Иммунологические аспекты бронхиальной астмы на этапе санаторно-курортной реабилитации Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

УДК 616.248-615.834

Каладзе Н. Н.1, Дудченко Л. Ш.2

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ НА ЭТАПЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ

1 ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», Медицинская академия имени С. И. Георгиевского,

г. Симферополь

2 ГБУЗ РК «Академический НИИ физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации им. И. М. Сеченова»

Министерства здравоохранения Республики Крым, г. Ялта

Kaladze N. N1., Dudchenko L. Sh. 2

IMMUNOLOGIC ASPECTS OF BRONCHIAL ASTHMA AT THE STAGE OF

SANATORIUM REHABILITATION

1 V. I. Vernadsky Crimean Federal University, Medical Academy named after S. I. Georgievsky, Simferorpol

2 State Budgetary Institution of Public Health of the Republic of Crimea «Academic Research Institute of Physical Methods of Treatment,

Medical Climatology and Rehabilitation named by I. M. Sechenov», Yalta

РЕЗЮМЕ

Цель исследования — проанализировать иммунологические аспекты состояния пациентов с различными фенотипами бронхиальной астмы (БА) при поступлении на санаторно-курортное лечение и изучить эффективность реабилитации. Материал и методы. Обследовано 49 больных БА, поступивших на санаторно-курортный этап реабилитации. Всем больным проведено комплексное обследование. Иммунологическое исследование включало определение ИФН-а, ИФН-у, ИЛ4, EGF, IgE. Пациенты получили комплексную санаторно-курортную реабилитацию в условиях Южного берега Крыма.

Результаты. В результате обследования пациентов с БА при поступлении на реабилитацию выявлено в основном неконтролируемое течение заболевания с признаками активности воспалительного процесса и фиксированной обструкцией бронхов. Обнаружен дисбаланс в системе цитокинов: повышение ИФН-у и EGF и снижение ИФН-а и ИЛ4.

Выводы. Выявленный дисбаланс среди регулирующих цитокинов согласуется с распределением пациентов по различным фенотипам. Санаторно-курортная реабилитация привела к улучшению состояния пациентов, повышению показателей ФВД, уменьшению эозинофильного воспаления в дыхательных путях, снижению повышенного уровня ИФН-у, достоверному повышению уровня контроля течения бронхиальной астмы. Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы, реабилитация, цитокины.

SUMMARY

The aim of study to analyze immunologic aspects of the patients' condition with various phenotypes of the bronchial asthma (BA) on admission to sanatorium treatment and to review the effectiveness of rehabilitation.

Material and methods. 49 patients were examined with BA who arrived to the sanatorium stage of rehabilitation. A comprehensive survey of the patients was conducted. The immunological investigations included definition of IFN-а, IFN-y, IL4, EGF, IgE. The patients received comprehensive sanatorium rehabilitation under conditions of the Southern coast of the Crimea.

Results. As a result of patients' survey with BA upon admission to rehabilitation mainly was found uncontrolled course of the disease with signs of activity of inflammatory process and fixed bronchial obstruction. The imbalance of cytokines system was found: rising of IFN-y and EGF and reduction of IFN-а and IL4.

Conclusion. Identified imbalance among the regulating cytokines is consistent with patients' distribution of different phenotypes. Sanatorium treatment has resulted in an improvement of patients' condition, rising of indicators of FVC, decrease of eosinophilic inflammation in respiratory tracts, decrease of the increased IFN-y level, a reliable increased level of a bronchial asthma. Keywords: bronchial asthma, phenotypes, rehabilitation, cytokines.

Введение

Бронхиальная астма (БА) на сегодняшний день представляет одну из наиболее актуальных проблем среди заболеваний органов дыхания. Существующие подходы к терапии БА, обновляемые в пересмотрах GINA, далеко не всегда позволяют добиться контролируемого течения заболевания [1]. В последние десятилетия развиваются персонализированные подходы в медицине. GINA в последних своих редакциях внесла существенные изменения в определение БА, добавив «гетерогенность» заболевания. Понимание гетерогенности появилось во многом благодаря тому, что сохраняется определенная когорта больных, в отношении которых извест-

ные методы фармакотерапии не позволяют добиться эффективного контроля над заболеванием. Это натолкнуло многих исследователей на мысль о том, что БА как заболевание представляет гораздо более разностороннюю проблему [2].

