CC BY
18УДК 616.379-008.64
ОСОБЕННОСТИ КАРДИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЭУТИРЕОИДНОМ
СТАТУСЕ
Баллюзек М. Ф. Игнатьева П.А. 1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение здравоохранения Санкт-Петербургская клиническая больница Российской академии наук Российская Федерация, город Санкт-Петербург, проспект Тореза, дом 72
STATE OF CARDIAC PATHOLOGY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS WITH VARIOUS THYROID DISEASES IN THE EUTHYROID STATUS
M.F. Ballyuzeki, P.A. Ignateva1
i St. Petersburg Clinical Hospital, Russian Academy of Sciences Russian Federation, St. Petersburg; Toreza ovenue, 72.
РЕЗЮМЕ
Изучены особенности состояния сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 2-го типа в сочетании с патологией щитовидной железы при её сохраненной функции. Было обследовано 289 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Сравнивали группы диабетических пациентов без патологии щитовидной железы и с различными тиреопатиями на фоне эутиреоидного статуса - диффузно-узловыми изменениями и аутоиммунным тиреоидитом.
По данным лабораторно-инструментальных исследований обнаружено, что у пациентов с сочетанной диабетической и тиреоидной патологией имеются более высокая встречаемость фибрилляции предсердий, ишемической болезни сердца, желудочковой экстрасистолии высоких градаций.
В ходе обследования установлено, что выявляемые при сахарном диабете 2-го типа тиреоидные дисфункции вносят свои особенности в течение коморбидной диабетической и сердечно-сосудистой патологии.
Сделан вывод о необходимости ранней диагностики и коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы и тиреоидной оси у больных сахарным диабетом 2-го типа, в том числе у эутиреоидных пациентов.
SUMMARY
We have studied the features of cardiovascular system in patients with type 2 diabetes and thyroid disease without dysfunction. We have examined 289 patients with type 2 diabetes. The patients were divided into three groups: patients with diffuse-nodular changes in the thyroid gland, patients with autoimmune thyroid disease and a control group of patients without thyroid disease.
According to the data of laboratory and instrumental researches it was found that the patients with combined diabetes and thyroid pathology have a higher incidence of atrial fibrillation, ischemic heart disease, and ventricular arrhythmias were of high grades.
It was established that patients detectable in the type 2 diabetes mellitus and the thyroid disease contribute special features to the clinical picture for combined cardiovascular pathology even in the euthyroid state.
It was concluded about the necessity of early diagnosis and correction of the cardiovascular disorders of thyroid systems and type 2 diabetes mellitus patients including euthyroid patients.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, эутиреоз, патология щитовидной железы, сердечнососудистые нарушения
Key words: diabetes mellitus type 2, euthyroidism, thyroid pathology, cardiac desoders
Особенности кардиальной патологии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при различных заболеваниях щитовидной железы в эутиреоидном статусе
Сахарный диабет 2 типа (СД2) и метаболический синдром (МС) являются одними из наиболее распространенных патологических состояний в мире, характеризующиеся развитием тяжелых сосудистых осложнений, высокой смертностью, значительной степенью
инвалидизации и снижением качества жизни пациентов [1,2].
СД2 характеризуется нарушением всех видов обмена, а именно углеводного, белкового,
липидного, минерального и водно-солевого обменов. На фоне длительного течения СД2 возникают тяжелые микро- и макрососудистые осложнения со стороны сердечно-сосудистой, нервной и эндокринной систем [3]. Множественные метаболические нарушения, развивающиеся при СД2 приводят к дискоординированной работе практически всех систем и органов, в том числе, к развитию тиреоидной дисфункции. В свою очередь, гормоны щитовидной железы (ЩЖ) отвечают за все обменные процессы в организме, усугубляют течение самого диабета и кардиальной патологии, ухудшают липидный обмен, что в итоге приводит к
прогрессированию сердечно -сосудистых
заболеваний (ССЗ), развитию кардиальных осложнений и создает опасность кардиометаболического риска [4].
