CC BY
30УДК 616.992.28:617.586
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗА СТОП, ОБУСЛОВЛЕННОГО НИТЧАТЫМИ НЕ ДЕРМА-ТОМИЦЕТАМИ И ДРОЖЖАМИ
Кубасова Н.Я. (аспирант) , ^упкова М.А. (аспирант), Васильева Н.В. (проф., зав.кафедрой), 2Клиценко О.А. (доцент кафедры)
'НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ГОУ ДПО СПб МАПО,2 кафедра педагогики, философии и права ГОУ ДПО СПб МАПО, Санкт-Петербург, Россия
© Коллектив авторов, 2010
В статье представлены результаты обследования 420 пациентов с онихомикозом стоп. Соотношение выделенных от пациентов дерматомицетов, нитчатых недерматомицетов и дрожжей было 4,7:1,05: 1. Установлено, что тербинафин обладает высокой эффективностью при лечении онихомикоза, обусловленного дерматомицетами, в сравнении с лечением онихомикоза, подтвержденного только микроскопически (92,5% и 67% соответственно; р<0,001). Эффективность лечения онихомикоза итраконазолом при выявлении нитчатых недерматомицетов была низкой и составляла 46,2%, флуконазолом при выявлении дрожжевых организмов — 52%.
Ключевые слова: дерматомицеты, диагностика, дрожжи, лечение, онихомикоз стоп, нитчатые недерматомицеты
PECULIARITIES OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF FEET ONYCHOMYCOSIS,
CAUSED BY
NONDERMATOMYCETES AND YEASTS
Kubasova N.L. (postgraduate student), ^upkova M.A. (postgraduate student), Vasilyeva N.V. (professor), 2Klicenko O.A. (associate professor)
’Kashkin Research Institute of Medical Mycology SEI APE SPb MAPE, 2chair of Pedagogy, Philosophy and Law SEI APE SPb MAPE, Saint Petersburg, Russia
© Collective of authors, 2010
* Контактное лицо: Кубасова Наталья Леонидовна Тел.: (812) 303-51-40
We have investigated 420 patients with feet onychomycosis. The correlation of dermatomycetes and nondermatomycetes, nondermatomycetes andyeasts isolated from patients was 4,7:1,05:1. Terbinafine was highly effective in the treatment of onychomycosis caused by dermatomycetes in comparison with treatment of onychomycosis confirmed only by microscopy (92,5% and 67% respectively, p <0,001). A treatment efficacy of itraconazole in onychomycosis caused by nondermatomycetes was low and composed 46,2%, of fluconazole in onychomycosis caused by yeasts - 52%.
Key words: dermatomycetes, diagnosis, feet onychomycosis, nondermatomycetes, treatment, yeasts
Онихомикозом страдают от 2% до 23% населения планеты [1].
Дерматомицеты, нитчатые недерматомицеты и дрожжи могут быть возбудителями онихомикоза. Бесспорное лидерство среди них принадлежит дер-матомицетам (Trichophyton spp.). В последние годы разработаны стандартизированные методы диагностики и лечения онихомикоза, обусловленного дерматомицетами [2-4]. Однако основные трудности возникают при диагностике и лечении онихомико-зов, обусловленных нитчатыми недерматомицетами и дрожжами. Как правило, нитчатые недерматомицеты - изоляты из патологического материала относят к контаминантам из окружающей среды или вообще не выделяют при посеве (если используют среды с ингибиторами роста плесневых грибов), или после выделения в культуру относят к патогенам, не учитывая критериев диагностики. Напротив, при обнаружении в посевах дрожжей рода Candida, их значение в этиологической структуре онихомикоза часто переоценивают, не учитывая их принадлежности к нормобиоте нашего организма. Отсутствие четких критериев для дифференциации условно-патогенных недерматомицетов и дрожжей в качестве возбудителей инфекций и контаминантов ставит под сомнение надежность диагноза онихомикоза, обусловленного данной группой микромицетов.
Наряду с этим, есть сведения о том, что стандартная антимикотическая терапия при онихомикозе, обусловленном нитчатыми недерматомицетами и дрожжами, недостаточна [5].
Целью настоящего исследования была оценка эффективности и диагностики лечения онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включили 420 пациентов обоих полов в возрасте от 18 лет и старше, с изменениями ногтевых пластинок стоп (изменение окраски ногтя, утолщение, деформация, подногтевой гиперкератоз, онихолизис, паронихия).
