CC BY
82017 т 7 № 4 крымскии журнал экспериментальной и клиническои медицины
УДК 616.248-053:615.834
ОСОБЕННОСТИ ФЕНОТИПОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ НА ЭТАПЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ
Дудченко Л. Ш.1, Каладзе Н. Н.2, Савченко В. М.2
'ГБУЗ РК «Академический НИИ физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации им. И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Республики Крым, 298612, ул. Мухина / пер. Свердлова, 10/3, г. Ялта, Республика Крым, Россия
2Медицинская академия им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, г. Симферополь, Республика Крым, Россия
Для корреспонденции: Дудченко Лейла Шамильевна, кандидат медицинских наук, зав. научно-исследовательским отделом пульмонологии, ГБУЗ РК «Академический НИИ физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации им. И. М. Сеченова», e-mail: vistur@mail.ru
For correspondence: Dudchenko Leyla Shamilevna, PhD, principal of scientific research department of pulmonology, Academic Scientific Research Institute of physical methods of treatment, medical climatology and rehabilitation named after I.M.Sechenov. E-mail: vistur@mail.ru
Information about authors:
Kaladze N. N., http://orcid.org/0000-0002-4234-8801 Dudchenko L. Sh., http://orcid.org/0000-0002-1506-4758 Savchenko V. M., http://orcid.org/0000-0002-8483-9748
РЕЗЮМЕ
Целью исследования явилось описание патогенетических особенностей фенотипов бронхиальной астмы (БА), рекомендуемых GINA, на этапе санаторно-курортного лечения (СКЛ).
Материал и методы. Обследовано 300 больных БА, прибывших на СКЛ в г.Ялта. У больных с персистирующей БА лёгкая степень тяжести заболевания диагностирована у 55 (18,33%), средняя степень - у 205 (68,33%) и тяжёлая - у 27 (9%) человек. Интермиттирующая БА установлена у 13 (4,33%) больных. Контролируемое течение БА определено у 42 (14%), частично контролируемое - у 60 (20%) и неконтролируемое - у 198 (66%) больных. Применён факторный анализ для изучения взаимоотношений между показателями исследования и выявления их значимости внутри групп объектов исследования (фенотипов БА).
Результаты и обсуждение. На курорте выделены 5 фенотипов БА: аллергическая БА - у 111 (37,0%), неаллергическая БА - у 23 (7,6%), БА с ожирением - у 96 (32,0%), БА с фиксированной обструкцией - у 35 (11,7%) и БА с поздним дебютом - у 35 (11,7%) больных. Факторным анализом сформированы структуры показателей исследования для каждого из этих фенотипов. Выделенные фенотипы были схожи между собой основными синдромами и состояниями больных, которыми явились обструктивный синдром с преходящим и постоянным компонентами, активность местного аллергического (эозинофильного) воспаления, масса тела и состояние физической работоспособности больных. Структурами других факторов выделенные фенотипы существенно различались между собой, что свидетельствовало о гетерогенности БА и возможности наличия в каждом из этих фенотипов других патогенетических вариантов течения заболевания.
Выводы. Рекомендуемые GINA фенотипы БА могут быть применены для формирования базового лечения на курорте. Выделение и описание на этапе СКЛ дополнительных фенотипов БА имеет значение для формирования индивидуальных комплексных программ реабилитации.
Ключевые слова: бронхиальная астма; фенотипы; санаторно-курортное лечение.
FEATURES OF VARIOUS OPTIONS OF THE BRONCHIAL ASTHMA COURSE AT THE STAGE OF SANATORIUM TREATMENT
Dudchenko L. Sh.1, Kaladze N. N.2, Savchenko V. M.2
Academy Scientific Research Institute of Physical therapies and medical climatology named after I. M. Sechenov. Republic of Crimea, Yalta, Russia
2Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V. I. Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The research objective was the description of pathogenetic features of the bronchial asthma (BA) phenotypes recommended by the GINA at the stage of the sanatorium treatment (ST).
