nosology) during topical application of mometasone furoate.
The authors examined two groups of school-age children: 48 children with allergic rhinitis and 37 children with non-allergic rhinitis, comparable in terms of age and gender composition.
All children were administered NozefrineR (mometasone furoate) for one month, 50 mcg into both nasal passages once per day. The clinical manifestations of rhinitis, the study of the concentrations of cytokines IL-4, IL-1b, TNF-a, ING-g, INF-a in the nasopharyngeal wash and the cellular composition of the rhinocytogram were registered prior to the administration and 1 month after its termination.
Clinical manifestations of rhinitis (nasal obstruction, rhinedema, rhinorrhea) disappeared in 73% of children with allergic rhinitis after administration of NozefrineR, the number of neutrophilic leukocytes in impression smears, concentrations of IL-4, TNF-a in nasopharyngeal swabs significantly decreased and the concentration of INF-g in it increased.
The treatment of non-allergic rhinitis with NozefrineR resulted in the reduction of clinical manifestations of rhinitis (nasal obstruction, rhinedema, rhinorrhea) only in 46% of patients, but local inflammation significantly decreased due to suppression of the synthesis of IL-4, IL-1b, TNF- a, ING-g. The number of eosinophilic and neutrophilic leukocytes in impression smears of children with non-allergic rhinitis decreased after treatment with NozefrineR.
Key words: allergic rhinitis, non-allergic rhinitis, mometasone furoate, IL-4, IL-1b, TNF-a, ING-g, INF-a
Bibliography: 26 sources.
Рецидивирующие респираторные заболевания у детей протекают преимущественно с симптомами риносинусита [назальной обструкцией и (или) ринореей, катаром и (или) отеком слизистой оболочки носа, отделяемого по среднему носовому ходу], фарингита (катар слизистой оболочки глотки, задняя ринорея) и тонзиллофарингита (дополнительные симптомы со стороны небных миндалин) [1, 2]. По международной классификации у детей раннего и дошкольного возраста выделяют: инфекционный ринит (риносинусит), аллергический ринит (риносинусит), неаллергический ринит (риносинусит) с эозинофильным синдромом, неаллергический ринит (риносинусит) [3, 4]. И если инфекционный ринит (риносинусит) у детей дошкольного и школьного возраста может быть проявлением транзиторной иммунной недостаточности мукозального адаптивного иммунитета или вторичной (на фоне микроэлементоза -дефицит железа) недостаточности врожденного иммунитета, то аллергический и неаллергический ринит (риносинусит) относят к хроническим заболеваниям, требующим пролонгированного противовоспалительного лечения.
Эпидемиологические исследования заболеваний верхних отделов респираторного тракта у детей раннего и дошкольного возраста показали, что аллергический ринит является доминирующей патологией и охватывает 11,7% детей Российской Федерации [5]. Аллергический ринит может сочетаться с гипертрофией миндалин лим-фоидного глоточного кольца, с экссудативным отитом и с бронхиальной астмой.
Аллергический ринит (риносинусит) - хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки носа, связанное с ^Е-опосредованным аллергическим воспалением, индуцированное воздействием различных аллергенов [5]. Данная патология относится к атопическим заболеваниям, для которых характерна конституциональная склонность иммунной системы к гиперпродукции антител класса ^Е к экзогенным аллергенам с последовательным вовлечением в патологический процесс нескольких систем организма [6].
Исследование особенностей локального воспалительного процесса при аллергическом
рините показало повышение в назальном секрете провоспалительных и проаллергических цитокинов, таких как интерлейкин 4 (IL-4), ин-терлейкин 13 (IL-13) интерлейкин 6 (IL-6) и интерлейкин 10 (IL-10) [7], а также интерлейкин 17 (IL-17), колониестимулирующих факторов эози-нофилов (интерлейкин 5 - IL-5), гранулоцитов (интерлейкин 3 - IL-3) и грануломоноцитарно-го ростка (GM-CSF) [8]. Наиболее значимыми при аллергическом рините, как сезонном, так и круглогодичном, являются высокие концентрации в назальном секрете хемокинов, таких как моноцитарный хемоаттрактантный протеин (MCP-1 или CCL-2), макрофагальный воспалительный интерлейкин (MIP-1 или CCL-3, CCL-4). Именно эти хемокины привлекают в очаг воспаления нейтрофильные, эозинофильные и ба-зофильные лейкоциты, а также стимулируют синтез макрофагальными клетками IL-1P, IL-6, TNF-a [9].
Формирование аллергического ринита у детей связано и с особенностями клеточного состава слизистой оболочки носа. Это прежде всего доминирование дендритных клеток второго типа (DC2) и Т-лимфоцитов хелперов второго типа (Th2). Кроме того, в настоящее время уделяется важное значение повышенному синтезу эпителиальными клетками верхних отделов респираторного тракта цитокина TSLP (Thymic stromal lymphopoietin), способного перестраивать DC2 на экспрессию костимулирующей молекулы OX40L. Именно через эту молекулу и соответствующий рецептор на Т-лимфоцитах последние дифференцируются в аллергические Th2. Выявлены особенности аллергических Th2, главная из которых состоит в секреции наряду с классическими Th2-цитокинами провоспалительного цитокина -фактора некроза опухоли (TNF-a) [10].
В настоящее время идет поиск дополнительных молекулярных маркеров аллергического ринита [11]. Исследованиями С. Ю. Нетесовой и Е. В. Просековой (2014) была показана возможность использования концентраций IL-4, IL-13 и INF-g в диагностике аллергического ринита у детей, при котором уровень IL-4 и IL-13 на порядок повышался, а коэффициент отношений INF-g к
IL-4 и IL-13 на порядок снижался от отношению к здоровым детям [12].
