CC BY
18Смежные п
емы
Акушерство/Гинекология
Особенности беременности у пациенток с аномальным коллагенообразованием и нарушениями системы гемостаза
К.м.н. Е.Г. Кудинова
ФГАОУ ВО «Новосибирским национальный исследовательский государственный университет»
РЕЗЮМЕ
Введение: в статье рассмотрены особенности гемостазиологического равновесия и функционирования маточно-плацентарного комплекса у беременных, при этом учитывается взаимодействие клеточных структур кроветворения и соединительнотканных структур сосудистой стенки. Целью исследования явилось изучение особенностей плацентарных нарушений и уровня минералов в крови у пациенток с аномальным коллагенообразованием (АК).
Материал и методы: в исследовании приняли участие 4 группы, состоящие из 625 беременных женщин в возрасте 18-24 лет: группа 1 - 245 пациенток с расстройствами менструаций (РМ) до беременности и АК, для которого характерно наличие фенотипических и висцеральных проявлений дисплазии соединительной ткани, группа 2 - 115 пациенток с АК и без РМ, группа 3 - 200 пациенток без АК и РМ, группа 4 - 65 пациенток без АК и с РМ в анамнезе.
Результаты: определено, что пациентки с АК составляют группу наибольшего риска возникновения осложнений беременности как для матери, так и для плода вследствие формирования нарушений маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока. Вместе с тем у них отмечены снижение в плазме крови уровней минералов (магния, кальция, цинка), а также признаки эндотелиопатии и гипергомоцистеинемии в сочетании с инфицированием генитального тракта. Повышение уровней тромбинемии вследствие активации свертывания и расслоения фибриногенового пула выявлено у каждой третьей беременной 1-й и 2-й групп, что в 1,8 и 1,3 раза чаще в сравнении с беременными 3-й и 4-й групп. Выводы: применение комплекса, включающего гепаринотерапию, антиагреганты и препараты, содержащие ионы магния, позволяет нормализовать параметры гемостаза при беременности и улучшить состояние маточно-плацентарного комплекса у беременных с АК. Ключевые слова: беременность, маточно-плацентарный комплекс, система гемостаза, коллагенообразование, тромбинемия, гомоцистеин, расстройства менструаций, магний, кальций, цинк, витамины группы В, иммунитет, Ш-клетки.
Для цитирования: Кудинова Е.Г. Особенности беременности у пациенток с аномальным коллагенообразованием и нарушениями системы гемостаза //РМЖ. 2016. № 15. С. 1026-1032.
ABSTRACT
Pregnancy in patients with abnormal collagen production and hemostasis disorders Kudinova E.G.
Novosibirsk State University
Background. The paper addresses main features of hemostatic balance and functioning of uteroplacental complex in pregnant women, as well as interaction of hematopoiesis cell structures and connective tissue of the vascular wall.
Objective. To evaluate placental disorders and blood levels of minerals in patients with abnormal collagen production.
Material and methods. The study involved 625 pregnant women aged 18-24 years, divided into 4 groups. Group 1:245 patients with menstrual disorders (MD) before pregnancy and abnormal collagen production (ACP), characterized by phenotypic and visceral symptoms of connective tissue dysplasia. Group 2:115 patients with ACP without MD. Group 3:200 patients without ACP and without MD. Group 4: 65 patients with MD without ACP. Results. Patients with ACP are at the highest risk of pregnancy complications both for mother and fetus, due to disorders of uteroplacental and fetoplacental blood flow. Also they have decreased plasma levels of minerals (magnesium, calcium, zinc), as well as signs of endotheliopathy and hyperhomocysteinemia combined with genital tract infection. Increased thrombinemia due to activation of coagulation and fibrinogen pool separation was revealed in every third pregnant woman of groups 1 and 2, that was 1.8 and 1.3 times higher than in pregnant woman of groups 3 and 4.
Conclusions. Combined use of heparin, antiplatelet agents and preparations with magnesium ions, helps to normalize hemostasis parameters in pregnancy and improve condition of uteroplacental complex in pregnant women with ACP.
Keywords: pregnancy, uteroplacental complex, hemostasis, collagen production, thrombinemia, homocysteine, menstrual disorders, magnesium, calcium, zinc, B vitamins, immune system, NK-cells.
For citation: Kudinova E.G. Pregnancy in patients with abnormal collagen production and hemostasis disorders //RMJ. 2016. № 15. P. 1026-1032.
Акушерство/Гинекология
Смежные проблемы
Немаловажную роль в реализации репродуктивной функции женщины играют такие факторы, как наследственность, полнота медицинского обслуживания, а также мероприятия во время беременности, направленные на профилактику ее осложнений. Между тем нередко врачами амбулаторного звена недооценивается наличие факторов тромбоген-ного или геморрагического риска у беременных женщин, в связи с чем встречаются неблагоприятные исходы беременности.