Не включили в исследование:
♦ больных, получавших системную противогрибковую терапию в течение 12 месяцев до начала исследований;
♦ больных, получавших местную противогрибко-
вую терапию в течение 6 месяцев до начала исследований;
♦ больных младше 18 лет;
♦ беременных и кормящих женщин;
♦ лиц, страдающих алкогольной и наркотической зависимостью;
♦ больных с кожными заболеваниями, протекающими с изменением ногтевых пластинок (атопия, экзема, псориаз и др.).
Взятие материала (соскоб с ногтевых пластин) для микроскопических и культуральных исследований проводили с учетом типа поражения ногтевой пластины (дистально-латеральный подногтевой, белый поверхностный, проксимальный подногтевой, тотальный дистрофический, проксимальный с паро-нихией) в максимально большом объеме. Ногтевые пластины стоп предварительно обрабатывали 70% раствором этанола.
Для микроскопии патологического материала использовали 30% раствор КОН с добавлением флюорохрома - калькофлюора белого и просматривали препараты в люминесцентном микроскопе.
При культуральном исследовании патологический материал засевали на агар Сабуро с левомице-тином (хлорамфениколом). Посевы инкубировали при 28 °С в течение 2-3-х недель.
Выросшие культуры нитчатых грибов идентифицировали по морфологическим и биохимическим свойствам, для определения дрожжей использовали тест-систему «Auxacolor 2» (BioRad).
При выделении из патологического материала культуры дерматомицета и положительном результате прямой микроскопии диагноз онихомикоза считали установленным.
При выделении из патологического материала дрожжей и нитчатых грибов-недерматомицетов учитывали результаты прямой микроскопии (наличие дрожжевых почкующихся клеток или характерных конидий гриба Scopulariopsis brevicaulis), а также количество выросших колоний одного вида гриба (не менее пяти из 20 точек посева), либо повторяли взятие материала и микологическое исследование. Если выделяли в повторных пробах тот же вид гриба-не-дерматомицета, а рост дерматомицета по-прежнему отсутствовал, диагностировали онихомикоз, обусловленный недерматомицетом [2, 6].
После проведения антимикотического лечения оценивали клиническую и микологическую излечен-ность; микологическую - по отсутствию возбудителя в исследуемом материале из очагов поражения при микроскопическом и культуральном исследованиях, клиническую эффективность - при отрастании 5 мм и более здоровой ногтевой пластины, затем в конце 12-недельного периода наблюдения оценивали микологическое, клиническое и полное излечение.
Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica 6 for Windows.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Обследовано 420 лиц с клиническими признаками микотического поражения ногтевых пластин на пальцах стоп, обратившихся в НИИ медицинской микологии. Средний возраст пациентов составил 50,5±1,5 лет. Среди них лиц мужского пола было 135 человек, женского - 285.
В исследование были включены 66 (16%) больных со злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей.
При прямой микроскопии 420 образцов (соскобы с ногтевых пластин) в 294 образцах были обнаружены элементы грибов, что составило 70%; из них в 121 образце (41%) грибы были выделены в высевах на среде Сабуро.
Культуральное исследование проводили только для образцов, в которых обнаружены элементы гриба.
Основными возбудителями онихомикоза были представители рода Trichophyton, которые составили 69,4% от выделенных культур (T.rubrum - 64,4%, Т. interdigitale - 0,8%, Т. tonsurans - 4,1%) (табл. 1).
Таблица 1.
Спектр возбудителей онихомикоза стоп (п = 121)
Дерматомицеты, Дрожжи, Нитчатые недерматомицеты,
п=84 n= 19 n=18
Trichophyton Candida spp. (n=11) Aspergillus versicolor (n=3)
rubrum (n=78) Candida parapsilosis Aspergillus terreus №=1)
(n=3) Aspergillus nidulans (n=1)
Trichophyton Candida lusitanie Acremonium spp.(n=2)
interdigitale (n=1) (n=1) Acremonium spp. + Scytalidium
Candida albicans (n=3) (n=1)
Trichophyton Candida guilliermondii Fusarium spp. (n=7)
tonsurans (n=1) Chaetomium sp.(n=1)
(n=5) Chaetomium globosum (n=1) Scopulariopsis brevicaulis (n=1)
Как следует из таблицы 1, дерматомицеты составляли 69,4%, нитчатые грибы-недерматомицеты -15,7%, дрожжевые организмы - 14,9%. Дрожжи были представлены разными видами рода Candida. Среди нитчатых грибов-недерматомицетов Fusarium spp. составляли 39%, Aspergillus spp. - 28%, Acremonium spp. - 16,5%, Chaetomium spp. - 11%, Scopulariopsis brevicaulis - 5%.