Неаллергический ринит (риносинусит) также является важной иммуновоспалительной нозологией, стартующей у детей раннего и дошкольного возраста и скрывающейся под маской рецидиви-рующиего ринита (риносинусита). В современной отечественной классификации хронических ринитов у детей выделяют вазомоторный ринит. В европейской классификации ринитов у взрослых пациентов выделяют неаллергический ринит и неаллергический эозинофильный ринит [3, 4, 13]. Патогенез неаллергического ринита имеет общие звенья с механизмом формирования вирус-индуцированной бронхиальной астмы [13], в частности конституциональную гиперреактивность регуляторных иммунокомпетентных клеток. Прежде всего речь идет о трех субтипах лимфоидных клеток врожденного иммунитета (ILCsl, ILCs2, ILCs3) [14]. Особое значение в развитии вирус-индуцированной бронхиальной астмы и неаллергического ринита (риносинуси-та) уделено ILCs2. Именно эти клетки обладают хелперной функцией в отношении миелоидных клеток врожденного иммунитета, включающих эозинофильные, нейтрофильные и базофильные гранулоцитарные лейкоциты. Эти эффектор-ные клетки участвуют в ликвидации клеточного мусора, активно формирующегося при гибели клеток на границе внешней и внутренней среды (желудочно-кишечный, респираторный тракты и кожа). Гиперреактивность ILCs2 через цитокино-вые мессенджеры (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) передается к эффекторным миелоидным клеткам, которые формируют воспаление на слизистой оболочке респираторного, желудочно-кишечного трактов и кожи. В данном случае клеточный мусор и молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением (DAMP), будут являться своеобразными аллергенами, на которые направлен иммунный ответ миелоидных клеток. И если понятие сенсибилизации в отношении клеток-мусорщиков не приемлемо, то в отношении естественных хел-перных лимфоцитов вполне допустимо. С этих позиций в патогенезе этой формы бронхиальной астмы и неаллергического ринита присутствуют элементы аллергии по клеточному врожденному иммунитету. Триггерами этой патологии могут быть рецидивирующие вирусные инфекции, при которых увеличивается количество погибших эпителиальных клеток, а значит, и степень сенсибилизации ILCs2. В свою очередь, активаторами ILCs2 являются такие цитокины как IL-7, IL-25, IL-33, активно продуцируемые стромальными, дендритными и тучными клетками слизистой оболочки респираторного тракта [14]. Как видно, активация ILCs2 также связана с особенностями клеточного микроокружения и особенностями
экспрессии рецепторов на их мембране к Ш-25 и Ш-33. Кроме того, отводится роль особенностям синтеза ILCs2 амфирегулина и через него усиления или ослабления локального воспаления на слизистой оболочке респираторного тракта [15]. Надо отметить, что ILCs2 участвуют в развитии и атопического иммунного ответа с участием ТЪ2-лимфоцитов и синтезом аллерген-специфических антител класса Е [14]. Вопрос о том, при каких обстоятельствах развивается изолированное ILCs2-индуцированное воспаление, а когда с привлечением ^2-лимфоцитов, остается открытым. Возможно, что особенности функционирования ILCs1 и ILCs3 являются определяющим фактором в развитии атопического и неатопического локального воспаления на слизистой оболочке носа и придаточных пазух.
У детей школьного возраста с неаллергическим ринитом отмечено увеличение в назальном секрете Ш-5 и Ш-8, причем уровень Ш-5 коррелировал с количеством эозинофильных лейкоцитов в назальном секрете, а Ш-8 - с нейтрофильными лейкоцитами [16].
Необходимо отметить, что при аллергическом и неаллергическом рините (риносинусите) имму-новоспалительный процесс распространяется и на слизистую оболочку глоточной миндалины.
Проведено исследование синтеза цитокинов на слизистой оболочке носа, гайморовых пазух и глоточной миндалины у детей с хроническим риносинуситом и атопической бронхиальной астмой и без нее, а также у детей с изолированными аденоидными вегетациями [17]. Было показано, что наиболее выраженные различия по экспрессии цитокинов на клетках слизистой оболочки аденоидов касались детей с изолированным хроническим риносинуситом и изолированными аденоидными вегетациями. При хроническом изолированном риносинусите была повышена экспрессия провоспалительных и регуляторных цитокинов на клетках слизистой оболочки глоточной миндалины: ТОТ-Р, ЮТ-у, Ш-6, Ш-5, Ш-12, Ш-15, VEGF, МСР-3. Соответственно эти показатели были снижены у пациентов с изолированными аденоидными вегетациями. В то время как на слизистой оболочке самих синусов уровень экспрессии этих цитокинов был сопоставим в сравниваемых группах и только Ш-12 и ТОТ-а и в был выше в группе детей с хроническим рино-синуситом. Эти данные указывают на то, что хроническое воспаление на слизистой оболочке носа и придаточных пазух в большей степени трансформируется на глоточную миндалину и воспаление в ней носит реактивный характер [17]. Эти данные еще раз доказывают, что изолированного хронического аденоидита не существует, а при хроническом риносинусите всегда имеет место и аденоидит [18].
Исходя из того что аллергический и неаллергический риниты являются заболеваниями с хроническим иммунным воспалением, применение топических глюкортикостероидов патогенетически обосновано. У отечественного препарата Нозефринк (мометазон фуроат, АО «ВЕРТЕКС», Россия) имеются показания к применению при вазомоторном и аллергическом ринитах, хроническом синусите и остром рините, с возрастным ограничением для аллергического ринита свыше 2 лет.
Цель исследования. Изучение эффективности снижения локального воспалительного процесса у детей с аллергическим и неаллергическим ринитами (иммуновоспалительная нозология) при топическом применении отечественного препарата мометазона фуроата (Нозефринак).
Пациенты и методы исследования. Для выполнения поставленной задачи было обследовано 48 детей с аллергическим ринитом (АР) и 37 детей с неаллергическим ринитом (иммуновоспалительная нозология). Возраст детей с АР был в пределах 7-15 лет (средний возраст 10,3±2,7 года), мальчиков было 32, девочек - 16. Возраст детей с неаллергическим ринитом (НАР) был в пределах 12-16 лет (средний возраст 13,2±3,7 года), мальчиков было 19, девочек - 18.
Родители подписывали информированное согласие на участие их детей в научно-исследовательской работе по теме НИР Кемеровского государственного медицинского университета «Иммунологические аспекты хронической патологии ЛОР органов у детей и подростков», утвержденной на Этическом комитете (заседание от 14.12.2017 г., № 21).
Группы детей с аллергическим и неаллергическим ринитами формировались при обследовании часто и длительно болеющих детей на базе ООО «Современные медицинские технологии» г. Кемерово, при клиническом обследовании иммунологом-аллергологом и оториноларингологом.
Проводился сбор анамнеза. Учитывались наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям, наличие проявлений атопическо-го дерматита с первого года жизни, пищевой, лекарственной аллергии, а также респираторной аллергии на бытовые и пыльцевые аллергены. Объективный осмотр ЛОР органов включал эндоскопическое обследование полости носа и носоглотки жесткими эндоскопами с полями зрения 45 и 90°.
Лабораторное обследование детей проводилось на базе ООО «Современные медицинские технологии», г. Кемерово. Всем детям были выполнены общий анализ крови и исследования концентрации иммуноглобулина Е общего в периферической крови с помощью иммуноферментного
анализа (ИФА) на коммерческих наборах (ООО «Алькорбио», Санкт-Петербург). ИФА определялась концентрация специфических антител класса Е в периферической крови к бытовым, пищевым и пыльцевым аллергенам на коммерческих наборах (ООО «Алькорбио», Санкт-Петербург). Всем детям выполнялись риноцитограмма и забор назофарингеального смыва по описанной ранее методике [19]. В назофарингеальном смыве с помощью ИФА исследовали концентрацию Ш-4, ЮТ-а, ЮТ-у, ТОТ-а. Были использованы коммерческие наборы ООО «Вектор-Бест» (Кольцово, г. Новосибирск). Особенности проведения ИФА для установления концентрации цитокинов в на-зофарингеальном смыве описаны в ранее опубликованных работах [19].
С учетом клинико-иммунологических характеристик формировались группы АР и НАР. Основным критерием для АР и НАР было наличие симптомов интермиттирующего и персистирую-щего ринитов - ринорея и назальная обструкция.
Термин «эпизодический (или интермиттиру-ющий)» означал, что проявления симптома ринита беспокоили ребенка менее 4 дней в неделю или менее 4 недель в году.
