CC BY
34УДК 615.282:616.596-002.828
дифлюкан в терапии
онихомикоза стоп у больных пожилого и старческого возрастов
Котрехова Л.П. (доцент кафедры)*, Разнатовский К.И. (зав. кафедрой), Васильева Н.В. (директор НИИ, зав. кафедрой), Чилина Г.А. (зав. лаб.), Цурупа Е.Н. (врач-дерматовенеролог, аспирант)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, кафедра дерматовенерологии и кафедра медицинской микробиологии, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2016
Представлены результаты ретроспективного одноцентрового клинического исследования эффективности и безопасности лечения флуконазолом (Дифлюканом) онихомикоза стоп у больных пожилого и старческого возрастов. В исследование были включены данные 95 больных онихомикозом стоп в возрасте от 60 до 85 лет. Полная эффективность комбинированной терапии флуконазолом и аморолфи-ном была выше в группе больных пожилого возраста (54%; 29 из 54), чем у пациентов старческого возраста (46%; 19 из 41).
Ключевые слова: больные пожилого и старческого возрастов, онихомикоз стоп, флуконазол (Дифлюкан)
diflucan in the treatment of feet onychomycosis in patients of elderly and senile age
Kotrekhova L.P. (associate professor of the chair), Raznatovskiy K.i. (head of the chair), Vasilyeva N.V. (director of the institute, head of the chair), Chilina G.A. (head of the laboratory), Tsurupa E.N. (dermatologist, postgraduate student)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Kashkin Research Institute of Medical Mycology, Chair of dermatovenerology and Chair of medical microbiology, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2016
The results of a retrospective monocenter clinical study of the efficacy and safety of treatment with fluconazole (Diflucan) of feet onychomycosis in patients of elderly and old age have been presented in the article. In the study was included data from 95 patients with feet onychomycosis from age 60 to 85 years. The full effectiveness of the combination therapy with fluconazole and amorolfine was higher in the group of older patients (54%; 29 of 54) than in patients of senile age (46%; 19 of 41).
Key words: fluconazole (Diflucan), feet onychomycosis, patients of elderly and senile age
Онихомикоз (ОМ) стоп - одна из наиболее часто встречающихся клинических форм грибковой инфекции кожи и ее придатков; заболеваемость в общей популяции земного шара колеблется от 8% до 13% [1] и зависит от возраста пациентов. Реже всего грибковой инфекции ногтей подвержены дети в возрасте до 16 лет. ОМ стоп у них диагностируют менее чем в 1% слу-
Контактное лицо: Котрехова Любовь Павловна, тел.: (812) 303-51-47
чаев, причем у детей он составляет всего 5% от числа всех патологических состояний ногтей (ониходистро-фий) [2]. С возрастом риск развития ОМ, особенно стоп, возрастает: у пациентов старше 60 лет его наблюдают в 25% случаев, а у лиц старше 70 лет - более чем в 50% [3, 4].