Последние пересмотры GINA выделяют фенотипы БА: фенотип аллергической астмы, фенотип неаллергической бронхиальной астмы, астму с поздним дебютом, астму с фиксированной бронхиальной обструкцией, астму на фоне ожирения и синдром перекреста БА и ХОБЛ. Следует упомянуть, что профессор Федосеев в 1982 г. уже дифференцировал БА на так называемые клинико-пато-генетические варианты. И большинство вариантов

(фенотипов, как теперь принято говорить) уже тогда им упоминались: атопические, аспириновые, дис-гормональные (включая дисовариальную), холи-нергические и т. д. Таким образом, сегодня мы говорим о тех же вещах, но с позиции современной медицинской науки, с позиции доказательной медицины [3].

С точки зрения патогенеза БА, ведущая роль принадлежит Т-лимфоцитам, различные субпопуляции определяют три ведущих патогенетических механизма: по Th1, по Th2 и по Th17 иммунному ответу, что приводит к формированию разных фенотипов БА [4]. Одним из ведущих специалистов по фено-типированию БА профессором Wenzel предложено в рамках эндотипов Th2 и не Th2 воспаления выделять определенные фенотипы БА: для Th2 это аллергическая астма (в т. ч. ее вариант - атопиче-ская астма), аспириновая БА, которая может быть самостоятельным аллергическим заболеванием или сочетаться с атопией, синдром перекреста БА и ХОБЛ. Не Th2 эндотип - это астма с поздним дебютом, астма с ожирением, астма у курильщиков или астма нейтрофильная у некурящих людей, малогра-нулоцитарный вариант [5].

Развитие воспалительного процесса регулируется комплексом взаимодействующих цитокинов и факторов роста, секретируемых не только рядом воспалительных клеток, но также и соединительнотканными компонентами, включая эпителиальные клетки, фибробласты и гладко-мышечные клетки воздухоносных путей. Масса исследовательских работ ведется сегодня в области изучения роли ключевых цитокинов в развитии аллергического воспаления и иммунологической толерантности. Обсуждаются критически важные цитокины. Среди ключевых локальных цитокинов, характеризующих течение аллергического воспаления, особое значение имеют ИЛ-4, ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-13 [6].

Наибольшая роль среди цитокинов в формировании астмы принадлежит ИЛ-4, который является основным секретируемым продуктом Th2, а также выполняет роль медиатора предшественников Th в Th2, является противовоспалительным цитокином, участвует в контроле и развитии аллергических реакций, повышении уровня общего и специфических IgE-антител к этиотропным аллергенам.

Антагонистом ИЛ-4 является продукт Th1 - ИФН-у - активный цитокин, контролирующий воспалительные процессы, в первую очередь на вирусные и внутриклеточные патогены, являясь мощным активатором фагоцитоза. Колонизация инфекционным агентом становится возможной в связи с неэффективным иммунным ответом вследствие снижения продукции ИФН-у и недостаточной активацией альвеолярных макрофагов [7]. Кроме того, ИФН-у способствует переключению иммунного ответа с Th2 на Th1, тем самым уменьшая проявления атопии. Повышенная экспрессия ИФН-у на слизи-

стой респираторного тракта коррелирует с бронхиальной гипереактивностью, тяжелым течением БА [8].