Термин «частое наличие симптомов (перси-стирующее)» означал, что пациент отмечал проявление симптомов заболевания более 4 дней в неделю или более 4 недель в году.
Иммуноаллергологические симптомы АР оценивались с учетом рекомендаций и алгоритма при детском аллергическом рините (РАДАР, научно-практическая программа, 2-е издание).
Иммунные критерии НАР как иммуновоспа-лительного заболевания оценивались с учетом литературных данных, представленных выше. В патогенезе НАР лежит иммунное (неинфекционное) воспаление, без системного повышения иммуноглобулина Е и с отсутствием сенсибилизации к бытовым, пыльцевым, пищевым, грибковым и инфекционным аллергенам.
Тяжесть течения ринита оценивалась по выраженности затрудненности дыхания:
0 баллов - отсутствие симптомов затруднения носового дыхания (легкая степень тяжести ринита),
1 балл - дневное затруднение носового дыхания (легкая степень тяжести ринита),
2 балла - ночное затруднение носового дыхания (среднетяжелая степень тяжести ринита),
3 балла - стойкое дневное и ночное затруднение носового дыхания (тяжелая степень тяжести ринита).
Критерии включения в группу АР и НАР представлены ниже.
Критерии включения в группу с АР.
1. Наличие интермиттирующего или перси-стирующего ринита.
2. Возраст детей старше 7 лет.
3. Наличие отягощенной наследственности по аллергии по линии матери и отца ребенка.
4. Наличие атопического дерматита и клинически значимых проявлений респираторной аллергии на бытовые, пыльцевые и пищевые аллергены.
5. Повышение в периферической крови иммуноглобулина Е свыше возрастной нормы (80 МЕ/ мл).
6. Наличие сенсибилизации по IgE типу свыше 1,5 МЕ/мл к одному и более пыльцевому, пищевому, бытовому аллергену.
Критерии исключения из группы АР.
1. Отсутствие у ребенка хотя бы одного критерия включения в группу с АР.
2. Наличие невоспалительной и врожденной патологии носа и носоглотки.
Критерии включения в группу с НАР.
1. Наличие интермиттирующего или перси-стирующего ринита.
2. Возраст детей старше 12 лет.
3. Наличие локальной эозинофилии (свыше 5%) и (или) нейтропении (свыше 90%) по данным риноцитограммы.
4. Концентрация IL-4 в назофарингеальном смыве свыше 10 пг/мл.
5. Концентрация INF-g в назофарингеальном смыве свыше 100 пг/мл.
6. Концентрация иммуноглобулина Е в периферической крови не выше возрастной нормы (100 МЕ/мл).
Критерии исключения из группы НАР.
1. Отсутствие у ребенка хотя бы одного критерия включения в группу с АР.
2. Наличие не воспалительной и врожденной патологии носа и носоглотки.
Все дети получали препарат Нозефринк, назначенный по показаниям в дозе 50 мкг в оба носовых хода 1 раз в день в течение одного месяца. Дополнительная терапия включала водно-солевые назальные спреи по 1 дозе в оба носовых хода 3 раза в день на 20 дней. По показаниям назначались антиконгестанты и системные антигиста-минные препараты.
Повторное обследование детей проводилось через 1 месяц после окончания курса топической терапии Нозефриномк. Оценивали клинические симптомы заболевания, в частности характер течения заболевания интерпретировали с учетом повторения симптомов ринита за 4 недели (интермиттирующий - менее 4 дней в неделю, персистирующий - более 4 раз в неделю), тяжесть заболевания - с учетом выраженности назальной обструкции (баллы представлены выше). Проводили исследования общего анализа крови, иммуноглобулина Е общего и специфического, риноцитограммы и определение концентрации
цитокинов в назальном секрете. Оценивалась динамика клинических симптомов ринита, а также уровней системного иммуноглобулина Е общего и специфического, системной и локальной эози-нофилии и нейтропении, концентрации цитоки-нов назофарингеального смыва - за два месяца от начала лечения.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью стандартных статистических методов, используя пакет прикладных программ Statistica for Windows 7.0. Проводили сравнение средних значений уровней метрических показателей в различных группах детей с помощью непараметрических тестов Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни. Непараметрические количественные показатели сравнивали с помощью критерия Манна-Уитни, а параметрические - с помощью критерия Стьюдента. Результаты считали достоверными при ошибке менее 5%, что соответствует медико-биологическим исследованиям [20].
Результаты исследования. Проведенное исследование показало, что в группе детей с АР достоверно чаще, чем в группе с НАР встречалась отягощенность наследственного анамнеза по аллергии (табл. 1). По другим анамнестическим и клиническим данным АР не отличался от НАР. В частности, были сопоставимы характер течения ринита (интермиттирующий, персистирующий) и тяжесть заболевания (легкая, средняя, тяжелая). В группе детей с АР все дети имели круглогодичный ринит и атопической сенсибилизации свыше 1,5 МЕ/мл к пыльцевым аллергенам не обнаружено ни у одного ребенка.
В то же время с учетом критериев включения в группы АР и НАР при АР была достоверно выше, чем при НАР, концентрация иммуноглобулина Е в периферической крови. Кроме того, при АР было достоверно выше, чем при НАР, количество ато-пических сенсибилизаций, выявленных по специфическому иммуноглобулину Е в периферической крови, к различным бытовым, пыльцевым и пищевым аллергенам, а также уровень эозино-фильных лейкоцитов в периферической крови.
Эти данные еще раз демонстрируют, что аллергический ринит - это конституционально обусловленное иммунное воспаление слизистой оболочки носа, индуцированное иммунными ответами по IgE-типу к различным аллергенам макро- и микроокружения.
По данным риноцитограммы НАР отличался от АР по выраженности местных реакций на слизистой оболочке носа с присутствием нейтро-фильных лейкоцитов, а также по высокой концентрации IL-4 и INF-g в назофарингеальном смыве. Уровень эозинофильных лейкоцитов в мазках-отпечатках со слизистой оболочки носа был сопоставим при АР и НАР.