Основными возбудителями онихомикоза стоп в 85-90% случаев становятся дерматомицеты - керати-нофильные грибы; при поражении кистей они утрачивают свое первенство. Грибковое поражение ногтей кистей чаще обусловлено дрожжевыми грибами рода Candida [5]. Редко становятся причиной грибковой инфекции нитчатые недерматомицеты (плесени) как при поражении кистей, так и при поражении стоп. При онихомикозе их выделяют приблизительно в 1-5% случаев [1]. В лечении онихомикоза применяют противогрибковые препараты местного и/или системного действия (пероральные антимикотики). Выбор местной или системной антифунгальной терапии определяют площадью и распространенностью поражения, вовлечением в патологический процесс матрикса ногтя и/или наличием противопоказаний к системной терапии. Современные системные противогрибковые препараты для лечения онихомикоза представлены 3 антимикотиками: тербинафином, итраконазолом и флуконазолом [6, 7]. Однако в стандарте медицинской помощи больным с микозом ногтей (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 11.12.2007 г. №747) задекларировано назначение только двух препаратов: тербинафина (частота назначения - 0,6) и итраконазо-ла (частота назначения - 0,4). Флуконазола в перечне противогрибковых препаратов системного действия нет. Вместе с тем, в инструкции к флуконазолу показаниями для его назначения при онихомикозе указано поражение ногтей дерматомицетами, грибами рода Candida и некоторыми нитчатыми недерматомицета-ми (Scopulariopsis brevicaulis). Также применение флу-коназола показано больным с поражением ногтей, вызванным дерматомицетами, в тех случаях, когда им противопоказано лечение тербинафином или итрако-назолом из-за наличия у них патологии гепатобилиар-ной системы, приема сопутствующей терапии и других проблем, при которых существует высокий риск развития нежелательных явлений. Отметим, что в более раннее издание стандарта медицинской помощи больным с микозом ногтей (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.11.2004 г. №264) флуконазол входит (разовая доза - 150 мг/неделю, курсовая доза - 3600 мг, частота назначения - 0,1). В соответствии с данным стандартом, в микологической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова прошли лечение 328 больных в возрасте от 18 до 87 лет (средний - 58,6 года, 95% доверительный интервал /ДИ/ 55,8 - 61,4 года).
Наибольшую сложность при лечении онихомико-за стоп представляют длительно протекающие, распространенные формы онихомикоза с поражением матрикса ногтей, развитием онихолизиса, онихогри-фоза и дерматофитом. Эти клинические проявления онихомикоза чаще наблюдают у пациентов пожилого и старческого возрастов. Наличие у них коморбидных состояний, недостаточности кровообращения в дис-тальных отделах конечностей, метаболического синдрома, ожирения и сахарного диабета считают «плохими» прогностическими признаками, приводящими
■
к низкой эффективности антифунгального лечения онихомикоза [5]. Декомпенсация соматических заболеваний, прием сопутствующей терапии обусловливают высокий риск развития нежелательных явлений при назначении системных антимикотиков, таких как тербинафин и итраконазол. Поэтому флуконазол благодаря его высокому профилю безопасности в лечении онихомикоза у больных старших возрастных групп часто становится препаратом выбора. Известно, что флуконазол в некоторой мере уступает по своей эффективности тербинафину и итраконазолу, поэтому с целью повышения результативности антифунгальной терапии в микологической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова применяют комбинированный способ лечения, подразумевающий одномоментное назначение антимикотиков системного и местного действия, помогающий увеличить эффективность на 10-15% [8-10].
Цель исследования - для подтверждения гипотезы, что комбинированное лечение онихомикоза стоп антимикотиками системного и местного действий в сочетании с аппаратной чисткой ногтей стоп является действенным и безопасным у больных пожилого и старческого возрастов, нами было проведено одноцен-тровое, ретроспективное, открытое, сравнительное исследование эффективности и безопасности терапии флуконазолом и лаком аморолфин онихомикоза у пациентов старших возрастных групп.
МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ
Исследование проводили в рамках диссертационных работ Л.П. Котреховой на соискание ученой степени доктора медицинских наук и Е.Н. Цурупы на соискание ученой степени кандидата медицинских наук с июня по август 2016 г.; протокол был одобрен на заседании Локального этического комитета СЗГМУ им. И.И. Мечникова в декабре 2016 года.
По дизайну исследование было одноцентровым, ретроспективным, открытым и сравнительным. Место проведения: кафедра дерматовенерологии, микологическая клиника и научно-исследовательский институт медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Северо-Западного государственного университета им. И.И. Мечникова. Объектами изучения были истории болезни и амбулаторные карты больных онихомикозом стоп, проходивших и закончивших лечение в микологической клинике в период с декабря 2008 г. по май 2016 г.
