CC BY
4
отметить, что на всех комплексах по производству молока навозохранилища были заполнены на-возосодержащими стоками и имело место загрязнение ими прилегающей территории. Это к привело к загрязнению атмосферного воздуха сероводородом.
Приведенные результаты исследований позволяют заключить, что загрязнение атмосферного воздуха в районе расположения животноводческих комплексов по выращиванию и откорму крупного рогатого скота, производству молока связано с сооружениями для хранения назоза и навозосодсржаших сточных вод, а также неудовлетворительной санитарной обстановкой, обусловленной поступлением в почву навозосодержа-щих стоков.
Полученные данные дают возможность рекомендовать следующие размеры СЗЗ: для площадок по откорму К.РС производительностью 10— .20 тыс. голов в год— 1000 м; для комплексов по
выращиванию и откорму КРС производительностью 10—22 тыс. голов в год— 1500 м; для молочных комплексов на 1200 коров— 1500 м и на 800 коров — 1000 м.
Рекомендуемые разрывы позволяют предупредить загрязнение воздуха в районах жилой застройки населенных мест при условии своевременной очистки навозохранилищ, запашки навозосо-держащих стоков и навоза на полях, а также исключить загрязнение ими прилегающих территорий
Литература
1. Иванов А. Н„ Борисова Г. П.//Тт. и сан, — 1979. — № 12.— С. 59—61.
2. Крупные животноводческие комплексы и окружающая среда: Гигиенические аспекты / Мироненко М. А., Никитин Д. П., Федорова Л. М. и др. — М., 1980.
3. Руководство по контролю загрязнения атмосферы.— М., 1979.
Поступила 15.07.88
(© И. А. ЧЕРНИЧЕНКО, 1989 УДК 614.7:665.44
И. А. Черниченко
ОСОБЕННОСТИ КАНЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ БЕНЗ(А)ПИРЕНА ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ПОСТУПЛЕНИИ В ОРГАНИЗМ И ВОПРОСЫ НОРМИРОВАНИЯ ЕГО В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ
Киевский НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Марзеева
В настоящей работе представлены материалы экспериментального изучения дозовременных зависимостей канцерогенного эффекта бенз(а)пи-рена (БП) при разных путях поступления в организм. Предпринятое исследование вызвано необходимостью разработки его ПДК при комплексном воздействии, поскольку данное вещество относится к числу тех немногих химических соединений, которые в условиях населенных мест, как правило, поступают в организм человека одновременно с атмосферным воздухом, питьевой водой и пищевыми продуктами [5, 6].
Опыты поставлены на 952 белых беспородных мышах-самках в возрасте 2—2,5 мес разводки питомника «Столбовая» АМН СССР. Экспериментальная модель выбрана исходя из возможности индуцировать опухоли в легких и желудочно-кишечном тракте независимо от пути воздействия канцерогена [8].
Исследования проведены в трех сериях опытов, в каждой из которых изучено 6—7 групп животных. В 1 серии опытов канцероген вводили ин-тратрахеально, во II — перорально, в III — соответствующую дозу дробили и инстиллировали одновременно в органы дыхания и желудок.
Пероральное введение БП осуществляли в растворе триэтиленгликоля в объеме 0,1 мл с ин-
тервалом 1 нед, а интратрахеальное—в те же сроки в виде суспензий в белковом кровезаменителе (БК-8) с добавлении мелко растертого порошка туши в соотношении 1:10. .
Все животные находились под наблюдением дс? естественной гибели. Внутренние органы павших животных фиксировали в 10 % формалине и подвергали патоморфологическому исследованию.
Характер канцерогенного действия изучаемых доз БП оценивали путем определения частоты и вида опухолей, времени их развития и расчета вероятностного (кумулятивного) риска возникновения опухолей по методике [11 ]. Данная методика позволяет установить связь между действующей дозой канцерогена и временем появления новообразований с поправкой на раннюю гибель животных от интеркуррентных заболеваний.
Анализ полученных результатов (табл. 1) позволил обнаружить определение закономерности проявления бластомогенного эффекта в завис* мости от дозы и пути поступления канцерогена в организм.