Т а б л и ц а 1
Клинико-иммунологические критерии аллергического и неаллергического ринитов у детей
Клинико-иммунологические критерии Аллергический ринит, П = 48 Неаллергический ринит, п = 37 р
Ме Р25 Р75 Ме Р25 Р75
Наследственная отягощенность, в баллах (0 - нет, 1 - по отцовской линии, 2 - по материнской линии, 3 - по отцовской и материнской линиям) 1,909* 0,858 2,960 0,636 0,005 1,648 <0,05
Атопический дерматит после года, качественно (есть - 1, нет - 0) 0,73 0,027 1,428 0,182 0,005 0,789 >0,05
Характер течения ринита, в баллах (интер-миттирующий - 1 балл, персистирующий -2 балла) 1,364 0,607 2,120 1,182 0,575 1,789 >0,05
Тяжесть ринита (легкая - 1 балл, среднетя-желая - 2 балла, тяжелая - 3 балла) 1,364 0,607 2,120 1,273 0,303 2,243 >0,05
Пищевая аллергия на коровье молоко, качественно (есть - 1, нет - 0) 0,727 0,027 1,428 0,364 0,005 1,120 >0,05
Пищевая аллергия на куриное яйцо, качественно (есть - 1, нет - 0) 0,091 0,005 0,543 0,182 0,005 0,789 >0,05
Пищевая аллергия на пищевые изделия с пшеничной мукой, качественно (есть - 1, нет - 0) 0,455 0,005 1,238 0,182 0,005 0,789 >0,05
% эозинофилов в периферической крови 4,01* 0,783 7,217 1,273 0,005 2,928 <0,05
% эозинофилов по риноцитограмме 2,636 0,005 5,802 3,636 0,005 8,249 >0,05
% нейтрофилов по риноцитограмме 15,82 0,005 33,322 82,46* 43,028 121,88 <0,001
Концентрация в периферической крови иммуноглобулина Е, нг/мл 184,55* 36,17 332,92 58,091 26,817 89,365 <0,001
Количество сенсибилизаций по ^Е типу свыше 1,5 МЕ/мл к различным аллергенам 1,909* 0,342 3,476 0,091 0,005 0,543 <0,05
Концентрация ^-4 в назофарингеальном смыве, пг/мл 9,909 6,875 12,943 15,636* 7,691 23,581 <0,01
Концентрация ^-1Р в назофарингеальном смыве, пг/мл 7,545 1,532 13,559 10,636 3,009 18,263 >0,05
Концентрация ЮТ-у в назофарингеальном смыве, пг/мл 75,636 45,12 106,15 142,09* 86,658 197,52 <0,001
Концентрация ЮТ-а в назофарингеальном смыве, пг/мл 4,091 1,454 6,728 5,273 2,120 8,426 >0,05
Концентрация ТОТ-а в назофарингеальном смыве, пг/мл 8,727 4,273 13,182 7,727 2,932 12,522 >0,05
* Достоверно значимое превышение показателя.
Эти данные указывают, что НАР является им-муновоспалительным заболеванием, где доминируют Ш-4 опосредованные иммунные реакции с привлечением в очаг воспаления нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов. При данной патологии также имеет место наследственная отяго-щенность по аллергическим заболеваниям у родственников, но менее выраженная, чем при АР. Атопический дерматит как проявление пищевой аллергии у небольшого процента детей с НАР манифестировал на первом году жизни.
Исходя из того что АР и НАР связаны с иммунным воспалением на слизистой оболочке носа и с учетом инструкции по применению лекарственного препарата мометазона фуроата этим детям был назначен топический глюкокортикостероид Нозефринк по 50 мкг в оба носовых хода 1 раз в день на 30 дней. Согласно дизайну исследования повторные клинико-иммунологические исследования проводились через 30 дней после отмены лекарственного препарата и, соответственно, через 60 дней после начала терапии. В течение ме-
сяца после приема Нозефринак оценивались клинические симптомы ринита с позиции характера и тяжести заболевания. Сравнение клинических и лабораторных показателей для АР и НАР до начала лечения и после него представлены в табл. 2 и 3.
Как видно из табл. 2, топическая терапия Нозефриномк в течение одного месяца привела к достоверному снижению клинических проявлений ринита. Так, в течение последующего месяца после отмены лекарственного препарата у 35 пациентов (72,9%) симптомы ринита полностью отсутствовали. У пациентов с сохраняющимися клиническими проявлениями ринита достоверно снизилась тяжесть течения заболевания. Кроме того, отмечена положительная динамика в маркерах местного иммунного воспалительного процесса. В частности, по данным риноцитограммы уменьшилось количество нейтрофильных лейкоцитов в мазках-отпечатках. Снизилась концентрация Ш-4 и ТОТ-а в назофарингеальном смыве и увеличилась в этом биологическом материале концентрация ЮТ-у. Эти данные указывают на уменьшение уровня аллергического воспаления, связанного с продукцией провоспалительных и проаллергических цитокинов. Исследование показало, что месячный курс топической глюкорти-костероидной терапии аллергического ринита не
уменьшает системные проявления атопии, такие как уровень иммуноглобулина Е в периферической крови и выраженность специфических ато-пических сенсибилизаций к аллергенам макро- и микроокружения, а также местные и системные эозинофильные реакции. Влияние на эти факторы патогенеза заболевания зависит от комплексного лечения АР, включающего длительную ги-поаллергенную диету и гипоаллергенный быт, применение других фармацевтических и иммунобиологических препаратов.
Применение Нозефринак у детей школьного возраста с НАР привело к уменьшению клинических проявлений заболевания (табл. 3). Так, у 17 детей (45,9%) клинические симптомы ринита не проявлялись в течение последующего месяца после окончания топической глюкортикостероид-ной терапии. Статистическая оценка изменения характера течения заболевания и выраженности его тяжести не выявила статистических различий между началом лечения и его окончанием. Тем самым можно говорить о том, что при НАР иммуновоспалительный процесс носит более выраженный характер и месячного курса лечения Нозефриномк недостаточно для полного купирования симптомов ринита у более половины обследованных лиц.
Клинико-иммунологические критерии Аллергический ринит до лечения, п = 48 Аллергический ринит после лечения, п = 48 р
Ме Р25 Р75 Ме Р25 Р75
Характер течения ринита, в баллах (отсутствие признаков ринита - 0 баллов, интермиттирую-щий - 1 балл, персистирующий - 2 балла) 1,36 0,61 2,12 0,27 0,05 0,97 <0,05*
Тяжесть ринита (отсутствие признаков ринита -0 баллов, легкая - 1 балл, средне-тяжелая - 2 балла, тяжелая - 3 балла) 1,36 0,61 2,12 0,36 0,05 1,12 <0,05*
% эозинофилов в периферической крови 4,00 0,78 7,22 3,27 0,85 5,70 >0,05
% эозинофилов по риноцитограмме 2,64 0,05 5,80 1,45 0,05 3,01 >0,05
% нейтрофилов по риноцитограмме 15,82 0,05 33,32 7,55 2,29 12,80 <0,05*
Концентрация в периферической крови иммуноглобулина Е, нг/мл 184,55 36,17 332,92 178,91 40,91 316,91 >0,05
Концентрация ^-4 в назофарингеальном смыве, пг/мл 9,91 6,88 12,94 7,64 2,34 12,93 <0,05*
Концентрация ^-1Р в назофарингеальном смыве, пг/мл 7,55 1,53 13,56 5,91 0,01 11,81 >0,05
Концентрация ЮТ-у в назофарингеальном смыве, пг/мл 75,64 45,12 106,15 81,36 61,87 100,86 <0,05*
Концентрация ЮТ-а в назофарингеальном смыве, пг/мл 4,09 1,45 6,73 4,27 1,50 7,05 >0,05
Концентрация ТОТ-а в назофарингеальном смыве, пг/мл 8,73 4,27 13,18 4,64 1,01 8,27 <0,05*
* Достоверно значимое превышение показателя.