Material and methods. 300 patients with asthma who arrived to SKL in Yalta have been examined. With persistent asthma, mild severity of the disease has been diagnosed for 55 (18.33%) patients, the moderate degree - for 205 (68.33%), and the serious degree - for 27 (9%) persons. The intermittent BA has been established for 13 (4,33%) patients. The controlled BA course has been observed for 42 (14%) patients, partially controllable - for 60 (20%), and uncontrollable - for 198 (66%). The factorial analysis has been applied to study the relationships between the research indicators and establish their importance within the groups of objects of the research (asthma phenotypes).
Results and discussion. At the health resort, 5 asthma phenotypes have been allocated: allergic BA - for 111
2017, т. 7, № 4
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
(37.0%) patients, none-allergic BA - for 23 (7.6%), asthma with obesity - for 96 (32.0%), asthma with fixed obstruction - for 35 (11.7%), and BA with a late debut - for 35 (11.7%) patients. Through the factorial analysis, the structures of the research indicators for each of these phenotypes have been created. The allocated phenotypes were similar among themselves as for the main syndromes and patients' conditions, which were the obstructive syndrome with transient and constant components, activity of local allergic (eosinophilic) inflammation, body weight, and the condition of patients' physical efficiency. The allocated phenotypes significantly differed among themselves in their structures of other factors, which testified to BA heterogeneity and possibilities of existence of other pathogenetic options in each of these phenotypes of the disease course.
Conclusions. The asthma phenotypes recommended to the GINA can be applied to formation of basic treatment on a health resort. The allocation and description of additional asthma phenotypes at the sanatorium treatment stage are important for formation of individual comprehensive programs of aftertreatment.
Key words: bronchial asthma; phenotypes; sanatorium treatment.
Современный этап изучения БА связан с выделением фенотипов этого заболевания. Это отражено в последних согласительных документах по БА - США (пересмотр 2014, 2015). Понятие «фенотип» включает видимые характеристики организма, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды [1]. Фенотипы позволяют сформировать новое представление о патогенезе заболевания, учитывать влияние этиологических тригерров, прогнозировать ответ на лечение и динамику развития БА [2, 3, 4]. Основная цель фенотипирования - облегчить выбор наиболее эффективной терапии, особенно у труднокурабельных больных БА.
Не менее важное значение имеет учет патогенетических вариантов течения заболевания на курортном этапе его лечения [5, 6]. Персонализированный подход к санаторно-курортному лечению (СКЛ) невозможен без четкого знания особенностей течения заболевания, выражением чего может явиться выделение фенотипов на курорте. До настоящего времени не описаны общие патогенетические закономерности формирования отдельных фенотипов БА на курорте.
Цель исследования - описать патогенетические особенности фенотипов БА, выделенных соответственно рекомендациям США на этапе СКЛ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 300 больных БА, поступивших на СКЛ в отделение пульмонологии НИИ физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации им. И. М. Сеченова (г. Ялта, Республика Крым) за период 2007-2015 гг. Мужчин было 95 (31,67 %), женщин - 205 (68,33 %). Средний возраст составил 51,97±12,11 лет.
С учетом исходного клинического состояния и объема базисной терапии у больных с персистирующей БА диагностированы следующие степени тяжести заболевания: легкая - у 55 (18,33 %), умеренная - у 205 (68,33 %) и тяжелая - у 27 (9 %) человек. Интермиттиру-ющая БА установлена у 13 (4,33 %) больных.
Контролируемое течение БА определено у 42 (14 %), частично контролируемое - у 60 (20 %) и неконтролируемое - у 198 (66 %) больных.
Всем больным проведено комплексное обследование, включающее клиническое исследование, сбор анамнестических данных, выявление триггерных факторов, тесты контроля БА (Asthma Control Test - АСТ, Asthma Control Questionnare - ACQ), исследование функции внешнего дыхания с определением показателей петли «поток-объем» (жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ:), ОФВ^ФЖЕЛ, пиковая объемная скорость выдоха (ПОСВ), мгновенные объемные скорости выдоха на уровне 25 %, 50 % и 75 % ФЖЕЛ), определение обратимости бронхиальной обструкции, сатурации крови кислородом методом пульсоксиметрии (SpO2), общий анализ крови, цитологический анализ мокроты, определение уровня двигательных возможностей по 6-минутному шаговому тесту (6МШТ) с использованием шкалы Борга. Оценка качества жизни проводилась по опросникам Asthma Questionnare Life Quality aQlQ и SF-36 [7, 8].