Прежде всего обращает на себя внимание факт определяющего влияния пути введения БП на локализацию и морфологическую структуру новообразований. Так, при пероральном способе воздействия опухоли равивались преимущественно в
Таблица 1
Бластомогенный эффект, индуцируемый разными дозами БП, в зависимости от способа введения в организм
Суммарная доза, мг Опухоли желуд- Опухоли легких Количество (в %) животных с локализацией опухоли X
■с ка (папиллома) аденома рак ь- ~ 2 2 2 >> 5 с £ о „
№ группы вотных пероралыю интратра-хеально всего % время появления % 0) к ч 2 о о к к 0.0 я а с = % О К с; 2 са а к к о. о к С с Г в одном органе П двух органах м * § 2| =П о с®-- 2 £к ч са = х
1 2 3 4 5 2,5 0,5 0,1 0,01 0,001 — 2,5 0,5 0,1 0,01 0,001 52,5 39,4 12,8 6,6 6 8 10 13 5,0 6,0 9,0 6,6 6,6 6 8 9 16 15 3,0 12,0 47,5 30,3 15,3 6,6 6,6 5.0 9.1 3,9 3,3 52,5 39,4 19.2 13.3 6,6 11 13 17 19
6 7 8 9 10 11 12 Контроль 10,0 2,5 0,5 0,1 0,01 0,001 10,0 2,5 0,5 0,1 0,01 0,001 20,4 6,5 8,0 6 6 6 4,3 66,0 47,8 38,0 15,0 7,5 5,0 15 4 4 5 8 13 14 34,1 17,4 5,0 5,0 4,3 47,0 47,8 36,0 15,0 7,5 5,0 19,0 4,4 4,0 4,3 66,0 52,2 40,0 15,0 7,5 5,0 7 9 12 16
13 14 15 16 17 18 19 0,5 0,25 0,1 0,05 0,005 0,0005 Контроль 2,5 1,25 0,1 0,05 0,005 0,0005 3,0 1,5 0,2 0,1 0,01 0,001 40,7 22,2 12,5 7,5 5,0 6 7 9 8.4 51,8 46,6 17,5 12,5 7.5 7,5 11 4 4 14 14 11,1 6,6 4,0 10,0 8,4 27,8 35,5 37,0 17,8 8.4 64,8 53,3 27,5 17,5 7.5 7,5 7 9 16 20
20 Контроль — — 6,6 12 — — 6,6 12,0 6,6 —
Примечание. Время появления первых опухолей (в мес).
преджелудке (папилломы, рак), а при интратра-хеальном — в легких (аденомы, рак). В то же ^ремя нельзя не отметить, что при испытании относительно больших доз БП (0,5 мг и выше) преимущественное проявление канцерогенеза в месте воздействия сохранялось только при условии введения канцерогена через желудочно-кишеч-ный тракт. В этом случае наблюдалось развитие опухолей поджелудка у 39,4 % животных при дозе БП 0,5 мг и у 52,5 % — при дозе 25 мг. Частота аденом легких в этих группах находилась на
одном уровне и составляла соответственно 6 и {>%.
При интратрахеальном способе введения наряду с четко выраженной зависимостью доза — эффект для индуцированных опухолей легких такая же зависимость установлена и для новообразований преджелудка. Например, при инсталлировали 0,5 мг БП диагностированы аденомы легких у 38 % и папилломы преджелудка у 8 % животных. После увеличения суммарной дозы канцерогена до 10 мг число аденом легких достигало 66 %, а папиллом преджелудка — 20,4 %• Кроме того, у 34,1 % животных обнаружен рак легких.
Расширение зоны поражения после интратрахе-ального воздействия канцерогеном можно, оче-
видно, объяснить вторичным заглатыванием БП после рефлекторного выделения его из органов дыхания. Это подтверждается экспериментальным наблюдением ряда авторов [12], установивших, что в результате интратрахеального или ингаляционного поступления пылевых частиц уже через 20 ч около 90 % их обнаруживается в желудке.
Что же касается количественной характеристики бластомогенного эффекта БП, то важно отметить, что в нашем эксперименте количество животных с опухолями было примерно одинаковым независимо от пути воздействия канцерогена. Это особенно хорошо проявляется при сопоставлении эффектов равных доз БП для изолированных способов воздействия через органы дыхания и желудок. В частности, при действии суммарной дозы БП 2,5 мг частота возникновения опухолей достигала соответственно 52,2 и 52,5%, а дозы 0,5 мг — 40 и 39,4 %. Очень важно, что данная закономерность сохраняется также и на уровне пороговых величин. Так, при интратрахеальном инстиллировании 0,1 мг БП опухоли выявлены у 15 % животных, а после перорального воздействия— у 19,2% мышей. Этот факт свидетельствует о примерно одинаковой чувствительности ле-
Таблица 2
Эффективные дозы бенз(а)пирена при изолированном и комплексном поступлении в организм беспородных
мышей
Путь поступления Эффективные дозы, мг
ЕЭ,, ЕО50 ЕЭ,,
Пероральный 0,09 1,6(1,06—2,4) 27,5
Интратрахеаль-
ный 0,025 0,8(0,51—1,26) 25,0
Комплексный 0,02 0,48 (0,34—0,67) 12,2
Примечание. В скобках — пределы колебаний.