Т а б л и ц а 2
Динамика клинико-иммунологических критериев аллергического ринита у детей до лечения и после
лечения Нозефриномк
Т а б л и ц а 3
Динамика клинико-иммунологических критериев неаллергического ринита у детей до лечения и после
лечения Нозефриномк
Клинико-иммунологические критерии Неаллергический ринит до лечения, п = 37 Неаллергический ринит после лечения, п = 37 р
Ме Р25 Р75 Ме Р25 Р75
Характер течения ринита, в баллах (отсутствие признаков ринита - 0 баллов, интермиттирую-щий - 1 балл, персистирующий - 2 балла) 1,18 0,58 1,79 0,64 0,05 1,39 >0,05
Тяжесть ринита (отсутствие признаков ринита - 0 баллов, легкая - 1 балл, среднетяжелая -2 балла, тяжелая - 3 балла) 1,27 0,30 2,24 0,64 0,05 1,39 >0,05
% эозинофилов в периферической крови 1,27 0,05 2,93 0,91 0,05 1,96 >0,05
% эозинофилов по риноцитограмме 3,64 0,05 8,25 1,27 0,05 3,51 <0,05*
% нейтрофилов по риноцитограмме 82,45 43,03 121,88 64,64 36,56 92,71 <0,01*
Концентрация в периферической крови иммуноглобулина Е, нг/мл 58,09 26,82 89,36 55,18 22,46 87,90 >0,05
Концентрация ^-4 в назофарингеальном смыве, пг/мл 15,64 7,69 23,58 7,36 2,51 12,21 <0,01*
Концентрация ^-1Р в назофарингеальном смыве, пг/мл 10,64 3,01 18,26 5,36 0,38 10,35 <0,05*
Концентрация ЮТ-у в назофарингеальном смыве, пг/мл 142,09 86,66 197,52 80,45 63,05 97,86 <0,001*
Концентрация ЮТ-а в назофарингеальном смыве, пг/мл 5,27 2,12 8,43 4,00 1,58 6,42 >0,05
Концентрация ТОТ-а в назофарингеальном смыве, пг/мл 7,73 2,93 12,52 5,36 2,13 8,60 <0,05*
* Достоверно значимое превышение показателя.
В то же время динамика местных клеточных и гуморальных реакций у детей с НАР достоверно значимо изменялась за месяц топического применения мометазона фуроата.
Из табл. 3 видно, что через один месяц после окончания топической терапии глюкортикосте-роидами в риноцитограмме уменьшалось количество нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов, а в назофарингеальном смыве снижалась концентрация провоспалительных цитокинов: Ш-1Р, ТОТ-а, ЮТ-у и проаллергического - Ш-4. Тем самым, можно говорить о том, что при НАР лекарственный препарат Нозефринк активно уменьшает локальное иммунное воспаление на слизистой оболочке носа. Сохраняющиеся симптомы ринита, такие как назальная обструкция и ринорея, могут быть обусловлены вазомоторным компонентом данного вида ринита. Нарушения вегетативной иннервации сосудов слизистой оболочки носа обусловливают длительное сохранение ее отека и проявлений клинических симптомов ринита.
Обсуждения. Этиология и патогенез аллергического и неаллергического ринита продолжают активно изучаться, в том числе с позиций новых знаний о роли иммунокомпетентных клеток в регуляции и реализации иммунного воспаления
слизистой оболочки носа и способах эффективного лечения этих иммуновоспалительных заболеваний.
Как уже говорилось выше, АР рассматривается как мультифакториальное заболевание, где генетическому детерминированию патологической регуляции иммунных функций, через гипер- и гипопродукцию тех или иных цитокинов, отводится ведущая роль [6]. Прежде всего это гены интерлейкинов 4 и 13 (Ш4, Ш13), стимулирующих выработку плазматическими клетками антител класса ^Е; ген альфа-цепи рецептора к Ш-4 и Ш-13 (Ш4ИА) и ген Fc-фрагмента высокоаффинного рецептора ^Е (MS4A2). Эти гены детерминируют перестройку иммунного реагирования на аллергены на ТЪ2-иммунный ответ (аллергический иммунный ответ, связанный с активацией Т-лимфоцитов хелперов второго типа). Вторая группа генов кодирует медиаторы воспаления и тем самым определяет вовлечение в аллергический процесс других миелоидных и лимфоидных клеток. Прежде всего, это ген фермента лейкотриен-С4-синтаза (LTC4S), который участвует в синтезе цистеиниловых лейкотрие-нов, важнейших факторов тканевого воспаления при аллергии [21, 22]. Кроме того, в ограничении клеточного иммунного ответа (индукция
анергии Т-лимфоцитов хелперов первого типа) участвуют такие цитокины, как интерлейкин 10 (IL-10) и трансформирующий ростовой фактор бета 1 (TGF-ß1), а соответствующие гены также ассоциированы с аллергическими заболеваниями. Усиление «аллергических» свойств Th2 происходит под влиянием TSLP (Thymic stromal lym-phopoietin), синтезируемого эпителиальными клетками слизистой оболочки респираторного тракта. Для полиморфного участка гена TSLP (rs 1837253) показана ассоциация минорного аллеля и генотипа с аллергическим ринитом у детей, сочетающегося с бронхиальной астмой [23]. Через данный генотип детерминируется повышенный синтез собственно TSLP, влияющего на Th2 и превращающего их в аллергические Th2 с повышенным синтезом TNF-a. Развитие иммунного воспаления определяется особенностями презентации антигенов иммунокомпетентным клеткам, в этих процессах участвуют молекулы главного комплекса тканевой совместимости HLA-DR и HLA-DQ. Для аллелей и генотипов генов HLADRB1 и HLADQB1 выявлены положительные ассоциации с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой у детей [6]. Для аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей показана значимость мутантных аллелей в промоторе гена CD14 (-1145G/A). Молекула CD14 вместе с толл-лайк-рецептором 4-го типа (TLR-4) входит в рецеп-торный комплекс распознавания бактериальных липополисахаридов [24] и тем самым регулирует этап антигенного распознавания, необходимого для активации сигнальных паттерн-распознаю-щих рецепторов. Именно от этих рецепторов через каскадные цитоплазматические цепи сигнал об индукции синтеза интерлейкинов 4 и 13 поступает в ядро клетки. Особенности первичного распознавания антигена (аллергена) может влиять и на характер синтеза проаллергических интерлей-кинов. В отношении оценки роли различных генов в формировании мультифакториальных хронических заболеваний хорошо зарекомендовал себя электронный ресурс HuGE Navigator [25], позволяющий оценить вклад различных генов в развитие оцениваемого заболевания.
Проведенное исследование показало, что при АР наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям у родственников и проявления аллергической патологии у самих детей достоверно выше, чем в группе с НАР. Было выявлено, что при лечении детей с АР НозефриномR происходило не только уменьшение симптомов ринита, но и снижение концентрации в назо-фарингеальном смыве проаллергического IL-4, провоспалительного TNF-a, с одновременным увеличением INF-g. Эти результаты указывают, что мометазон фуроат подавляет активность аллергических Th2, синтезирующих IL-4 и TNF-a
одновременно. Компенсаторная активация ТЬ1 приводит к увеличению синтеза ЮТ-у. Тем самым можно считать, что именно такое изменение локального цитокинового статуса отображает процесс выздоровления слизистой оболочки носа. Соответственно Нозефринк является эффективным лекарственным средством для лечения аллергического ринита у детей.