Из указанного перечня показателей исследования для определения рекомендуемых GINA фенотипов БА использованы следующие параметры: пол больных, возраст, когда началось заболевание, длительность болезни, наличие аллергических заболеваний в анамнезе, количество и тип аллергических реакций, отягощающие факторы (курение, профессиональные вредности), наличие и выраженность жалоб (кашель, одышка, приступы затрудненного дыхания, ночные пробуждения из-за астмы, частота использования бронходилататоров короткого действия), данные анамнеза болезни (применение бронходилататоров длительного и короткого действия, применение гормональных препаратов), данные клинического обследования (наличие хрипов в легких), результаты лабораторного исследования (эозинофилы в крови и в мокроте), показатели функции внешнего
2017, т. 7, № 4
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ, обратимость бронхиальной обструкции), результаты опросников для контроля астмы (АСТ, ACQ).
Для изучения взаимоотношений между показателями исследования и выявления их значимости внутри групп объектов исследования (фенотипов БА) проведен факторный анализ. Факторный анализ выполнен над преобразованными (стандартизированными) данными, учитывая ненормальные распределения значений по многим показателям исследования, методом главных компонент, ротация проведена способом varimax normalized. С помощью факторного анализа формировали структуру главных компонент (структуру факторов), которая отражала отношения между несколькими одновременно наблюдаемыми переменными. Вклад показателя в выделенную главную компоненту (фактор) считался значимым только в случае его сильной связи с соответствующим компонентом (r<0,7). Для клинической трактовки изучаемого явления использовали только те главные компоненты полученной структуры, которые имели наибольший удельный вес и в сумме составляли 50 % общей дисперсии. Статистическая обработка выполнена с помощью пакета прикладных программ (Statistica 8.0) [9].
РЕЗУЛЬТАТЫ
При поступлении на этап СКЛ состояние пациентов характеризовалось сохранением признаков активности воспалительного аллергического процесса, наличием и разной выраженностью клинических симптомов. Согласно последним пересмотрам основного согласительного документа по диагностике, лечению и профилактике БА (GINA, пересмотр 2014, 2015) рекомендовано выделять 5 фенотипов течения заболевания: аллергическая, неаллергическая, БА с ожирением, БА с фиксированной обструкцией и БА с поздним дебютом. В результате клинического фенотипирования нами выявлены следующие фенотипы БА на этапе СКЛ: аллергическая БА (АБА) - у 111 (37,0 %), неаллергическая (НАБА) - у 23 (7,6 %), БА с ожирением (БА+О) - у 96 (32,0 %), БА с фиксированной обструкцией (БА+ФО) - у 35 (11,7 %) и БА с поздним дебютом (БА+ПД) - у 35 (11,7 %) больных. Ранее нами было показано, что эти фенотипы БА статистически значимо различаются между собой рядом основных показателей исследования, характеризующих кли-нико-функциональное состояние больных [10].
Для выявления патогенетических особенностей сформированных фенотипов БА на этапе СКЛ проведен факторный анализ. В соответствии с требованиями к выполнению факторно-
го анализа количество анализируемых переменных было уменьшено. Для факторного анализа использованы следующие показатели исследования: пол, дебют БА, контроль течения БА (Контроль БА), индекс массы тела (ИМТ), выраженность кашля, выраженность одышки, выраженность приступов удушья, использование препаратов для купирования приступов удушья - бронходилятаторов короткого действия (БДКД), использование и доза препаратов базисной терапии ингаляционных глюкокортико-стероидов (ИГКС), ОФВ^ФЖЕЛ, относительное количество эозинофилов в крови (Эозинофилы К), количество эозинофилов в мокроте (Эози-нофилы М), физические возможности (физическая работоспособность) больного по 6МШТ. Для обобщенной характеристики некоторых звеньев патогенеза БА сформированы обобщающие параметры. Такими параметрами явились сопутствующие аллергические болезни, сопутствующие неаллергические болезни, общая сенсибилизация (Сенсибилизация) и интегральный уровень качества жизни больного (Качество жизни). Данные показатели определялись как суммы формализованных значений (баллов) отдельных их составляющих. Всего факторному анализу подвергнуто 17 параметров.