точной ткани и преджелудка к воздействию БП.
Вместе с тем формирование опухолевого процесса в органах дыхания протекает более интенсивно, о чем свидетельствуют показатели времени появления как первой опухоли, так и 50 % новообразований в группе.
Как можно видеть из данных табл. 1, латентный период развития опухолей при действии равных или близких между собой суммарных доз БП во всех случаях короче при возникнозении их в легких, чем в желудке.
Характеризуя временные параметры канцерогенеза, нельзя обойти вниманием следующее обстоятельство. В целом время появления опухоли четко зависит от дозы вещества. Однако в определенном диапазоне доз канцерогена латентный период развития первой опухоли для одного и того же органа остается стабильным. Так, в нашем эксперименте при инстиллировании БП на уровне 10, 2,5 и 0,5 мг первые опухоли в органах дыхания отмечены на 4-м месяце (аденомы) и 5-м месяце (рак), а в преджелудке — на 6-м месяце. При испытании шкалы доз на более низком уровне, близком к порогу, наблюдается выраженное подчинение эффекта зависимости доза — время.
С учетом выявленных дозовременных особенностей канцерогенеза можно объяснить встречающееся в научной литературе противоречивое отношение ряда авторов к вопросу оценки влияния канцерогенных веществ на время проявления бластомогенного действия, особенно на время появления первой опухоли [3, 10]. Очевидно, основная причина здесь заключается в том, что выводы базируются авторами на результатах, получаемых при испытании разных уровней шкалы доз. Полученные нами результаты еще раз подтверждают возможность экспериментального обоснования доз или концентраций канцерогена, бластомогенный эффект которых будет выходить за пределы естественной продолжительности жизни, на что мы, как и ряд других исследователей, указывали в предыдущих работах [4, 7].
Выявленные дозовременные закономерности формирования опухолевого процесса при изолированном пероральном и интратрахеальном пос-
Зависимость среднего времени развития опухолей от дозы БП при разных путях поступления в организм беспородных мышей.
По оси абсцисс — суммарная доза БП (в мг); по оси ординат — время развития 50% опухолей (в мес); / — пероральное введение;
2 — интратрахсалыюе введение; 3 — комплексное введение.
туплении БП нашли свое отражение и при определении бластомогенного эффекта в условиях комплексного воздействия на организм.
Математический анализ полученных результатов с применением общепринятых для таких исследований методов позволил подтвердить ска-^ занное выше и подойти к определению коэффициента комплексного действия БП.
В табл. 2 представлены рассчитанные методом пробит-анализа [1] вероятностные значения эффективных доз канцерогена для разных путей воздействия. Полученные данные убедительно свидетельствуют, что опасность введения больших доз БП интратрахеальным путем выше, чем таковая при пероральном введении. В этом случае доза, вызывающая развитие эффекта у 50 % животных, в 2 раза меньше.
Еще большую опасность представляет комплексное воздействие канцерогена. Расчет по методу Финни в модификации Ю. С. Кагана [2] показывает, что суммарная эффективная доз^ ЕД50, экспериментально установленная при комплексном поступлении, в 5 раз меньше теоретической (ЕД50 перорально+ЕДбо интратрахеаль-но = 2,4 мг). Эти данные указывают на характер потенцирования доз БП при комплексном поступлении в организм с коэффициентом потенцирования, равным 5.
Однако для практики важно знать характер комплексного действия вещества на пороговом уровне. Решение данной задачи лимитируется выбором критерия оценки, адекватного характеру биологических проявлений изучаемого вещества. Для канцерогенных соединений он, очевидно, должен соответствовать тем положениям, которые лежат в основе определения ПДК. Как известно, в качестве последней рекомендуется тй-кая величина (доза или концентрация) вещества, которая при поступлении в организм не оказывает канцерогенного действия на протяжении естественной продолжительности жизни. Следовательно, наиболее объективным показателем для оценки эффекта такого рода соединений является среднее время развития опухолей, поэтому и изо-
эффективными следует считать дозы или концентрации канцерогена, при действии которых отме-чаетея одинаковое время развития 50 % новообразований.
Выявленная динамика кумулятивной частоты развития опухолей позволила рассчитать медианное время по всей шкале испытанных доз БП.