Неаллергический ринит является полиморфным по этиологии и патогенезу заболеванием. В европейских рекомендациях выделяют идио-патический ринит и неаллергический ринит с эозинофильным синдромом [3, 4]. Отечественная классификация хронического ринита у детей включает неаллергический ринит с эозинофиль-ным синдромом и вазомоторный ринит.
Анализ научных исследований, посвященных изучению особенностей локального воспаления при НАР и АР, показал, что при обеих нозо-логиях повышались по отношению к контролю (здоровые пациенты) Ш-3, Ш-4, Ш-5, Ш-6, G-CSF, М1Р-1Р, триптаза и ЕСР, но при неаллергическом рините Ш-4, Ш-6, G-CSF и ЕСР доминировали по сравнению с персистирующим аллергическим ринитом [8]. Авторы исследования акцентируют внимание, что повышенная выработка при неаллергическом рините с эозинофильным синдромом Ш-17 является основой для привлечения в воспалительный процесс нейтрофильных лейкоцитов и для ремоделирования слизистой оболочки носа [8].
Другое исследование локальных иммунологических показателей у детей и взрослых пациентов с аллергическим и неаллергическим ринитами показало, что уровни Ш-10 и ЮТ-у в назальном секрете были выше у детей с НАР, чем у пациентов с АР. Исследования локального клеточного иммунитета с помощью проточной цитометрии назального секрета показали, что уровень макрофагов выше у детей с неаллергическим ринитом по сравнению с аллергическим ринитом. И уровень макрофагов в назальном секрете имел отрицательную корреляцию с концентрациями в этой биологической жидкости иммуноглобулина Е (^Е) и Ш-4. Авторы акцентируют внимание на гиперреактивности врожденного клеточного иммунитета при неаллергическом рините у детей [26].
Конституциональная предрасположенность к гиперреактивности врожденного иммунитета и к формированию НАР может реализовываться через полиморфные варианты генов Ш-17И£ (кодирующих рецептор как к Ш-17В, так и к Ш-25), Ш1-И1,1 (кодирующих рецептор к Ш-33), а также AREG (кодирующих амфирегулин), экспрессирующихся в регуляторных клетках врожденного иммунитета (ILCs2) и индуцирующих иммунное воспаление без активации ТЪ2 иммунного ответа [14].
Тем самым при НАР ведущими локальными медиаторами являются Ш-4, ^-5 и IL-17.
Концентрация ЮТ^ в назальном секрете может быть дифференциальным критерием между АР и НАР. В проведенном исследовании из всех выше указанных цитокинов исследовались IL-4 и ЮТ-у (как более доступные для рутинных лабораторных исследований). Локальное повышение этих цитокинов рассматривалось в настоящем исследовании как диагностический критерий иммуно-воспалительных реакций.
Проведенное исследование показало, что при НАР также имеются наследственная отягощен-ность по аллергическим заболеваниям у родственников обследованных детей, проявления пищевой аллергии на белки коровьего молока и развитие атопического дерматита на первом году жизни у самих детей. Эти показатели были достоверно ниже, чем при АР. В то же время при НАР (по данным риноцитограммы) нейтрофиль-ные реакции на слизистой оболочке носа носили более выраженный характер, чем при АР. В назо-фарингеальном смыве концентрации Ш-4 и ЮТ-у были достоверно выше, чем при АР. Эти данные указывают, что в исследуемой выборке детей воспаление на слизистой оболочке носа развивалось по иммунному типу с преимущественным участием нейтрофильных лейкоцитов.
Применение лекарственного средства Нозефринк в течение одного месяца способствовало уменьшению клинических проявлений ринита, но достоверно ниже АР. После топической терапии Нозефриномк НАР в назофарингеальном смыве у детей достоверно значимо уменьшалась концентрация Ш-4, ЮТ-у, TNF-a, IL-1 в, что указывало на подавление иммунного воспаления. Учитывая представленные литературные данные об иммунных звеньях патогенеза НАР и собственные результаты об особенностях цитокинового профиля назофарингеального смыва при НАР по отношению к АР, можно считать, что Нозефринк является эффективным лекарственным средством в лечении НАР у детей.
Принимая во внимание литературные данные и собственные исследования по характеру локального воспаления у детей с неаллергическим ринитом, можно утверждать о том, что НАР является иммуновоспалительным заболеванием с общими для АР звеньями патогенеза. В частности, речь идет о конституционально обусловленной гиперреактивности регуляторных лимфоцитов (^2 - для аллергического ринита, ILCs2 - для неаллергического ринита) с синтезом схожих по функциональным качествам цитокинов. Исходя из этого применение топической глюкортикосте-роидной терапии (мометазоном фуроатом) при НАР должно быть расширенно до возрастного ограничения при АР.
Заключение. Таким образом, месячный курс топической терапии Нозефриномк (моме-тазон фуроат) аллергического и неаллергического ринитов у детей уменьшил выраженность клинических проявлений ринита и локального воспаления, отраженного в концентрациях про-воспалительных и проаллергических цитокинов назального секрета.
При лечении Нозефриномк аллергического ринита у 73% детей полностью исчезали клинические проявления ринита (назальная обструкция, отек слизистой оболочки носа, ринорея), достоверно значимо уменьшаются количество нейтрофильных лейкоцитов (по данным риноци-тограммы), концентрации Ш-4, ТОТ-а в назофа-рингеальном смыве и увеличивается концентрация ЮТ-у.
Лечение Нозефриномк неаллергического ринита приводит к снижению клинических проявлений ринита (назальная обструкция, отек слизистой оболочки носа, ринорея) лишь у 46% пациентов, но достоверно значимо уменьшает локальное иммунное воспаление за счет подавления синтеза IL-4, TNF-a, ING-у. Кроме того, по
данным риноцитограммы на слизистой оболочке носа у детей с неаллергическим ринитом после лечения Нозефриномк уменьшается количество эо-зинофильных и нейтрофильных лейкоцитов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Романцев М. Г. Ершов Ф. И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 192 с.
2. Кушнарева М. В., Виноградова Т. В., Кешишян Е. С., Парфенов В. В., Кольцов В. Д., Брагина Г. С. [и др.]. Особенности иммунного статуса и системы интерферона у детей раннего возраста // Рос. вестн. перинатоло-гии и педиатрии. 2016. № 3 (61). С. 12-21. DOI:10.21508/1027-4065-2016-61-3-12-21.
3. Hardjojo A., Shek L. P. C., van Bever H. P. S., Lee Bee W. Rhinitis in children less than 6 years of age: current knowledge and challenges // Asia Pac Allergy. 2011. N 1. P. 115-122. http://dx.doi.org/10.5415/apallergy.2011.1.3.115.
4. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. A., Denburg J., Fokkens W. J., Togias A. [et al.]. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen) // Allergy. 2008. Vol. 63, suppl. 86. Р. 8-160.