Результаты факторного анализа в виде факторной структуры параметров исследования приведены в таблице. Каждый из факторов можно рассматривать как конкретный патологический синдром (состояние) в формировании фенотипа, а по встречаемости и месту его в структуре факторов можно судить о значимости синдрома (состояния) в описании фенотипа БА.
Из представленной таблицы вытекает, что аллергический фенотип БА характеризовался, в первую очередь, клиническими проявлениями обструктивного синдрома (выраженность приступов удушья и использование препаратов БДКД для купирования приступов) - 1-й фактор с удельным весом 22,7 % в общей дисперсии. Вторым фактором по значимости с удельным весом 13,2 % выступил ИМТ, отражающий метаболический синдром у пациентов. Далее по значимости следовали эозинофильный тип воспалительной реакции (эозинофилы крови и мокроты) - 3-й фактор, критерий фиксированной обструкции по функции внешнего дыхания (ОФВ1/ФЖЕЛ) - 4-й фактор, тендерный признак (пол больных) - 5-й фактор.
Неаллергический фенотип БА описывался обструктивным синдромом и уровнем контроля течения заболевания - 1-й фактор с удельным весом 24,1 %. В этот фактор вошли выраженность приступов удушья и одышки, использование БДКД для купирования приступов и
Факторные структуры отобранных показателей исследования фенотипов БА на этапе СКЛ
Таблица 1
Номер фактора Фенотипы
АБА НАБА БА+О БА+ФО БА+ПД
УВФ Показатели исследования УВФ Показатели исследования УВФ Показатели исследования УВФ Показатели исследования УВФ Показатели исследования
1 22,7 Приступы удушья БДКД 24,1 Контроль БА Одышка Приступы удушья БДКД ИГКС 20,1 Контроль БА Одышка 20,1 Кашель Одышка Приступы удушья БДКД ИГКС 20,4 Контроль БА Одышка Качество жизни
2 13,2 ИМТ 13,9 6МШТ 9,8 Эозинофилы М 13,9 Эозинофилы М 6МШТ 13,2 ИМТ
3 8,6 Эозинофилы МЭозинофилы К 10,7 Кашель Эозинофилы М 9,3 Сопутствующие НАБ 11,5 Пол 10,5 Эозинофилы К Сенсибилизация
4 7,3 ОФВ1/ФЖЕЛ 9,9 Дебют БАОФВ1/ ФЖЕЛ 7,5 Сенсибилизация 8,7 ОФВ1/ФЖЕЛ Сенсибилизация 9,7 6МШТ
5 6,7 Пол 9,1 Качество жизни 7,3 Пол 8,3 Дебют БА Эозинофилы К 7,9 Дебют БА
Примечание. УВФ - удельный вес фактора. Жирным шрифтом выделены факторы, которые в сумме составляют боле 50 % общей дисперсии.
2017, т. 7, № 4
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
ИГКС в виде базисной терапии, контроль течения БА. 2-м фактором выступил показатель, характеризующий физическое состояние больных (6МШТ), с вкладом 13,9 %. 3-м фактором явились проявления воспалительного процесса (кашель и характер мокроты), 4-м фактором -необратимость бронхиальной обструкции в сочетании с временем начала заболевания (ОФВ1/ ФЖЕЛ и дебют БА), 5-м фактором - качество жизни больных. При данном фенотипе БА видно, что механизм формирования обструктивно-го синдрома имел смешанный механизм, длительный по времени, с проявлениями одышки и кашля, который связан с уровнем физической работоспособности и качеством жизни больных.