Воспалительный процесс, развивающийся при БА под воздействием специфических и неспецифических факторов, вызывает морфологические и функциональные изменения во всех структурах бронхов в виде резкого утолщения базальной мембраны с нарушением микроциркуляции и развитием склероза стенки бронхов, то есть ремоделирование дыхательных путей [9,10]. Маркером, определяющим степень развития структурных изменений в дыхательных путях, описанный как ремоделирова-ние дыхательных путей, является эпидермальный фактор роста (EGF). EGF оказывает митогенное влияние на фибробласты, эпителиальные клетки, гладкомышечные элементы, стимулирует синтез экстрацеллюлярного матрикса, увеличивает образование слизи в дыхательных путях [11, 12]. Ремоделирование дыхательных путей формирует необратимый компонент обструкции (фиксированную обструкцию), проявлением которого является регрессия реакции на бронхолитические средства у части пациентов с БА [11].

Этап санаторно-курортной реабилитации является неотъемлемой частью ведения пациентов с БА, способствующий повышению уровня контроля заболевания. Разработка дифференцированного подхода к пациентам с БА при поступлении на санаторно-курортный этап реабилитации остается актуальным.

Цель исследования - проанализировать иммунологические аспекты состояния пациентов с различными фенотипами БА при поступлении на санаторно-курортное лечение и изучить эффективность реабилитации.

Материал и методы исследования

Обследовано 49 больных БА, поступивших на санаторно-курортный этап реабилитации. Мужчин было 12 (24,49 %), женщин 37 (75,51 %). Средний возраст больных составил 57,73±9,22 лет.

Всем больным проведено комплексное обследование, включающее антропометрическое и клиническое исследования (жалобы, физикальные данные), сбор анамнестических данных, выявление триггерных факторов, оценку контроля симптомов по тестам контроля БА (Asthma Control Test - АСТ, Asthma Control Questionnare - ACQ), исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с определением показателей петли «поток-объем» (форсированная ЖЕЛ - ФЖЕЛ, объем форсированного выдоха за 1 сек - ОФВ1, пиковая объемная скорость выдоха - ПОС, средняя объемная скорость - СОС25-75, мгновенная объемная скорость МОС на уровне 25, 50 и 75 % ФЖЕЛ), клинический и биохимический анализы крови, цитологический анализ мокроты, определение уровня двигательных возможностей по 6-минутному шаговому тесту (6МШТ). Иммуноло-

гические исследование включало определение в сыворотке крови методом твердофазного иммунофер-ментного анализа общего иммуноглобулина Е (IgE), интерлейкина 4 (ИЛ4), эпидермального ростового фактора (EGF), интерферона альфа (ИФН-а) и интерферона гамма (ИФН-у).

Все пациенты получили комплекс санаторно-курортной реабилитации, который включал медикаментозную базисную терапию: коррекцию или подбор, климатотерапию в зависимости от сезона года (аэро-, гелио-, талассотерапия), образовательные программы (астма- и аллергошколы), лечебное питание (гипоаллергенная диета), респираторную терапию (ингаляции лекарственных препаратов, РЕР-терапия, нормобарические гипоксически-ги-перкапнические тренировки дыхания), аппаратную физиотерапию (магнитотерапия, ультразвук, ДЭНС), ароматерапию и физическую реабилитацию (ЛФК, респираторная гимнастика, массаж, тренировки правильного стереотипа дыхания, дозированные физические тренировки, терренкуры).

Статистическое описание выборок осуществляли методами оценки вариационных рядов. Определяли среднее арифметическое (М) и его стандартное отклонение (с). Обработка данных исследования выполнялась при помощи программного продукта STATISTICA for WINDOWS 6.0 (фирма StatSoft, США).