5. РАДАР. Аллергический ринит у детей: рекомендации и алгоритм при детском аллергическом рините. 2-е изд., перераб. и доп. М: Оригинал-макет, 2017. 80 с.
6. Фрейдин М. Б., Пузырев В. П. Генетика человека: синтропные гены аллергических заболеваний // Генетика. 2010. Т. 46, № 2. С. 255-261.
7. Benson M., Strannegard I.-L., Strannegard O., Wennergren G. Topical steroid treatment of allergic rhinitis decreases nasal fluid TH2 cytokines, eosinophils, eosinophil cationic protein, and IgE but has no significant effect on IFN-g, IL-1ß, TNF-a, or neutrophils // Journ. of Allergy and Clinical Immunology. 2000. Vol. 106, is. 2. P. 307-312.
8. Gröger M., Klemens C., Wendt S., Becker S., Canis M., Havel M. [et al.]. Mediators and cytokines in persistent allergic rhinitis and nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome // Int Arch Allergy Immunol. 2012. Vol. 159 (2). P. 171-178. DOI: 10.1159/000336169. Epub 2012 May 31.
9. König K., Klemens Ch., Eder K., San Nicol M., Becker S., Kramer M. F., Gröger M. Cytokine profiles in nasal fluid of patients with seasonal or persistent allergic rhinitis // Allergy, Asthma & Clinical Immunology. 2015. N 11. P. 26-37.
10. Ярилин А. А. Иммунология: учеб. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с.
11. Aryan Z., Holgate S.T., Radzioch D., Rezaei N. A New Era of Targeting the Ancient Gatekeepers of the Immune System: Toll-Like Agonists in the Treatment of Allergic Rhinitis and Asthma // Int Arch Allergy Immunol. 2014. Vol. 164. P. 46-63. https://D0I.org/10.1159/000362553.
12. Просекова Е. В., Нетесова С. Ю., Забелина Н. Р., Сабыныч В. А., Сотниченко С. А. Структура цитокинового профиля назального секрета при аллергическом рините у детей // Тихоокеан. мед. журн. 2014. № 1. С. 38-42.
13. Sin B., Togias A. Pathophysiology of Allergic and Nonallergic Rhinitis // All Annals ATS Issues. 2011. Vol. 8, N 1. Mar 01. Article Tools.
14. Woo Y., Jeong D., Chung D. H., Kim H. Y. The Roles of Innate Lymphoid Cells in the Development of Asthma // Immune Network. 2014. Vol. 14, N 4. P. 171-181.
15. Monticelli L. A., Sonnenberg G. F., Abt M. C., Alenghat T., Ziegler C. G., Doering T. A. [et al.]. Innate lymphoid cells promote lung-tissue homeostasis after infection with influenza virus // Nat. Immunol. 2011. DOI: 10.1031/ni.2131.
16. Benson M., Strannegard I. L., Wennergren G., Strannegard O. Interleukin-5 and interleukin-8 in relation to eosinophils and neutrophils in nasal fluids from school children with seasonal allergic rhinitis // Pediatr Allergy Immunol. 1999. Aug. N 10 (3). P. 178-185.
17. Anfuso A., Ramadan H., Terrell A., Demirdag Y., Walton Ch., Skoner D. P. Sinus and adenoid inflammation in children with chronic rhinosinusitis and asthma // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. Vol. 114, is. 2. P. 103110.
18. Карпова Е. П., Тулупов Д. А. Хронический аденоидит у детей: пособие для врачей. М.: РМАПО, 2009. 54 с.
19. Шабалдина Е. В. Нарушения системной и локальной иммунной регуляции при гипертрофии миндалин лим-фоидного глоточного кольца у детей раннего и дошкольного возраста. автореф. дис. ... докт. мед. наук. СПб., 2016. 32 с.
20. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: Высш. шк., 1990. 352 с.
21. Penrose J. F., Baldasaro M. H. Leukotriene C4 synthase, a candidate gene for the aspirin_intolerant asthmatic phenotype // Allergy Asthma Proc. 1999. Vol. 20. P. 353-360.
22. Palikhe N. S., Kim S. H., Park H. S. What do we know about the genetics of aspirin intolerance? // Jurn. Clin. Pharm. Ther. 2008. Vol. 33. P. 465-472.
23. Bunyavanich S., Melen E., Wilk J. B., Granada M., Soto-Quiros M. E., Avila L. [et al.]. Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is associated with allergic rhinitis in children with asthma // Clin. Mol. Allergy. 2011. N 9. P. 211-219.
24. Nabih E. S., Kamel H. F., Kamel T. B. Association Between CD14 Polymorphism (-1145G/A) and Childhood Bronchial Asthma // Biochem Genet. 2016. Feb. Vol. 54 (1). P. 50-60.
25. https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/hNHome.action
26. Lee K. S., Yu. J., Shim D., Choi H., Jang M.-Y., Kim K. R. [et al.]. Local Immune Responses in Children and Adults with Allergic and Nonallergic Rhinitis // PLoS ONE. 2016. N 11 (6). P. e0156979. DOI:10.1371/ journal.pone.0156979
REFERENCES
1. Romantsev M. G. Ershov F. I. Chasto boleyushchie deti: sovremennaya farmakoterapiya [Sickly children: the present-day pharmacotherapy]. M.: GEOTAR-Media, 2006. 192 (in Russian).
2. Kushnareva M. V., Vinogradova T. V., Keshishyan E. S., Parfenov V. V., Kol'tsov V. D., Bragina G. S., Parshina O. V., Guseva T. S. Osobennosti immunnogo statusa i sistemy interferona u detei rannego vozrasta [The specific features of immune status and interferon system in infants]. Rossiiskii vestnikperinatologii ipediatrii. 2016;3(61): 12-21. DOI:10.21508/1027-4065-2016-61-3-12-21 (in Russian).
3. Hardjojo A., Shek L. P. C., van Bever H. P. S., Lee Bee W. Rhinitis in children less than 6 years of age: current knowledge and challenges. Asia Pac Allergy.2011;1:115-122. http://dx.doi.org/10.5415/apallergy.2011.1.3.115;
4. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. A., Denburg J., Fokkens W. J., Togias A. [et al.]. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63;Suppl.86:8-160.
5. RADAR. Allergicheskii rinit u detei: rekomendatsii i algoritm pridetskom allergicheskom rinite. 2-e izd., pererab. i dop. M: Original-maket, 2017. 80 (in Russian).
6. Freidin M. B., Puzyrev V. P. Genetika cheloveka: sintropnye geny allergicheskikh zabolevanii. Genetika. 2010;46;2:255-261.
7. Benson M., Strannegard I-L., Strannegard O., Wennergren G. Topical steroid treatment of allergic rhinitis decreases nasal fluid TH2 cytokines, eosinophils, eosinophil cationic protein, and IgE but has no significant effect on IFN-g, IL-1ß, TNF-a, or neutrophils. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2000;106, issue 2:307-312.
8. Gröger M., Klemens C., Wendt S., Becker S., Canis M., Havel M., Pfrogner E., Rasp G., Kramer M.F. Mediators and cytokines in persistent allergic rhinitis and nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2012;159(2):171-178. DOI: 10.1159/000336169. Epub 2012 May 31.