Фенотип БА с ожирением в первую очередь проявлялся выраженностью одышки и контролем течения заболевания (1-й фактор с удельным весом 20,1 %), два следующих фактора имели примерно одинаковый удельный вес (9,8-9,3 %) и характеризовали тип воспалительной реакции (2-й фактор) и влияние совокупности сопутствующих заболеваний неаллергического характера на течение астмы с ожирением (3-й фактор). 4-й и 5-й факторы также с одинаковым удельным весом отражали влияние сенсибилизации организма и пол пациентов. В подтверждение этого следует сказать, что из 96 больных с данным фенотипом большинство составили женщины - 76 (79,2 %) человек.
Бронхиальная астма с фиксированной обструкцией выражалась активностью воспалительного процесса в бронхиальном дереве со всеми клиническими симптомами воспаления и обструкции (выраженность кашля, одышки, приступов удушья), потребностью в препаратах как для купирования симптомов (БДКД), так и для базисной терапии (ИГКС), что составило 1-й фактор с удельным весом 20,1 %. Далее по значимости в факторной структуре данного фенотипа были показатель активности аллергического воспаления и физическая работоспособность больных - 2-й фактор с удельным весом 13,9 %, гендерный признак - 3-й фактор, критерий фиксированной обструкции по данным функции внешнего дыхания (ОФВ1/ФЖЕЛ) с общей сенсибилизацией организма - 4-й фактор. Наименее значимыми показателями в описании этого фенотипа БА явились дебют заболевания и содержание в крови эозинофилов - 5-й фактор.
Фенотип «Бронхиальная астма с поздним дебютом» составили пациенты со средним возрастом 62,46±10,32 лет и с дебютом болезни 56,12±6,68 лет. Факторная структура данного фенотипа определялась, прежде всего, выраженностью одышки, уровнем контроля течения БА и качеством жизни больных - 1-й
фактор (удельный вес - 20,4 %). Немаловажное значение для таких больных имел ИМТ, отражающий состояние метаболических процессов, - 2-й фактор (удельный вес - 13,2 %), активность аллергического воспаления с уровнем общей сенсибилизации организма -3-й фактор, уровень физической работоспособности больных - 4-й фактор. Последний 5-й фактор составлен дебютом заболевания.
ОБСУЖДЕНИЕ
Факторный анализ выделенных 5-ти фенотипов БА позволил установить наиболее значимые показатели в их описании. Такими явились (составляющие 1-х факторов) клинические признаки преходящей и постоянной обструкции (приступы удушья, кашель, одышка), использование больными для лечения БДКД и ИГКС и уровень контроля течения заболевания. Показатели активности аллергического воспалительного процесса (содержание эозинофилов в крови и мокроте) в двух случаях (фенотипы БА+О и БА+ФО) были вторыми, а в остальных трех случаях (АБА, НАБА и БА+ПД) - третьими по значимости в описании фенотипов БА. В некоторых случаях вторыми по значимости в описании фенотипов БА были ИМТ и уровень физической работоспособности больных (6МШТ): ИМТ - для АБА и БА+ПД, физическая работоспособность - для НАБА и БА+ФО фенотипов. Уровень фиксированной обструкции по данным функции внешнего дыхания (ОФВ1/ФЖЕЛ) проявил себя в трех случаях (АБА, НАБА и БА+ФО) в качестве составляющего 4-го фактора.
Следовательно, основными синдромами и состояниями БА на этапе СКЛ можно считать обструктивный синдром с преходящим и постоянным компонентами, активность местного аллергического (эозинофиль-ного) воспаления, массу тела и состояние физической работоспособности больных.
Обобщенный анализ полученных факторных структур указывает на то, что структуры каждого из 5-ти фенотипов БА были чем-то схожи, а чем-то различались между собой. Больше всего схожи между собою первыми двумя факторами были фенотипы НАБА и БА+ФО. Также схожи между собою первыми факторами фенотипы БА+О и БА+ПД. Структурами других факторов эти фенотипы БА существенно различались. Это может быть свидетельством того, что указанные фенотипы «содержат» в себе еще по несколько вариантов течения БА, что следует учитывать при формировании индивидуальных реабилитационных программ на курорте. Полученные результаты позволяют предположить,
2017, т. 7, № 4
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
что на этапе СКЛ можно выделять не только пять, но и больше вариантов фенотипов БА.