Критерии включения: наличие информированного согласия, утвержденного Приказом ректора СЗГМУ им. И.И. Мечникова установленного образца; возраст больных от 60 лет и старше; наличие доказанного в начале лечения онихомикоза стоп, обусловленного дер-матомицетами и подтвержденного положительными результатами микологических исследований (прямой микроскопией с применением 10% раствора КОН и посева на среду Сабуро); наличие документированных данных о порядке, продолжительности терапии (флуконазолом /Дифлюканом/ - 150 мг/неделю и амо-ролфином - 1 раз/неделю сроком 6 месяцев), нежелательных явлениях, оценке эффективности лечения, подтвержденного результатами микологического исследования.
Критерии исключения: отсутствие информированного согласия; возраст больных меньше 60 лет; отсутствие лабораторного подтверждения онихомикоза; не-
соблюдение больными режима назначенной терапии.
Были проанализированы все истории болезни и амбулаторные карты, удовлетворяющие критериям включения/исключения.
После первичного анализа документации было отобрано из их числа 54 (истории болезни и амбулаторные карты) больных онихомикозом стоп в возрасте от 60 до 74 лет и 41 документ пациентов в возрасте от 75 лет и старше.
В ходе исследования применяли следующие методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценку соответствия закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова; сопоставление частотных характеристик качественных показателей с помощью непараметрических методов Хи-квадрат Пирсона, двусторонний точный тест Фишера (Fisher Exact Test). Сравнение количественных параметров в изучаемых группах осуществляли с использованием критериев Манна-Уитни. Различие величин считали достоверным при уровне значимости p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Было проанализировано 453 истории болезни и амбулаторные карты больных онихомикозом стоп в возрасте 60 и старше лет. Из них 95 полностью удовлетворяли критериям включения и исключения: 54 документа пациентов пожилого возраста (от 60 до 74 лет включительно) и 41 документ больных старческого возраста (от 75 и старше лет). Данные отобранных документов были подвергнуты статистическому анализу.
Пациентов в возрасте от 60 лет до 85 лет распределили в 2 группы: 1 - пожилого возраста (54 человек) и 2 - старческого возраста (41 человек). Базовая характеристика групп представлена в таблице 1. Группы больных оказались сопоставимы по демографическим характеристикам (полу, весу), длительности течения онихомикоза, количеству пораженных ногтей, видовому составу возбудителей онихомикоза, сопутствующим заболеваниям. Статистически значимых различий по этим параметрам в группах не наблюдали (Х2, р>0,05; t-Test, р>0,05; критерий Манна-Уитни U, р>0,05).
Таблица 1
Базовые характеристики исследуемых групп
Показатели Группа пожилого возраста (n=54) Группа старческого возраста (n=41) Итого (n=95)
Средний возраст (года), 95% ДИ 67,4 66,2 - 68,6 79,6 78,4 - 80,8 72,7 71,2 - 44,2
Мужчины, n (%) 18 (33) 19 (46) 37 (39)
Средний вес, кг 72,1 72,6 72,3
Выявление Trichophyton rubrum, n (%) 52 (97) 39 (96) 91 (96)
Среднее количество пораженных ногтей, 95% ДИ 6,1 5,6 - 6,6 6,0 5,5 - 6,5 6,1 5,8 - 6,2
Средняя длительность онихомикоза, месяцы, 95% ДИ 79,4 67,3 - 91,5 86,5 71,7 - 101,4 85,7 79,9 - 91,6
Сахарный диабет, n (%) 15 (28) 16 (39) 31 (33)
Заболевания гепатобили-арной системы, n (%) 8 (15) 7 (17) 15 (16)
Сердечнососудистые заболевания,n(%) 32 (59) 28(68) 60(63)
Прием иммуносупрессив-ных препаратов, n (%) 5 (9) 4 (10) 9 (9)
В первой группе из сопутствующих заболеваний выявили 32 случая (59% из 54) сердечнососудистых
заболеваний, из них 14 -недостаточность периферического кровообращения (26% из 54 и 44% из 32); сахарный диабет второго типа наблюдали у 15 пациентов (28% из 54), заболевания гепатобилиарной системы - у 8 (15% из 54); 5 человек (9% из 54) принимали иммуно-супрессивные препараты.