Результаты исследования

С учетом исходного клинического состояния и объема базисной терапии у больных тяжесть течения заболевания была следующей: интермитти-рующая БА установлена у 5 (10,20 %) больных, персистирующая легкой степени - у 12 (24,49 %), средней степени тяжести - у 27 (55,10 %) и тяжелая - у 5 (10,20 %) человек. Базисную терапию получал 41 пациент, что соответствовало 83,67 %, из них 3 (6,12 %) пациента были на монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами, 33 (67,35 %) пациента получали двойную терапию

Состояние иммунологических показ:

(ингаляционным глюкокортикостероидом и про-долгированным р2-агонистом), 2 (4,08 %) пациента дополнительно к комбинированным препаратам использовали антилейкотриеновые препараты и 3 (6,12 %) человека получали тройную терапию (ингаляционным глюкокортикостероидом, продол-гированным р2-агонистом и пролонгированным М-холинолитиком). При этом контролируемое течение БА достигнуто только у 7 (14,29 %) пациентов, частично контролируемое так же у 7 (14,29 %), и неконтролируемое течение заболевание оставалось у 35 (71,43 %) больных.

На основании клинико-биологического метода у больных выделены фенотипы БА: аллергическая БА у 12 (24,49 %) человек, неаллергическая у 5 (10,20 %), БА с ожирением у 17 (34,69 %) больных, БА с фиксированной обструкцией у 12 (24,49 %) и БА с поздним дебютом у 3 (6,12 %) пациентов.

Средний возраст больных составил 57,73±9,22 лет, при этом стаж заболевания был 18,73±16,40 лет. Из 49 человек 13 курили или были курильщики в прошлом и в среднем стаж курения для них составил 12,1±11,03 лет. У 11 пациентов отмечено влияние профессиональных вредностей, длительность которых составила 20,09±12,41 лет. У 27 человек в анамнезе были аллергические реакции, из них у 21 человека на 2 и более аллергенов.

Состояние пациентов при поступлении на санаторно-курортную реабилитацию характеризовалось признаками сохраняющегося воспалительного процесса, сухой кашель, приступы удушья 2,36±2,47 в сутки, использование препаратов для купирования симптомов одышки 1,14±0,95 в сутки. При объективном обследовании у пациентов выявлялись признаки обструктивного синдрома (сухие распространенные хрипы в легких на фоне ослабленного или жесткого дыхания). У 36 (73,47 %) пациентов продолжала выделяться мокрота, слизистая или слизи-сто-гнойная.

Из лабораторных показателей обращало на себя

Таблица 1

елей при поступлении на СКЛ у больных БА

Показатель М с Нормы у здоровых людей

ИФН-а (пг/мл) 2,95 4,70 0-50

ИФН-у (пг/мл) 20,08 11,21 0-10

ИЛ4 (пг/мл) 3,82 2,52 0-50

^Б(МЕУмл) 376,78 736,32 0-100

EGF (пг/мл) 588,09 350,49 0-75

внимание высокое содержание эозинофилов мокроты 29,00±33,43 %, что свидетельствовало о сохраняющемся активном аллергическом воспалении в бронхиальном дереве. Эозинофилы крови были 4,9±4,03 %. Анализ иммунологических показателей при поступлении на санаторно-курортный этап

реабилитации продемонстрировал дисбаланс исследуемых показателей (табл.1).

Низкий уровень ИФН-а 2,95±4,70 пг/мл может говорить о низкой активности противовирусной защиты и возможной хронизации внутриклеточных инфекций.

При этом ИФН-у был практически в 2 раза выше нормы - 20,08±11,21 пг/мл. Повышение уровня ИФН-у скорее говорит об активации ТЫ. Повышенный уровень ИФН-у коррелирует с выраженными клинических проявлениями БА и ингибирует выработку Тк2 противовоспалительного ИЛ4, регулирующего аллергическое воспаление. И определение ИЛ4 в группе пациентов с БА зафиксировало показатель на нижней границе нормы - 3,82±2,52 пг/мл, что свидетельствовало о недостаточной активности противовоспалительных цитокинов.

Высокий уровень ^Е (376,78±736,32 МЕ/мл) и очень большой разброс показателей от 19,5 до 4356,8 МЕ/мл говорит о высокой активности аллер-

снижением всех скоростных показателей при поступлении на СКЛ: ОФВ1 - 70,50±22,81 %, значительно снижены МОС на уровне как крупных, так

подтверждало наличие фиксированной обструкции у пациентов в группе в результате процесса ремоде-лирования дыхательных путей (табл. 2).