Функционирование сосудистой системы, обеспечивающей приток крови к репродуктивным органам, напрямую взаимосвязано с коллагенообразованием, составом крови и способностью внеклеточного матрикса (ВКМ) обеспечивать взаимодействие клеточных структур кроветворения и соединительнотканных структур сосудистой стенки [1, 2]. В состав ВКМ входят структурные (коллаген, эластин) и адгезивные белки (фибронектин, ламинин, тенасцин, гемо-нектин), а также протеогликаны и гликопротеины, минералы (гидроксилапатит), жидкости (лимфа, плазма крови, содержащая свободные антигены). Эти компоненты не только обеспечивают структурную функцию организации тканей, но и участвуют в регуляции клеточных процессов, служат средой для миграции клеток и индукции их дифферен-цировки [3, 4], что в конечном итоге позволяет организму обеспечить как иммунологические механизмы, так и механизмы гемостатического баланса. Указанное равновесие способствует адекватности компенсаторных механизмов в маточно-плацентарном комплексе при беременности.
Соединительная ткань участвует в обеспечении процессов гемостаза и механизмах регуляции сосудистого тонуса. Эндотелий, выстилающий сосуды организма, в т. ч. маточные и яичниковые, представляет собой слой клеток, обеспечивающий метаболизм ВКМ, а наряду с этим и биосинтез цитокинов, процессы ангиогенеза и пролиферации гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Сбалансированное взаимодействие клеточных структур кроветворения и соединительной ткани нарушается при влиянии стрессорных факторов, к которым в первую очередь относится беременность. Более того, аномальное коллагенооб-разование (АК), сопровождающееся генетическими дефектами свертывания крови [5], усугубляет его. Существующие при этом наряду с ангиодисплазиями гиперагрега-ционный синдром, резистентность Vа фактора к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия [6] играют важную роль в сдерживании или усилении коагуляционно-го потенциала крови во время беременности. Кроме того, носительство мутаций и полиморфизмов в генах коагуля-ционного каскада (фибриногена, протромбина, V, IX, VII, VIII, XI, XII факторов свертывания), ингибитора активатора плазминогена, белка С, антитромбина III обусловливают склонность не только к формированию тромбозов [7], но и к неудачам беременности: невынашиванию, плацентарной недостаточности, преждевременной отслойке плаценты, эклампсии и внутриутробной гибели плода [8].
Нарушение синхронности эмбриогенеза и плацентации, кровоснабжения плодного яйца с ранних сроков беременности, недостаточность процессов децидуализации неразрывно связаны с функционированием соединительной ткани в репродуктивных органах. Ангиопатии в эмбриогенезе способствуют нарушению трансформации стромальных клеток в децидуальные и сопровождаются недостаточностью лютеиновой фазы цикла, снижением продукции
прогестерона, р-хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, что осложняет процессы имплантации бластоцисты и децидуальной трансформации эндометрия [9]. Возникающие гемореологические изменения у пациенток на фоне АК проявляются в виде обширных кровоизлияний, тромбозов межворсинчатого пространства плаценты, гиповаскуляризации ворсин, очагов фиброза и массивных отложений кальцификатов [10]. Увеличение процессов гиперкоагуляции в результате повышения уровня фактора Виллебранда, VIII, VII, V, X, XII факторов свертывания и фибриногена, усугубление венозного стаза вследствие гормональных и механических причин при беременности сопровождаются повреждением сосудистой стенки, что характеризует увеличение прокоагулянтного потенциала и продукции тромбина. Одновременное физиологическое при беременности снижение активности антикоа-гулянтной системы: резистентность к активированному протеину С, снижение уровня протеина S, угнетение фиб-ринолитической системы, связанное с продукцией в плацентарном ложе ингибитора активатора плазминогена PAI-2 и увеличением экспрессии ингибитора активатора плазминогена PAI-I в эндотелии [11], у пациенток с АК усугубляется, что приводит к локальным и регионарным изменениям гемодинамики [12, 13]. Вместе с тем эндотели-альная дисфункция развивается на фоне гиперактивации симпатико-адреналовой системы, дисбаланса релакси-рующих и констриктивных факторов в системе местной регуляции сосудистого тонуса, что приводит к более частому возникновению у таких пациенток преэклампсии, эклампсии и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.
Нарушения васкуляризации, инволютивно-дистрофи-ческие и воспалительные процессы характеризуются снижением артериального притока и затруднением венозного оттока крови в межворсинчатом пространстве и изменениями реологических и коагуляционных свойств крови матери и плода (гиперкоагуляция, гиперагрегация, нарушения вязкости крови) [14]. В этом случае не наблюдается адекватного обеспечения метаболических потребностей плода, реактивности его сердечно-сосудистой и нервной систем и процессов гормоногенеза плаценты. В конечном итоге наблюдаются задержка внутриутробного развития и маловесность плода при рождении.