Во второй группе из сопутствующих заболеваний отмечали 28 случаев (68% из 41) сердечнососудистых заболеваний, из них 16 - недостаточность периферического кровообращения (39% из 41 и 57% из 28); сахарный диабет второго типа - у 16 больных (39% из 41), заболевания гепатобилиарной системы - у 7 (17% из 41); 4 человека (10% из 41) принимали иммуносу-прессивные препараты. Статистически значимых различий по сопутствующим заболеваниям между группами не установили (х2, р>0,05).
Результаты лечения в группах исследования представлены в таблице 2.
Таблица 2
Результаты лечения в группах исследования
Микологическое Клиническое Полное вы-
Группы n выздоровление, n (%) выздоровление, n (%) здоровление, n (%)
Группа 1: больные пожилого возраста 54 29 (54) 32 (59)* 29 (54)
Группа 2: больные старческого возраста 41 23 (56) 20 (49) 19 (46)
Итого 95 52 (55) 52 (55) 48 (51)
Примечание: * х2; р=0,027
Как видно из таблицы 2, полная эффективность комбинированной терапии флуконазолом и аморол-фином была выше в группе больных пожилого возраста (54%; 29 из 54), чем у пациентов старческого возраста (46%; 19 из 41), однако эти различия не были статистически достоверны (х2^; р=0,068). Микологическое выздоровление у лиц пожилого возраста наблюдали в 54% случаев (29 из 54), старческого - в 56% (23 из 41). Были выявлены статистически достоверные различия клинической эффективности между исследуемыми группами: у больных пожилого возраста она была выше и составила 59% (32 из 54), старческого возраста - 49% (20 из 41) (х2^; р=0,027).
Во время приема лекарственных препаратов было зарегистрировано 3 (3%) случая развития нежелательных явлений, ни одно из которых не было связано с применением исследуемых препаратов (флуконазола или аморолфина). У 2 пациентов развился гипертонический криз. Также отмечали 1 случай острой респираторной инфекции. Нежелательные явления не потребовали отмены лечения и исключения пациентов из исследования. Отметим, что при совместном приеме флуконазола и противодиабетических препаратов (производных сульфонилмочевины) не выявили ни одного случая развития гипогликемии у пациентов сахарным диабетом. Также мы не наблюдали подъема уровня печеночных ферментов и билирубина в крови у больных с патологией гепатобилиарной системы.
ОБСУЖДЕНИЕ
Ни один из существующих на сегодняшний день методов антифунгальной терапии не гарантирует излечения онихомикоза стоп в 100% случаях, поскольку это обусловлено многими факторами. Особенности анатомического строения ногтя и структура плотного кератина ногтевой пластинки не позволяют антифун-
гальным препаратам местного действия поступать в достаточном количестве, необходимом для полного уничтожения гриба, в глубокие отделы ногтя - матрикс и ногтевое ложе. Медленный рост ногтей, обусловленный возрастом больных, нарушением микроциркуляции из-за нарушения периферического кровообращения, сахарного диабета, нейротрофических расстройств, а также иммунодефицитные состояния не дают системным препаратам достигнуть фунгицидного эффекта, который они демонстрируют в исследованиях, проводимых in vitro [6]. В выполненном более 10 лет назад исследовании L.I.O.N. (The Lamisil vs Itraconazole in Onychomycosis Study) показано преимущество лечения онихомикоза стоп тербинафином (Ламизилом) продолжительностью 12 и 16 недель над интермиттирующей терапией итра-коназолом (3 или 4 пульса по 400 мг/сут в течение недели каждого месяца). Полная и микологическая эффективность оказалась вдвое выше у больных, получавших тербинафин, нежели у пациентов, применявших итра-коназол [Sigurgeirsson B., et al. // Arch. Dermatol. - 2002. -Vol. 138]. Многим авторам кажется неоспоримым преимущество тербинафина над другими антимикотиками, однако у лиц старших возрастных групп потенциальный риск развития нежелательных явлений при приеме тербинафина превышает его пользу и ограничивает его применение у этой категории пациентов. Именно для лечения онихомикоза у возрастных пациентов видится возможным более широкое применение флуконазола.