Существуют данные о том, что повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) может играть роль в развитии инсулинорезистентности, ухудшении течения диабетической патологии, и субклинический гипотиреоз можно рассматривать, как компонент МС [5]. В перекрестном исследовании выявлено, что уровень ТТГ в пределах нормальных значений прямо коррелирует с риском развития МС, повышением инсулина крови, а соответственно и развитием инсулинорезистентности [6]. Также существует тесная связь функции ЩЖ с развитием ожирения, а увеличение показателя ТТГ в крови связано с метаболическими нарушениями, несмотря на нормальную массу тела [7].
Гипотиреоз разделяют на субклинический, при котором ТТГ имеет значения от 4,5 до 10,0 мМЕ /л, и явный, когда ТТГ более 10,0 мМЕ /л в сыворотке крови, что говорит об отсутствии единых рекомендаций в отношении «нормального» верхнего предела ТТГ, при котором вопрос о назначении заместительной гормональной терапии левотироксином остается дискутабельным [8]. Широко обсуждается вопрос о применении левотироксина у пациентов с субклиническими формами гипотиреоза, особенно в пожилом и старческом возрасте, а также у больных с наличием множества клинических проявлений тиреопатий при различных заболеваниях ЩЖ в состоянии эутиреоза с сопутствующей кардиальной патологией [9].
Согласно клиническим рекомендациям эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита (АИТ) у взрослых заместительная гормональная терапия
левотироксином показана при стойком субклиническом гипотиреозе (повышении уровня ТТГ в крови более 10 мЕд/л), а также в случае как минимум двукратного выявления показателя ТТГ в пределах от 5 до 10 мЕд/л, при этом не оговаривая случаи незначительных отклонений тиреоидного статуса или вообще эутиреоза при наличии сопутствующих метаболических и кардиальных нарушений, в также множества клинических проявлений со стороны ЩЖ [10].
В настоящее время важным аспектом является уточнение механизмов этих взаимосвязей с их клиническим значением.
В ранее проведенных исследованиях Баллюзек М.Ф., Игнатьевой П.А. было показано, что, несмотря на эутиреоидное состояние, количество не только неспецифических, присущих тиреоидной патологии, но и специфических кардиологических жалоб у пациентов с СД2 и заболеваниями ЩЖ достоверно выше, чем у больных с нормальной ЩЖ [11].
Как гипотиреоз, так и гипертиреоз оказывают негативное влияние на течение углеводного обмена. Повышенные тиреоидные гормоны при
тиреотоксикозе приводят к увеличению всасывания глюкозы в кишечнике, усилению глюконеогенеза и гликогенолиза, повышению выброса глюкозы печенью, обусловленным стимулирующим влиянием тиреоидных гормонов на экспрессию генов, кодирующих ключевые ферменты, ответственные за продукцию глюкозы что, в свою очередь, усугубляет гипергликемию и инсулинорезистентность, таким образом индекс НОМА-ГЯ положительно коррелирует с уровнем тиреоидных гормонов, что доказывает роль тиреотоксикоза в патогенезе развития СД2. Помимо действия тиреоидных гормонов на продукцию глюкозы печенью, избыток гормонов ЩЖ также влияет на ее утилизацию тканями [12].
При гипотиреозе тиреоидные гормоны могут усугублять инсулинорезистентность, вызывать дислипидемию, что ухудшает гликемический контроль. Развитие резистентности к инсулину при пониженном уровне гормонов ЩЖ связано с нарушением транслокации GLUT-4 в плазматическую мембрану, нарушением лептиновых путей в гипоталамических нейронах, накоплением свободных жирных кислот в крови. Также существуют данные, что
инсулинорезистентность ассоциирована с активностью дейодиназы 2-го типа, которая участвует в периферической конверсии тироксина в активный трийодтиронин в мышечной ткани и в головном мозге, а соответственно и с содержанием трийодтиронина в клетке [13].
Таким образом, имеется множество данных о том, что между СД2 и патологией ЩЖ имеется тесная взаимосвязь, причем как тиреоидные расстройства могут приводить к возникновению СД2, так и метаболические диабетические нарушения могут инициировать дисфункции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси [14].