После проведения курса санаторно-курортной реабилитации состояние пациентов улучшилось, уменьшились клинические проявления активности воспаления, симптомы астмы (табл. 3). Достоверно повысился уровень контроля заболевания, как по оценке самими пациентами, так и по принятым кри-

гического процесса у части пациентов и гетерогенности воспалительного процесса в группе.

EGF был повышен и достигал в среднем по группе 588,09±350,49 пг/мл. Высокий уровень данного фактора роста, определяющего степень структурных изменений дыхательных путей, в результате длительного воспалительного процесса вероятнее всего указывает на активность пролиферативных процессов, формирование фиброза и ремоделирова-ния дыхательных путей, и формирования феномена фиксированной обструкции бронхов, особенно на уровне мелких дыхательных путей.

И тому подтверждением были показатели функции внешнего дыхания, которые характеризовались

Таблица 2

и особенно - на уровне средних и мелких бронхов. Важно отметить и значение показателя ОФВ1/ ФЖЕЛ 0,68±0,13 при поступлении на СКЛ, что

териям оценки контроля - опросникам АСТ и ACQ.

Достоверно повысились значения ключевых показателей функции внешнего дыхания: ОФВ1 и ФЖЕЛ, так же и ПОС изменилась статистически значимо. Наметилась тенденция к повышению показателей МОС на уровне 25 %, 50 % и 75 % ФЖЕЛ. Следует обратить внимание на показатель ОФВ1/ ФЖЕЛ, который в количественном выражении изменился незначительно, но приобрел иное каче-

Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных БА на фоне СКЛ

Показатель До санатор реаби но-курортной гтитяттии После санаторно-курортной реабилитации Достоверность различий р

М с М с

ФЖЕЛ ( %) 86,07 21,53 91,64 18,20 0,01

ОФВ1 ( %) 70,50 22,81 76,80 18,42 0,01

ОФВ1/ФЖЕЛ 0,68 0,13 0,70 0,10 0,29

СОС25-75 ( %) 50,13 28,29 51,97 24,04 0,47

ПОС ( %) 72,72 28,35 76,59 23,00 0,03

МОС25 ( %) 60,27 32,07 64,97 30,36 0.18

МОС50 ( %) 49,59 29,23 53,63 27,84 0,66

МОС75 ( %) 52,59 36,43 55,68 33,09 0,85

Таблица 3

Динамика показателей опросников по контролю течения у больных БА на фоне санаторно-курортной реабилитации

Показатель До санаторно-курортной реабилитации После санаторно-курортной реабилитации Достоверность различий р

М с М с

АСТ (балл) 13,02 5,38 17,15 5,07 <0,001

Оценка больным контроля симптомов (балл) 3,06 1,21 3,72 0,10 <0,001

ACQ (балл) 2,32 1,14 1,37 0,97 <0,001

Таблица 4

Динамика эозинофилов и лейкоцитов крови и мокроты у больных БА на фоне санаторно-курортной реабилитации

Показатель До санаторно-курортной реабилитации После санаторно-курортной реабилитации Достоверность различий р

М с М с

Лейкоциты крови (*109/л) 6,84 1,31 6,94 1,43 0,47

Эозинофилы крови ( %) 4,90 4,3 5,09 2,90 0,84

Лейкоциты мокроты (в поле зрения) 38,79 38,02 26,80 35,90 0,05

Эозинофилы мокроты ( %) 29,00 33,43 19,78 30,90 0,04

ственное значение. При значении данного индекса ции внешнего дыхания у больных БА. Лабораторные > 0,7 уже нет оснований говорить о фиксированной показатели до и после курса санаторно-курортной обструкции (табл. 2). Таким образом, СКЛ привело реабилитации представлены в таблице 4. Уменьши-к существенным положительным изменениям функ- лись проявления аллергического воспаления в дыха-

Таблица 5

Динамика иммунологических показателей у больных БА на фоне санаторно-курортной реабилитации

Показатель До санаторно-курортной реабилитации После санаторно-курортной реабилитации Достоверность различий р

М с М с

ИФН-а (пг/мл) 2,95 4,70 4,76 5,86 0,07

ИФН-у (пг/мл) 20,08 11,21 15,92 11,21 0,001

ИЛ4 (пг/мл) 3,82 2,52 2,07 2,76 0,02

тельных путях, эозинофилы мокроты статистически значимо снизились с 29±33,43 % до 19,78±30,90 %.