Флуконазол (Дифлюкан), относящийся к производным азола, оказывает фунгистатическое действие за счет ингибирования 14а-диметилазы, зависимой от цитохрома Р-450, катализирующей превращение лано-стерола в эргостерол - основной компонент клеточной мембраны грибов. Флуконазол обладает среди азолов наибольшей 90% биодоступностью и имеет низкую степень связываемости с белками плазмы. Препарат в высоких концентрациях равномерно распределяется в органах, тканях и секретах, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В отличие от итракона-зола и тербинафина, он лишь частично метаболизиру-ется в печени и преимущественно выводится почками практически в неизмененном виде. Это свойство делает возможным применение флуконазола у больных с патологией гепатобилиарной системы, в том числе и при вирусных гепатитах [6]. В нашем исследовании ни у одного из пациентов с патологией гепатобилиарной системы нежелательных явлений в виде изменений нормальных показателей функции печени не отмечали. Препарат активен по отношению к большинству видов грибов рода Candida и дерматомицетам - основным возбудителям онихомикоза. Через 2 недели после начала приема флуконазола в ногтевых пластинках кистей и стоп создается его устойчивая концентрация [11]: в ногтях кистей она равна 5,0 ^g/g и обеспечивает клиническую эффективность в 63% случаев, в ногтях стоп - 7,5 ^g/g (36%). По всей видимости, эти различия можно объяснить более быстрым ростом ногтевых пластинок кистей, чем стоп. Отметим, что концентрация флуконазола в ногтях пропорционально зависит от принимаемой дозы препарата. Максимум концентрации флуконазола достигается при приеме 450 мг в неделю [Savin R.C., et al. //J. Am. Acad. Dermatol. - 1998.
- Vol. 38. - P.110-116; Rich P., et al.// J. Am Acad Dermatol.
- 1998. - Vol. 38. - P. 103-109], однако в инструкции
к препарату указана доза 150 мг/неделю. Именно эту дозу мы назначали нашим больным при проведении исследования.
Эффективность флуконазола при лечении онихомикоза стоп уступает таковой при использовании тербинафина и итраконазола. Сравнение действенности тербинафина с флуконазолом было проведено в рандомизированном двойном слепом исследовании в 6 центрах Финляндии в течение 60 недель. Сравнили эффективность тербинафина (12-недельная продолжительность лечения) с результативностью применения флуконазола (150 мг/сут в течение 12 или 24 нед.) в терапии больных онихомикозом кистей и стоп. Полное и микологическое излечение было на четверть выше в группе приема тербинафина, чем флуконазола. Интересен тот факт, что число пациентов, не ответивших на лечение, в группе приема тербинафина, было значительно меньше (11%), чем в группе приема флуконазола (56%). [Havu, Heikkila, Kuokkanen, et al // Br. J. Dermatol. - 2000. - Vol. 142].
Одним из способов повышения эффективности антифунгальной терапии является применение комбинированных методов терапии, подразумевающих одномоментное назначение двух антимикотиков системного и местного действий. В качестве противогрибкового средства системного действия обычно применяют один из трех антимикотиков - тербинафин, итракона-зол или флуконазол. Для местного лечения используют один из антифунгальных лаков, содержащих амо-ролфин или циклопирокс. Лекарственная форма (лак для ногтей и вспомогательные вещества этих препаратов) обеспечивает их фиксацию на ногте, способствует эффективному проникновению в ногтевую пластинку и созданию необходимой МИК для большинства возбудителей онихомикоза. Эффективность применения антифунгальных лаков была доказана многоцентровыми рандомизированными клиническими испытаниями, в отличие от эффективности участившегося в России использования других лекарственных форм
антифунгальных препаратов (растворов, кремов и мазей). Полная санация ногтевой пластинки (микологическое и клиническое выздоровление) предупреждает развитие рецидивов после окончания лечения. Так, добавление лака аморолфин к системным антими-котикам (итраконозолу или тербинафину) помогает увеличить действенность терапии на 25-35% [9, 10]. В проведенном нами исследовании флуконазол показал достаточно высокую эффективность у больных старших возрастных групп. Его высокий профиль безопасности дает возможность использовать его у пациентов из групп риска развития нежелательных явлений при таких сопутствующих патологиях, как сахарный диабет и заболевания гепатобилиарной системы.