Известно, что рецепторы к тиреоидным гормонам присутствуют в миокарде и сосудах, и даже незначительные изменения концентрации гормонов ЩЖ могут повлиять на состояние сердечно-сосудистой системы.
В ранее проведенных экспериментальных исследованиях на базе лаборатории молекулярной эндокринологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук» получены данные об изменении активности аденилатциклазной сигнальной системы в миокарде и ЩЖ у крыс с СД2. Также у экспериментальных животных отмечалось нарастание уровня ТТГ и наблюдалась тенденция к снижению показателей периферических тиреоидных гормонов, что, наряду с ослаблением стимулирующего эффекта ТТГ на активность аденилатциклазы, может свидетельствовать о развитии недостаточности тиреоидной функции в условиях СД2. Таким образом, экспериментальное подтверждение взаимосвязи между
функциональной активностью тиреоидной и сердечно-сосудистой систем в условиях СД2 дает
повод обосновать необходимость проведения клинического исследования по изучению состояния сердечно-сосудистой системы в условиях СД2 в сочетании с патологией ЩЖ на фоне ее эутиреоидного статуса для разработки способов ранней диагностики и ведения пациентов с данными полиморбидными нарушениями [15].
Цель исследования - изучить особенности состояния сердечно-сосудистой системы в условиях СД2 в сочетании с патологией ЩЖ на фоне ее эутиреоидного статуса для обоснования способов ранней диагностики и ведения пациентов с данными полиморбидными нарушениями.
Материалы и методы исследования
Исследования проводили на базе эндокринологического и кардиологического отделений СПб больницы РАН в период с 2015 по 2020 гг. Дизайн исследования предполагал наличие критериев включения и исключения пациентов.
Критериями включения были: пациенты мужского и женского пола в возрасте от 40 лет и старше; наличие в анамнезе документально подтвержденного СД2 или наличие впервые выявленного СД2 после определения гликемии сыворотки крови натощак, через 2 часа после еды, уровня НЬА1с (диагностическими критериями являлись: глюкоза натощак > 7,0 ммоль/л , глюкоза через 2 часа после еды или случайное определение глюкозы > 11,1 ммоль/л; НЬА1с > 6,5 %).
Критериями исключения являлись: подтвержденный тиреотоксикоз менее чем за 6 месяцев до визита; гипотиреоз, острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, хирургические операции на сердце и магистральных сосудах в течение 6 месяцев до визита; данные о наличии активной формы злокачественной опухоли,
диагностированной в течение предыдущих 5 лет; установленная наркотическая и/или алкогольная зависимость; активность аспартат-
аминотрансферазы или аланин-аминотрансферазы более чем в 2,5 раза выше верхней границы референсного диапазона значений.
На первом этапе в исследование было включено 353 пациента с СД2. Все пациенты, прошли углубленное обследование ЩЖ с целью исключения гормональных нарушений. На втором этапе исследования было отобрано 289 пациентов. В эту выборку вошли пациенты только в эутиреоидном статусе.
Из них 168 лиц женского пола (58,13%) и 121 лиц мужского пола (41,87%), средний возраст составил 66,512 лет ± 10,75. Было выделено 3 группы в зависимости от наличия патологии ЩЖ и характера заболевания.
К группе 1 отнесли 73 пациента с СД2 без патологии ЩЖ. Группу 2 составляли 70 больных с АИТ. Группа 3 включала 146 пациентов с диффузно-узловыми изменениями ЩЖ. Тиреопатия данной группе была представлена преимущественно диффузно-многоузловым
нетоксическим зобом - 114 человек. Наряду с этим, встречался диффузный нетоксический зоб - 18 человек, и диффузно-одноузловой нетоксический зоб - 14 человек.