Как видно из рисунка, на уровне больших доз наиболее раннее появление опухолей наблюдается при комплексном поступлении канцерогена. По мере снижения действующей дозы БП различия во времени проявления бластомогенной активности постепенно сглаживаются и при дозе 0,1 мг имеет место пересечение прямых, характеризующих эффекты для органов дыхания и желудка. В результате при действии доз БП меньше 0,1 мг среднее время появления опухолей характеризуется следующей зависимостью: перо-ральноС интратрахеальнос комплексно. Следует отметить увеличение латентного периода развития опухолей при комплексном воздействии, %что определяется, очевидно, эффектом фракционирования суммарной дозы [9].
Следовательно, на пороговом уровне изоэффек-тивными по канцерогенному эффекту дозами БП являются 0,1 мг при изолированном, перораль-ном и интратрахеальном поступлении и 0,2 мг при комплексном поступлении.
Проведенный расчет вклада, или доли, комплексной дозы от изоэффективной величины при изолированном воздействии показывает, что он равен 1, при этом коэффициент комплексного /0,1 0,1 действия равен 2 (оТТ перорально+ оТТ ин-
тратрахеально=2), что свидетельствует о независимом эффекте действия доз, поступающих че-оез каждый из изучаемых путей. Причем канцерогенный эффект комплексного введения БП равен не только количественно, но и качественно сумме эффектов, выявленных при изолированном введении половины суммарной дозы.
Таким образом, полученные данные указывают на то, что ПДК БП при комплексном воздействии не должна превышать каждую из ранее установленных допустимых концентраций для атмосферного воздуха и воды водоемов.
Литература
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.— М., 1963.
2. Каган Ю. С. // Гиг. и сан. — 1973. — № 12. — С. 89—91.
3. Турусов В. С., Парфенов Ю. Д. // Экспер. онкол. —
1981, —№ 2.^- С. 12—22.
4. Турусов В. С., Парфенов Ю. Д. // Вопр. онкол. —
1982. — № 12.— С. 88—97.
5. Шабад Л. М. О циркуляции канцерогенов в окружающей среде.— М., 1973.
6. Экология и рак / Быкорез А. И., Рубенчик Б. Л., Сле-пян Э. И. и др. / Киев, 1985.
7. Янышева И. Я, Черниченко И. А., Баленко Н. В., Ки-реева И. С. Канцерогенные вещества и их гигиеническое нормирование в окружающей среде.— Киев, 1977.
8. Янышева Н. Я., Баленко Н. В., Черниченко И. А.// Гиг. и сан, — 1979.— № 8.— С. 42—45.
9. Янышева Н. Я-, Черниченко И. А., Баленко Н. В. и др.//Там же,— 1980, —№ 12, — С. 14—17.
10. Янышева Н. Я., Черниченко И. А., Баленко Н. В.// Там же.— 1981. —№ 12, —С. 4—7.
11. Albert R. Е., Altshuler В.// Hanford Biology Symposium, 12th: Proceedings. — Springfield, 1973. — P. 23— 31.
12. Watson G. A., Spritzer A. A., Auld G. A. et al. //Arch, environm. Hlth. — 1969,— Vol. 19, N 1. — P. 51—58.
Поступила 16.09.88
Summary. During the experiments on 952 white random-bred mice a scale of benz(a)pyrene (BP) doses from 10 to 0.0001 mg was studied under isolated peroral, intratracheal and complex effect. Dose-time relationship of carcinogenic effect was described. It was demonstrated that for large doses complex intake of carcinogens was determined by the effect of taking antilogarithms and for threshold doses by independent action. It was concluded that MAC for BP under complex effect should not exceed the sum of its earlier established admissible concentrations for atmospheric air and water reservoirs.
© Т. И. БОНАШЕВСКАЯ, 1989 УДК 613.16:612.017.1
Т. И. Бонашевская
КОМПЕНСАТОРНО-ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ БАРЬЕРОВ И КЛЕТОЧНЫЕ СИСТЕМЫ МЕСТНОГО ИММУНИТЕТА
НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
"Первой мишенью действия факторов окружающей среды на организм являются пограничные эпителиальные ткани — естественные биологические барьеры организма. Контактирующие с внешним миром, они имеют генетически детерминированные клеточные механизмы защиты от воздействия факторов химической, биологической и физической природы. Так, система аэроэпкте-
лиальных барьеров включает в себя механизмы мукоцилиарного клиренса, обеспечивающие элиминацию аэрозолей, пылевых частиц, микробных тел, присутствующих в атмосферном воздухе. Токсичные вещества, поступающие в организм с вдыхаемым воздухом, встречают на своем пути популяции нецилиарных клеток, в которых осуществляется метаболизирование ксенобиотиков.