Дистально-латеральный тип поражения при они-хомикозе пальцев стоп наблюдали в 277 случаях (94,2%); тотальный - в 12 (4,1%); белый поверхностный тип поражения - в 5 (1,7%).
Среди факторов риска развития онихомикоза, обусловленного нитчатыми грибами-недерматомице-тами, преобладали травмы ногтевых пластин (56%), в случае кандидоза ногтевых пластин - заболевания эндокринной системы (37%), при онихомикозе стоп, обусловленном дерматомицетами, - нарушение кровообращения в нижних конечностях (44%).
Лечение больных, у которых диагноз онихомикоза был подтвержден только микроскопически (173 больных) или микроскопически и культурально (121 больной), проводили системными антимикоти-ками по стандартным схемам.
Так, 223 больных получали тербинафин в течение 12 недель в дозе 250 мг в сутки; 13 больным с онихо-микозом стоп, обусловленным нитчатыми недерма-томицетами, назначали итраконазол в дозе 400 мг в сутки (пульс-терапия составляла 3 курса) и 18 больных получали флуконазол 150 мг в течение 6 месяцев (табл. 2). Одновременно с системной терапией, все пациенты получали наружную терапию лаком «Ло-церил» с предварительной аппаратной подчисткой ногтевых пластин.
Таблица 2.
Оценка эффективности лечения онихомикоза
Возбуди-\ тель Лечен^ эффектив- ность Микро- мицеты (прямая микро- скопия «+», посев «-») (п =143) Микромицеты (прямая микроскопия «+», посев«+»)
дерматоми цеты недерматомицеты
(п = 80) Р дрож- жи (п=18) Р нит- чатые грибы (п=13) Р
По стандартным схемам Тербинафин 250 мг/ сут. 12 нед. Тербинафин 250 мг/ сут. 12 нед. Флуконазол 150 мг в неделю 6-12 мес. Итраконазол 400 мг/ сут. 3 курса пульс-терапии
микологи- ческая 125 (87%) 78 (97,5%) <0,05* 16 (84%) >0,05* <0,05** 10 (76%) >0,05* <0,01**
клиниче- ская 114 (79%) 76 (95%) <0,01* 13 (68%) >0,05* <0,05** 8 (61%) >0,05* <0,05*
полная 96(67%) 74 (92,5%) <0,001* 10 (52%) <0,001* <0,001** 6 (46,2%) <0,001* <0,001**
* - сравнение с эффективностью лечения тербинафи-ном при онихомикозе, подтвержденном микроскопически;
** - сравнение с эффективностью лечения тербинафи-ном при онихомикозе, подтвержденном микроскопически и культурально.
Высокую эффективность лечения онихомикоза, подтвержденного микроскопически и при посеве, отмечали для тербинафина - 92,5%, низкую - у больных с онихомикозом (67%), подтвержденным только микроскопически (р<0,001). В группе больных с онихомикозом, обусловленным дрожжевыми организмами, эффективность лечения флуконазолом составила 52%, в случае онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами, эффективность стандартной терапии итраконазолом составила 46,2%.
На основании полученных нами результатов, подтверждающих клинический диагноз онихомикоза при прямой микроскопии только в 70% случаев, можно говорить о том, что начинать лечение пациента с измененными ногтевыми пластинами антимикоти-ками можно только после лабораторного подтверждения диагноза онихомикоза. Тем более, что некоторые авторы сообщают о своих наблюдениях, когда в 50% случаев изменение ногтевой пластины не было обусловлено грибами [4]. Наиболее частым используемым лабораторным критерием для постановки диагноза онихомикоза и рекомендуемым в стандартах лечения онихомикоза в России является положи-
тельный результат при прямом микроскопическом исследовании. Однако следует помнить, что в этой ситуации можно констатировать лишь факт наличия гриба на/в ногтевой пластине без родовой и видовой дифференциации микромицетов.
Культуральное подтверждение клинического диагноза мы получили только в 41% случаев. По данным других исследователей, чувствительность культурального метода при однократном исследовании патологического материала составляет 30-50-73% [2,7].