Таблица 5 демонстрирует динамику иммунологических показателей до и после СКЛ. Положительная тенденция к увеличению показателей отмечена у ИФН-а. Статистически значимо снизился ИФН-у с 20,08±11,21 пг/мл до 15,92±11,21 пг/мл, но сохранялся выше нормального значения.

Снижение уровня ИЛ4 также имело статистическую достоверность.

Обсуждение

Состояние пациентов, страдающих БА, при поступлении на санаторно-курортную реабилитацию характеризовалось признаками сохраняющегося воспаления, проявлениями обструктивного синдрома, симптомами астмы, что подтверждалось результатами объективного обследования, лабораторными данными, выраженным снижением скоростных показателей функции внешнего дыхания. В целом состояния БА можно было расценить как неконтролируемое у большей части пациентов, несмотря на базисную терапию, которую получали пациенты. Это же отражали и опросники по контролю астмы. Иммунологическое обследование выявило дисбаланс среди взаимодействующих цитокинов и ростовых факторов, регулирующих систему гомеостаза и контролирующих воспалительный аллергический процесс при бронхиальной астме. Отмечено снижение ИФН-а и ИЛ4, повышение ИФН-у, EGF и

IgE. Так повышение ИФН-у при БА поддерживает активность воспалительного аллергического процесса, коррелирует с тяжестью клинических проявлений, как по данным других авторов [6], так и продемонстрировано в данном исследовании. Высокий уровень ИФН-у скорее говорит о преобладании фенотипов с Th1 типом воспаления - БА с ожирением, БА с фиксированной обструкцией и наличием воздушных ловушек. При этом уровень ИЛ4, как одного из ведущих цитокинов при БА и вырабатываемого Th2 был снижен. Обращает на себя внимание и высокий уровень эпидермального фактора роста EGF, который относится к фибриногенным факторам и активирует процесс ремоделирования дыхательных путей.

Низкие показатели функции внешнего дыхания, снижение ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7, сохраняющиеся признаки обструктивного синдрома при наличии базисной терапии подтверждают преобладание среди обследованных пациентов астмы с фиксированной обструкцией как результата ремоделирования дыхательных путей.

Проведенный анализ иммунологического обследования пациентов с БА: снижение ИЛ4 и повышение ИФН-у и EGF подтверждает не Th2 тип воспаления и согласуется с проведенным кли-нико-биологическим определением фенотипов БА - 70 % составили фенотипы неаллергической БА - 10,20 %, БА с ожирением 34,69 %, БА с фик-

сированной обструкцией у 24,49 %, т.е. относящиеся к ТЫ типу воспаления.

Санаторно-курортная реабилитация привела к улучшению состояния пациентов, повышению по-

казателей ФВД, снижению эозинофильного воспаления в дыхательных путях, снижению повышенного уровня ИФН-у, достоверному повышению уровня контроля течения бронхиальной астмы.

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention [Internet] [Updated 2012] Available from: http://www.ginasthma.org.

2. Курбачева О. М., Жестков А. В., Нагаткин Д. А. и др. Современный взгляд на иммунопатогенез бронхиальной астмы. // Российский Аллергологический Журнал. 2016. - №2. - С. 10-14. [Kurbacheva O. M., Zhestkov A. V., Nagatkin D. A. et al. Covremennyi vzglyad na immunopato-genez bronkhial'noi astmy. Rossiiskii Allergologicheskii Zhur-nal. 2016; №2: 10-14. (in Russ.)].