Все пациенты проходили общеклиническое обследование, анкетирование, которое включало подробный сбор жалоб, анамнеза с анализом амбулаторной карты больного, больничных эпикризов. Определяли антропометрические показатели - рост, вес. Степень ожирения оценивали по индексу массы тела (кг/м2). Лабораторное обследование выполняли на базе клинико-диагностической лаборатории СПб больницы РАН. Определяли следующие показатели: клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи на микроальбуминурию, определение уровня креатинина со скоростью клубочковой фильтрации, мочевины, липидного спектра, трансаминаз и билирубина, глюкозы, гликозилированного гемоглобина. Тиреоидный статус пациентов оценивали по уровню ТТГ, свободного тироксина (свТ4), свободного трийодтиронина (свТ3), а также антителам к тиреопероксидазе (ТПО).
Всем пациентам выполнялись следующие инструментальные обследования:
электрокардиография (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях; эхокардиография на аппарате Vivid 7 Pro (США); суточное мониторирование ЭКГ (Инкарт, Россия); ультразвуковое исследование ЩЖ (Hitachi 5500). По показаниям осуществляли тонкоигольную аспирационную пункционную биопсию узлов ЩЖ под контролем ультразвукового исследования.
Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (SPSS Statistics Standard). Для статистической обработки данных применяли: t-критерий Стьюдента, ранговый U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, X2 - критерий Пирсона. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимала равным р=0.05.
Результаты и обсуждение:
Анализ данных по распространённости сердечно-сосудистой патологии показал, что среди всех групп обследования встречаемость артериальной гипертензии (АГ) одинакова и встречается практически у всех обследуемых (табл.1).
Таблица 1
Распространенность некоторых видов сердечно-сосудистой патологии _в группах сравнения_
Группы Вид " —.—^^^ патологии " " —___ Группа 1 n=73 Группа 2 n=70 Группа 3 n=146
Артериальная гипертензия 67 (91.8%) 70 (100%) 140 (95.9%)
Ишемическая болезнь сердца 36 (49.3%) 45 (64.3%)* 101 (69.2%)**
Фибрилляция предсердий 16 (21.90%) 31 (44.3%)* 52 (38.4%)*
Желудочковая экстрасистолия высоких градаций 27 (37%) 24 (34.3%) 102 (69.9%)**
Суправентрикулярные нарушения ритма 21 (28.8%) 41 (58.6%)** 56 (38.4%)
Встречаемость кардиальной патологии достоверна: * р<0.05; ** р<0.001.
Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) была достоверно выше в группах пациентов тиреопатиями: с АИТ (р=0,026) и диффузно-узловым зобом (ДУЗ) (р < 0.001) при сравнении с группой без тиреоидной патологии (табл.1).
При оценке показателей суточного мониторирования ЭКГ (табл.1) было выявлено, что встречаемость желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) высоких градаций (4-5) по Ryan была достоверно выше у больных 3 группы (р = 0,001). При этом суправентрикулярные нарушения ритма чаще наблюдались у пациентов с аутоиммунным поражением ЩЖ по сравнению с группой больных без тиреоидной патологии (р < 0,001).
Несмотря на эутиреоидный статус всех пациентов, распространенность различных форм фибрилляции предсердия (ФП) (табл.1) была достоверно выше в группах с АИТ (р = 0,005) и ДУЗ (р = 0,015).
В группе 3 это может быть связано с развивающейся автономией крупных узлов ЩЖ, при которой диагностировать субклинические нарушения тиреограммы рутинными методами не всегда предоставляется возможным.
При АИТ можно предположить наличие перекрестных иммунно-воспалительных реакций ткани ЩЖ и миокарда. Существуют исследования, доказывающие, что у лиц женского пола с ожирением в эутиреозе и субклиническом
гипотиреозе наблюдалась прямая корреляционная связь между более высокими показателями ТТГ и интерлейкина-6, особенно при АИТ, что может быть связано с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов [16]. Данные исследования подтверждают теорию о взаимосвязи субклинического гипотиреоза с системной воспалительной реакцией - универсальным патологическим процессом, повышающим кардио-метаболический риски и возникновение сердечнососудистых осложнений. Кроме того, другие исследования обнаружили прямую связь антител к ТПО с индексом НОМА-Ж и С-реактивным белком у лиц без ожирения, что говорит о взаимосвязи АИТ с развитием метаболических расстройств и увеличением сердечно-сосудистых рисков [17].