Особое внимание следует уделять интерпретации результатов микологического исследования образцов ногтевых пластин в случае выделения в культуру недерматомицетов, чтобы разграничить клинически значимые микологические находки и контаминацию. Summerbell и соавторы полагают, что обнаружение грибов при прямой микроскопии в сочетании с воспроизводимостью роста грибов в нескольких пробирках при посеве обеспечивают вероятность онихомикоза, обусловленного недерматомицетами, до 90% [2].
Другие авторы полагают, что выделение Fusarium spp. на среде Сабуро без циклогексимида в сочетании с наличием нерегулярных структур при прямой микроскопии, болезненностью в очаге поражения и паронихии может указывать на патогенность фуза-риума [5].
Как видно, микологическая диагностика сопряжена с заметными сложностями, что затрудняет не только установление истинной причины онихомикоза, но и принятие решения об адекватном лечении. Отметим, что соотношение дерматомицеты/нитча-тые недерматомицеты/дрожжи среди возбудителей онихомикоза стоп в этом исследовании составляло 4,7 : 1,05 : 1 соответственно.
По нашим данным, эффективность лечения тер-бинафином пациентов с онихомикозом стоп, подтвержденным только микроскопическим исследованием, была достоверно ниже, чем эффективность лечения тем же препаратом онихомикоза, вызванного дерматомицетами. Можно предполагать, что в первой группе получали лечение пациенты с онихомикозом, обусловленным дерматомицетами и недерматомицетами, так как при прямой микроскопии идентифицировать микромицеты не представляется возможным. По данным многоцентрового международного исследования (LION study group), эффективность лечения онихомикоза стоп, обусловленного дерматомицетами, тербинафином в течение 12 недель, оцененная через 72 недели, составляла 46%, итраконазолом (3 курса) - 23% [3].
В нашем исследовании клиническая эффективность лечения тербинафином (12 недель) онихомикоза, обусловленного дерматомицетами, оцененная через 24 недели, составила 92,5%, при лечении итраконазолом и флуконазолом эффективность лечения плесневых и дрожжевых онихомикозов была ниже (соответственно, 46,2% и 52%). Этим подтверждается необходимость проведения контролируемых клини-
ВЫВОДЫ
ческих исследований для разработки методов лече- дерматомицетами, в сравнении с лечением онихо-ния таких вариантов онихомикозов. микоза, подтвержденного только микроскопически
(92,5% и 67% соответственно; р<0,001).
3. Применение флуконазола для лечения онихо-
1. Лечение пациента с измененными ногтевыми микоза, обусловленного дрожжами, эффективно в пластинами необходимо начинать только после ла- 52% случаев.
бораторного подтверждения диагноза онихомикоза 4. Применение итраконазола для лечения онихо-
(включая микроскопическое и культуральное). микоза, обусловленного нитчатыми недерматомице-
2. Тербинафин обладает высокой эффективно- тами, эффективно в 46,2% случаев, стью при лечении онихомикоза, обусловленного
ЛИТЕРАТУРА
1. Baran, et al. Onychomycosis. The current approach to diagnosis and therapy. 2nd edition, 2006.
2. Summerbell R., Cooper E., Bunn U., et al. Onychomycosis: a critical study of techniques and criteria for confirming the etiologic significance of nondermatophytes // Medical Mycology. - 2005. - Vol.43. - P.39-59.
3. Evans E.G.V., Sigurgeirsson B. for the LION Study Group Double blind rundomized study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail of onychomycosis // Br. Med. J. - 1999. - Vol. 318, № 7. - P. 1031-1035.
4. Gupta A.K., Ryder J.E., Lynch L.E., Tavakkol A. The use of terbinafine in the treatment of onychomycosis in adults and special populations: a review of the evidence II]. Drugs Dermatol. - 2005. - Vol. 4, № 3. - P. 302- 308.
5. GuilhermettiE., Takahachi G., Shinobu C.S., Svidzinski T. Fusarium spp. as agents of onychomycosis in immunocompetent hosts // Int. J. of Dermatology. - 2007,- Vol.46. - P.822-826.
6. Васильева H.B., Разнатовский К.И., Котрехова А.П. и др. Этиология онихомикоза стоп в г. Санкт-Петербурге и г. Москве. Результаты проспективного открытого многоцентрового исследования II Ж. Проблемы мед. микологии. - 2009. - Т.11, №2. - С.14-18.
Поступила в редакцию журнала 30.06.2010
Рецензент: Климко Н.Н.