Таким образом, применение комбинированной терапии флуконазолом и 5% лаком с аморолфином нам видится перспективным у больных онихомикозом старших возрастных групп, а также у пациентов, которым противопоказано назначение более эффективных антимикотиков (тербинафина или итраконазола) из-за высокого риска развития нежелательных явлений. В таких случаях флуконазол можно рассматривать как препарат резерва, а одновременное с ним назначение наружной терапии (антифунгального лака) может повысить эффективность терапии онихомикоза стоп.
ВЫВОДЫ
1. Эффективность (микологическая, клиническая, полная) комбинированной терапии, включающей аппаратную подчистку ногтей, прием системного анти-микотика - флуконазола (Дифлюкана), нанесение лака аморолфина (Лоцерила) выше, чем монотерапия системным антимикотиком флуконазолом (Дифлю-каном) у больных онихомикозом стоп, протекающим с прогностически неблагоприятными клиническими проявлениями.
2. Высокий профиль безопасности флуконазола (Дифлюкана) позволяет назначать его для лечения онихомикоза стоп пациентам с высоким риском развития нежелательных явлений.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Ameen M., Lear J.T., Madan V., et al. British Association of Dermatologists guidelines for the management of onychomycosis 2014 // British J. of Dermatology. - 2014. - №171. - P. 937-958.
2. Rodrigues Pazos L., Pereiro Ferreiros M., Pereiro M., Toribio J. Onychomycosis observed cin children over a 20-yaer period // Mycosis. - 2011. - Vol. 54. - P. 450-453.
3. Richardson M.D., Warnock D.W. Fungal infection: Diagnosis and Management, 4th end. - Chichester: Wiley-Blackwell, 2012.
4. Baran R. The nail in the elderly // Clin. Dermatol. - 2011. - №29. - P. 54-60.
5. Gupta A. K., Cooper E. A. A Simple algorithm for the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis. skin therapy letter family practice - 2008. - Vol. 4, №3. - P. 1-3.
6. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. - М.: Премьер МТ, 2007. - 336 с.
7. Chang C-H., et al. The safety of oral antifungal treatments for superficial dermatophytosis and onychomycosis: meta-analysis// Am. J. Med. - 2007. - Vol. 120. - P. 791-798.
8. Baran R., Kaoukhov A. Topical antifungal drugs for the treatment of onychomycosis: an overview of current strategies for monotherapy and combination therapy // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. - 2005. - №19. -Р. 21-29.
9. Jaiswal A., Sharma R.P., CargA.P. An open randomized comparative study to test the efficacy and safety of oral terbinafine pulse as a monotherapy and in combination with topical ciclopirox olamine 8% or topical amorolfine hydrochloride 5% in the treatment of onychomycosis // Indian J. Dermatol. Venerol. Leprol. - 2007. - Vol. 73. - P. 393-396.
10. Котрехова Л.П., Разнатовский К.И., Цурупа Е.Н. Флуконазол в терапии больных онихомикозом стоп, протекающего с прогностически неблагоприятными проявлениями // Клиническая дерматология и венерология. - 2015. - Т. 14, №3. - С. 46-51.
11. Barchiesi F., Silvestri C., Arzeni D. In vitro susceptibility of dermatophytes to conventional and alternative antifungal agents// Med. Mycol. - 2009. - Vol. 47. - P. 321-326.
Поступила в редакцию журнала 27.09.2016 Рецензент: М.М. Хобейш