ВЫВОДЫ
Факторным анализом сформированы структуры показателей исследования для 5-ти фенотипов БА, выделенных в соответствии с рекомендациями GINA (пересмотр 2014, 2015), которые одновременно были схожи и различались между собой. Схожесть изученных фенотипов БА проявилась основными синдромами и состояниями больных, сложивших содержание первых двух факторов. Таковыми для всех больных явились обструктивный синдром с преходящим и постоянным компонентами, активность местного аллергического (эозинофильного) воспаления, масса тела и состояние физической работоспособности больных. Это можно учитывать при формировании базового лечения больных БА на курорте.
Структурами других факторов выделенные фенотипы БА существенно различались между собой, что свидетельствовало о гетерогенности БА и возможности наличия в каждом из этих фенотипов других патогенетических вариантов течения заболевания. Выделение и описание на этапе СКЛ дополнительных фенотипов БА будет иметь значение для формирования индивидуальных комплексных программ реабилитации.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention [updated 2014, 2015]. Available at: http: // www.ginasthma.org. Accessed November 12, 2016.
2. Green R. H., Brightling C. E., McKenna S. et al. Asthma exacerbation and sputum eosinophil counts: a randomized controlled trial. Lancet. 2002; 360:1715-1721.
3. Simpson J. L., Scott R., Boyle M. J., Gibson P. G. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology. 2006; 11:54-61.
4. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42(5):650-658.
5. Малявин А. Г., Епифанов В. А., Глазнова И. И. Реабилитация при заболеваниях органов дыхания. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
6. Боголюбов В. М. (ред.) Медицинская реабилитация. Книга I. Изд. 3-е, испр. и доп. М.: Бином; 2010.
7. Ware J. E. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide. Second printing. Boston: The Health Institute, New England Medical Center; 1997.
8. Загидулин Ш. З., Галимова Е. С., Суховская О. А., Ежова Г. Ю. Оценка качества жизни у пациентов с обострением бронхиальной астмы. Пульмонология. 2013; 1:49-53.
9. Трухачева Н. В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.
10. Дудченко Л. Ш. Значение выделения фенотипов бронхиальной астмы при поступлении на санаторно-курортное лечение. Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации. Том XXVII. Труды ГБУЗ РК «АНИИ им. И. М.Сеченова». Ялта; 2016: 37-48.
REFERENCE
1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention [updated 2014, 2015]. Available at: http: // www.ginasthma.org. Accessed November 12, 2016.
2. Green R.H., Brightling C.E., McKenna S. Et al. Asthma exacerbation and sputum eosinophil counts: a randomized controlled trial. Lancet. 2002; 360:1715-1721.
3. Simpson J.L., Scott R., Boyle M.J., Gibson P.G. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology. 2006; 11:54-61.
4. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (5):650-658.
5. Malyavin A.G., Epifanov V.A., Glazkova I.I. Rehabilitation of respiratory diseases. M.: Geotar - MEDIA; 2010. (in Russian).
6. Bogolyubov V.M. (ed.) Medical rehabilitation. Kniga I. Izd. 3-e, ispr. i dop. M.: Binom; 2010. (in Russian).
7. Ware J.E. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide. Second printing. Boston: The Health Institute, New England Medical Center; 1997.
8. Zagidullin Sh.Z., Galimova E.S., Sukhovskaya O.A., Ezhova G.Yu. Assessment of quality of life at patients with an exacerbation of bronchial asthma. Pulmonology. 2013; 1:49-53. (In Russian).
9. Trukhacheva N. V. Mathematical statistics in medicobiological researches with the application of package Statistica. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2012. (In Russian).
10. Dudchenko L. Sh. Value of allocation of phenotypes of bronchial asthma when entering on sanatorium treatment. Actual questions of balneology, physiotherapy and medical rehabilitation. Volume XXVII. Proceedings of the Research Institute of Sechenov. Yalta; 2016: 37-48. (In Russian).