9. König K., Klemens Ch., Eder K., San Nicol M., Becker S., Kramer M. F., Gröger M. Cytokine profiles in nasal fluid of patients with seasonal or persistent allergic rhinitis. Allergy, Asthma & Clinical Immunology. 2015;11:26-37.
10. Yarilin A. A. Immunologiya: uchebnik [Immunology: manual]. M.: GEOTAR-Media, 2010. 752 (in Russian).
Российская оториноларингология № 4 (95) 2018
11. Aryan Z., Holgate S. T., Radzioch D., Rezaei N. A New Era of Targeting the Ancient Gatekeepers of the Immune System: TollLike Agonists in the Treatment of Allergic Rhinitis and Asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2014;164:46-63 https://doi. org/10.1159/000362553.
12. Prosekova E. V., Netesova S. Yu., Zabelina N. R., Sabynych V. A., Sotnichenko S. A. Struktura tsitokinovogo profilya nazal'nogo sekreta pri allergicheskom rinite u detei [The structure of nasal secretion cytokine profile in allergic rhinitis in children]. Tikhookeanskii meditsinskii zhurnal. 2014;1:38-42 (in Russian).
13. Sin B., Togias A. Pathophysiology of Allergic and Nonallergic Rhinitis. All Annals ATS Issues. 2011;8;1. Mar 01. Article Tools.
14. Woo Y., Jeong D., Chung D. H., Kim H. Y. The Roles of Innate Lymphoid Cells in the Development of Asthma. Immune Network. 2014;14(4):171-181.
15. Monticelli L. A., Sonnenberg G. F., Abt M. C., Alenghat T., Ziegler C. G., Doering T. A., Angelosanto J. M. [et al.]. Innate lymphoid cells promote lung-tissue homeostasis after infection with influenza virus. Nat. Immunol. 2011. DOI: 10.1031/ni.2131.
16. Benson M., Strannegard I. L., Wennergren G., Strannegard O. Interleukin-5 and interleukin-8 in relation to eosinophils and neutrophils in nasal fluids from school children with seasonal allergic rhinitis. Pediatr Allergy Immunol. 1999.Aug.;10(3):178-185.
17. Anfuso A., Ramadan H., Terrell A., Demirdag Y., Walton Ch., Skoner D. P. Sinus and adenoid inflammation in children with chronic rhinosinusitis and asthma. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 114, issue 2:103-110.
18. Karpova E. P., Tulupov D. A. Khronicheskii adenoidit u detei: posobie dlya vrachei [Chronic adenoiditis in children: manual for doctors]. M.: RMAPO, 2009. 54 (in Russian).
19. Shabaldina E. V. Narusheniya sistemnoi i lokal'noi immunnoi regulyatsii pri gipertrofii mindalin limfoidnogo glotochnogo kol'tsa u detei rannego i doshkol'nogo vozrasta. avtoref. dis. ... dokt. med. nauk [The disorders of systemic and local immune regulation in hypertrophy of tonsils of lymphoid pharyngeal ring in infants and pre-school children. The extended abstracts of MD dissertation]. SPb., 2016. 32 (in Russian).
20. Lakin G. F. Biometriya [Biometry]. M.: Vysshaya shkola, 1990. 352 (in Russian).
21. Penrose J. F., Baldasaro M. H. Leukotriene C4 synthase, a candidate gene for the aspirin_intolerant asthmatic phenotype. Allergy Asthma Proc. 1999. Vol. 20. P. 353-360.
22. Palikhe N. S., Kim S. H., Park H. S. What do we know about the genetics of aspirin intolerance? J. Clin. Pharm. Ther. 2008;33: 465472.
23. Bunyavanich S., Melen E., Wilk J. B., Granada M., Soto-Quiros M. E., Avila L. [et al.]. Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is associated with allergic rhinitis in children with asthma. Clin. Mol. Allergy. 2011;9:211-219.
24. Nabih E. S., Kamel H. F., Kamel T. B. Association Between CD14 Polymorphism (-1145G/A) and Childhood Bronchial Asthma. Biochem Genet. 2016. Feb;54(1):50-60.
25. https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/hNHome.action
26. Lee K. S., Yu. J., Shim D., Choi H., Jang M.-Y., Kim K. R. [et al.]. Local Immune Responses in Children and Adults with Allergic and Nonallergic Rhinitis. PLoS ONE. 2016;11(6):e0156979. D0I:10.1371/ journal.pone.0156979
Шабалдина Елена Викторовна - доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой оториноларингологии и клинической иммунологии ФГБОУ ВПО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России. Кемерово, Россия, 65000, ул. Ворошилова, д. 22а, тел. +7-951-163-90-11, e-mail: weit2007@yandex.ru ORCID 0000-0002-0450-2767
Шабалдин Андрей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор кафедры оториноларингологии и клинической иммунологии ФГБОУ ВПО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России. Россия, 65000, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, тел. +7-903-907-51-97, e-mail: weit2007@yandex.ru ORCID 0000-0002-8785-7896
Коростелев Александр Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры оториноларингологии и клинической иммунологии ФГБОУ ВПО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России. Россия, 65000, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; тел. +7-903-993-33-04, e-mail: alex_koro@mail.ru ORCID 0000-0002-1369-8204
Кадауров Иван Федорович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры оториноларингологии и клинической иммунологии ФГБОУ ВПО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России. Россия, 65000, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; тел. +7-904-994-31-06, е-mail: elginas.i@mail.ru ORCID 0000-0002-5262-7767
Elena Viktorovna Shabaldina - MD Candidate, Associate Professor, Head of the Chair of Otorhinolaryngology and Clinical Immunology of Kemerovo State Medical Academy. Russia, 650056, Kemerovo, 22a, Voroshilova str., tel.: 8(3842)39-64-29, 8-951-16390-11, e-mail: weit2007@ya.ru ORCID 0000-0002-0450-2767
Andrei Vladimirovich Shabaldin - MD, Teaching Assistant of the Chair of Otorhinolaryngology and Clinical Immunology of Kemerovo State Medical Academy. Russia, 650056, Kemerovo, 22a, Voroshilova str., tel.: 8(3842)39-64-29, 8-951-163-90-11, e-mail: weit2007@ya.ru
ORCID 0000-0002-8785-7896
Aleksandr Alekseevich Korostelev - Professor, MD, Professor of the Chair of Otorhinolaryngology and Clinical Immunology of Kemerovo State Medical Academy. Russia, 650056, Kemerovo, 22a, Voroshilova str., tel.: +7-903-993-33-04, e-mail: alex_koro@mail.ru ORCID 0000-0002-1369-8204
Ivan Fedorovich Kandaurov - Associate Professor, MD Candidate of the Chair of Otorhinolaryngology and Clinical Immunology of Kemerovo State Medical Academy. Russia, 650056, Kemerovo, 22a, Voroshilova str., tel.: + 7-904-994-31-06, е-mail: elginas.i@mail.ru ORCID 0000-0002-5262-7767