3. Феодосеев Г. Б., Трофимов В. И., Шапорова Н. Л и др. В поисках истины: что такое бронхиальная астма? // Пульмонология. - 2015. - Том 25. - №1. С. 5-18. [Feodoseev G. В., Trofimov V. I., Shaporova N. L. et al. V poiskakh istiny: chto takoe bronkhial'naya astma? Pul'monologija. 2015. 25(1): 5-18. (in Russ.)].

4. Newton R. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung disease / R. Newton, R. Leigh, M. Giembycz. Pharmacology&Therapeutics. 2010; 125: 286- 327.

5. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (5): 650-658.

6. Борисова Т. В., Караулов А. В., Сокуренко С. И. Цитоки-ны: участие в патогенезе и перспективы лечебного применения при бронхиальной астме. // Клиническая медицина. - 2010. - № 2. С. 81-87. [Borisova T. V., Karaulov A. V., Sokurenko S. I. Tsitokiny: uchastie v patogeneze i perspektivy lechebnogo primeneniya pri bronkhial'noi astme. Klinicheskaja medicina. 2010; 2: 81-87. (in Russ.)].

7. Куликов Е. С., Огородова Л. М., Фрейдин М. Б., Деев И. А.

Сведения об авторах

и др. Молекулярные и фармакологические механизмы тяжелой бронхиальной астмы. // Актуальные вопросы патофизиологии. - 2013. - № 3. С. 15-20. [Kulikov E. S., Ogoro-dova L. M., Frejdin M. B., Deev I. A. i dr. Molekulyarnye i farmakologicheskie mekhanizmy tyazheloi bronkhial'noi astmy. Aktual'nye voprosy patofiziologii. 2013; 3: 15-20. (in Russ.)].

8. Чернышова О. Е. Маркеры ремоделирования дыхательных путей при бронхолегочных заболеваниях. // Здоровье ребенка. - 2014. - № 7. С. 80-83.[Chernyshova O. E. Markery remodelirovaniya dykhatel'nykh putei pri bronkholegochnykh zabolevaniyakh. Zdorov'e rebenka. 2014; 7: 80-83. (in Russ.)].

9. Фисенко В., Чичкова Н. Ремоделирование при бронхиальной астме: принципы формирования и возможности фармакологического воздействия. // Врач. - 2006. - № 12. С. 14-20. [Fisenko V., Chichkova N. Remodelirovanie pri bronkhial'noi astme: printsipy formirovaniya i vozmozhnosti farmakologicheskogo vozdeistviya. Vrach. 2006. 12: 14-20. (in Russ.)].

10. Boxall C., Holgate S. T., Davies D. E. The contribution of transforming growth factor-b and epidermal growth factor signaling to airway remodeling in chronic asthma. Eur. Respir. J. 2006; Vol.27: 208-229.

11. Bronchial CD8 cell infiltrate and lung function decline in asthma / E.L. van Rensen et al. Am. J. respire. Crit. Care Med. 2005; Vol. 172: 837-841.

12. Lavinskiene S, Malakauskas K., Jeroch J., Hoppenot D., Saka-lauskas R. Functional activity of peripheral blood eosinophils in allergen-induced late-phase airway inflammation in asthma patients. Inflammation. 2012;35(4):1600-09.

Каладзе Николай Николаевич — д. мед. н., профессор, зав. кафедрой педиатрии, физиотерапии и курортологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», 295006, Российская Федерация, Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7; +79788193464, е-таП: kaladze44@mail.ru

Дудченко Лейла Шамилевна - к. мед. н., зав. научно-исследовательским отделом пульмонологии ГБУЗРК «Академический НИИ физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации им. И. М. Сеченова», 298603, Российская Федерация, Республика Крым, г. Ялта, ул. Мухина 10/3, е-таП: vistur@mail.ru.

Поступила 13.12.2017

Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.

Received 13.12.2017

Conflict of interest.

The authors of this article confirmed financial or any other support with should be reported.