При анализе данных эхокардиографии (рис.1) было выявлено, что в группе 1 преимущественно встречалась нормальная геометрия левого желудочка (ЛЖ) (р = 0,01). В группе с АИТ превалировала концентрическая гипертрофия миокарда (р < 0,001) при этом распространенность нормальной геометрии ЛЖ и концентрического ремоделирования миокарда были сопоставимы. У пациентов с ДУЗ достоверно чаще встречалась эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (р < 0,001), тогда как концентрическое ремоделирование и нормальная геометрия ЛЖ встречались с одинаковой частотой.
л Я
а а о1
а н о М
70
60
« я
2 сЗ й и а О л н о о
50
к
40
«
ш
Я %
Л
* 30
сЗ С
^ 20 а
и
10
Группа 1
Группа 2
Группа 3
□ Нормальная геометрия ЛЖ
□ Концентрическая ГЛЖ
0 Экцсентрическая ГЛЖ
Рис. 1. Распространенность типов ремоделирования ЛЖ по группам сравнения. Различия между группами достоверны при * р<0.05; ** р<0.001. ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка; ЛЖ - левый желудочек
Различия между группами пациентов выявил и анализ антропометрических данных. Так, наибольшие показатели массы тела выявлены у пациентов с аутоиммунным поражением ЩЖ (средний ИМТ составил 34,57 ± 7,21 кг/м2), что оказалось достоверно выше (р < 0,001), чем у пациентов без тиреоидной патологии (средний ИМТ 31,31 ± 5,12 кг/м2). В группе 3 средний ИМТ составил 33,27 ± 5,73 кг/м2.
При анализе данных тиреоидных гормонов в сыворотке крови (табл.2) следует заметить, что показатель ТТГ у пациентов с АИТ достоверно выше, а также уровни св.Т4, св.Т3 ниже таковых в других группах сравнения, что может свидетельствовать о тенденции к возможному
развитию гипотиреоидного статуса у диабетических больных с аутоиммунной патологией ЩЖ. При этом в группе с ДУЗ уровень св.Т3 наоборот выше, чем у больных с АИТ и в группе с нормальной функцией ЩЖ, что вполне согласуется с данными о высокой встречаемости различных видов аритмий и ИБС у пациентов с диффузно-узловыми поражениями ЩЖ. Мы объясняем это вероятным развитием функциональной автономии узлов ЩЖ, когда повышение уровней периферических гормонов является волнообразным, и не всегда удается лабораторно определить изменения в тиреограмме [18].
Таблица 2
Оценка уровня ТТГ и тиреоидных гормонов в группах сравнения
Группы больных
ТТГ, мкМЕ/мл
Св.Т4, пмоль/л
Св.Т3, пмоль/л
Антитела к ТПО, МЕ/мл
Группа 1
1.95±0.8
14.9±3.04
2.49±0.66
10.6±15.32
Группа 2
3.9±1.19*
11.7Ш.21*
2.04±0.52*
354.9±279.12**
Группа 3
1.75±1.06
17.37±2.69
3.33±0.44**
10.52±14.92
Различия между группами достоверны при * р<0.05; ** р<0.001
0
Анализ данных липидного спектра (табл.3) продемонстрировал достоверное увеличение общего холестерина (ХС) (р < 0,001), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (р = 0,014) и снижение коэффициента атерогенности у пациентов с ДУЗ, что также может подтверждать вероятное развитие автономии узлов ЩЖ, несмотря на нормальные показатели ТТГ. Также выявлено, что уровень триглицеридов (ТГ) выше у пациентов с АИТ
(р = 0,05) в сравнении с группой 1, что сопоставляется с изменениями в тиреограмме в виде повышения ТТГ и снижения уровней свободных периферических тиреоидных гормонов. Существуют исследования, подтверждающие прямую корреляцию ТТГ с уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с эутиреозом [19].
Таблица 3
Оценка показателей липидограммы в группах сравнения
Группа 1 Группа 2 Группа 3
ХС 5.4 ± 0.93 5.67 ± 1.04 5.29 ± 1.43*
ТГ 2.1 ± 0.98 3.8 ± 0.87* 2.05 ± 0.99
ЛПВП 1.39 ± 0.29 1.34 ± 0.34 1.49 ±0.4*
ЛПНП 3.45 ± 0.87 3.9 ± 0.98 3.25 ± 1.07
К/А 3.06 ± 0.94 3.47 ± 1.26 2.78 ± 1.17*
Различия между группами достоверны при * р<0.05; ** р<0.001
Анализируя данные по наличию специфических осложнений СД2 установлено, что наличие таких осложнений, как нефропатия, макроангиопатия (ИБС, цереброваскулярная
болезнь, атеросклеротическое поражение нижних конечностей), полинейропатия нижних
конечностей достоверно выше в группах пациентов с патологией ЩЖ (рис.2).
х
в
« >к си е ин
§ й
"
и ц
е п с
ь т с о
м ае
ч
е
т е
тр абе ст и
сд
m
н е н в
а р
с
п п
у гр
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
т
Группа 1
ш
Группа 2
i ш
Группа 3
□ Ретинопатия ИНефропатпя И Макроангиопатия □ Полинейропатия
Рис.2 Встречаемость специфических осложнений СД2 в группах сравнения Различия между группами достоверны при * р<0.05; ** р< 0.001.
Существуют литературные данные показывающие, что частота развития СД2 и нарушения толерантности к углеводам увеличивается у лиц с повышенным ТТГ, также диабетические осложнения чаще наблюдаются при субклиническом гипотиреозе, что послужило основанием Latin American Thyroid Society в клинических рекомендациях по гипотиреозу активно выявлять гипотиреоз у пациентов с СД2 и МС [20].
Заключение
Несмотря на множество литературных данных о сочетании СД2 с тиреоидной патологией, в медицинской практике различные заболевания ЩЖ у диабетических больных часто остаются долгое время незамеченными, а если и диагностируются, то выявление эутиреоидного статуса не настораживает врачей на серьезное отношение к данной проблеме.
Для клинической практики важным может считаться выявленный факт того, что несмотря на эутиреоидное состояние, у больных с АИТ по сравнению с группой пациентов без патологии ЩЖ распространенность сердечно-сосудистой
патологии выше, а также превалирует концентрическое ремоделирование сердца при проведении эхокардиографического исследования.
Кроме того, в группе пациентов с аутоиммунным поражением ЩЖ наблюдались достоверные изменения липидного спектра, стремление тиреограммы к гипотиреоидному состоянию, а также увеличение распространенности
диабетических осложнений. В качестве объяснения данных фактов, можно выдвинуть предположение о существовании перекрестных иммунно-воспалительные реакций между тканями ЩЖ и миокарда.
Также в нашем исследовании было выявлено увеличение встречаемости различных форм аритмий у пациентов с ДУЗ, превалирование патологических форм ремоделирования ЛЖ по сравнению с группой больных без заболеваний ЩЖ и изменения в тиреоидном статусе в сторону тиреотоксикоза, что в свою очередь негативно сказывается на течении ССЗ, повышая кардиометаболический риск.
На сегодняшний момент нет ответов на вопросы, почему при нормальной функции, но патологически измененной ЩЖ в виде диффузно-узлового и аутоиммунного поражения, у больных выявляется очевидное возрастание осложнений со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем.
При обследовании пациентов интернистами, терапевтами, врачами общей практики, кардиологами, эндокринологами, неврологами необходимо учитывать, что, несмотря на эутиреоидное состояние, в диагностический алгоритм при СД2 необходимо включать более детальное исследование морфологического и
функционального состояния ЩЖ и сердечнососудистой системы для выбора правильной лечебной тактики в условиях полиморбидной патологии.
Конфликт интересов. Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.