На фоне вышеперечисленных изменений в сосудах ма-точно-плацентарного комплекса у пациенток с АК отмечен дисбаланс макро- и микроэлементов, в большей мере обусловленный недостаточным содержанием эссенциальных металлов [15], что усугубляет реологический гомеостаз и нарушения метаболизма коллагена. О.А. Громовой, И.Ю. Торшиным (2009) показано, что АК ассоциируется с недостаточным содержанием в крови ионов кальция, магния, цинка [16, 17]. Ионы магния входят в состав основного вещества соединительной ткани и участвуют в регуляции ее метаболизма, активируя ферменты окислительного фосфорилирования в митохондриях, щелочную фосфата-зу, участвующую в синтезе коллагена I типа, полимеразы рибоксинуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислоты. В условиях магниевой недостаточности способность фиб-робластов продуцировать коллаген нарушается.
Известно, что для реализации внешнего и внутреннего пути свертывания крови необходимы ионы кальция, магния, цинка. Цинк образует с магнием фосфатные группы и входит в состав щелочной фосфатазы, способствуя синтезу
Смежные проблемы
Акушерство/Гинекология
коллагена 1-го типа, составляющего структурный коллаген каркаса плаценты [16]. Нарушения кальций-фосфорного метаболизма сказываются на состоянии фетоплацентар-ного комплекса. Перфузионная недостаточность в плаценте возникает в результате генерализованной вазоконстрик-ции из-за несоответствия внеклеточно-интраклеточно соотношения «кальций - магний» [17, 18]. Кальций входит в структуру прокоагуляционных белков, способствуя каскаду гемостазиологических реакций, усиливает действие витамина К (протромбин), являющегося основным фактором свертываемости крови. Кальций влияет на проницаемость клеточных мембран, требуется для транспортировки питательных веществ и иных соединений сквозь клеточные мембраны. Недостаточное его содержание в плазме крови обусловливает признаки гипокоагуляции, т. к. активация VII фактора происходит под влиянием Ха фактора в комплексе с тканевым фактором и ионами кальция. При образовании сгустка нерастворимого фибрина активация фактора XIII осуществляется тромбином (фактором 11а) в присутствии ионов кальция, а коагуляционный компонент фактора VIII С ускоряет активацию фактора IX.
Недостаточность магния в гестационном периоде может вызвать гематологические и тератогенные отклонения в развитии [19]. Магний является одним из важнейших минералов, которые необходимы для регуляции соотношения нуклеиновых кислот и синтеза белков, а также поддержания взаимодействия нервных и мышечных клеток. Магниевая терапия во время беременности способна уменьшить задержки роста плода и преэклампсии и увеличить вес при рождении [20]. Отмечено снижение количества госпитализаций у женщин, принимавших магний [20]. Биологический механизм действия добавок с магнием во время беременности до конца не ясен, и требуется дальнейшее изучение данного вопроса [21, 22].
Рассмотрение влияния магния на свертывающую систему позволяет выявить механизм улучшения маточно-плацентарного кровотока при использовании препаратов, содержащих магний, у женщин с АК. Дефицит микронут-риентов, участвующих в каскаде гемостазиологических реакций, способствует у беременных с АК переходу из про-тромбогенного в тромбогенное состояние.
Магний замещает кальций в структурах прокоагуляционных белков, снижая их активность, оказывает анти-коагулянтный эффект, уменьшает агрегацию тромбоцитов через ускорение протеолиза фактора Виллебранда, приводя к гипокоагуляции, снижает уровень тромбоксана А2, тем самым уменьшая поверхность тромба. Кроме того, ионы магния необходимы для нормальной работы витаминов группы В, т. к. служат кофакторами при образовании тиаминпирофосфата, который должен накопиться в организме, прежде чем начнется реализация эффекта витаминов этой группы [16]. Пиридоксин, фолиевая кислота и цианокобаламин, являясь синергистами, способствуют процессам метилирования дезоксирибонуклеиновой кислоты, участвуют в обезвреживании гомоцистеина, важны для роста клеток. Отклонения в процессе метаболизма ме-тионина при недостаточном содержании магния приводят к накоплению гомоцистеина в организме пациенток с АК [15]. Магний принимает участие в ферментативных реакциях, в т. ч. с участием молекул, сберегающих энергию: аденозинтрифосфата, аденозиндифосфата. Магний нужен для синтеза белка, дезоксирибонуклеиновой кислоты, расщепления глюкозы, выведения из организма токсинов,
усвоения витамина С, тиамина (В,) и пиридоксина (В6). Устойчивость структур клетки в процессе роста, процессы регенерации клеток организма во многом зависят от магния, который способствует поддержанию электрического потенциала мембран, проникновению через них ионов кальция, натрия, калия. Кальций нужен для сокращения гладких мышц кровеносных сосудов, магний же - для расслабления мускулатуры и расширения артерий.
Цинк принимает участие в синтезе и расщеплении белков, жиров и углеводов и необходим для поддержания активности лейкоцитов, синтеза антител, гормонов, что обусловливает способность сопротивляемости организма к инфекциям. Влияние на процесс сокращения мышц и поддержание кислотно-щелочного равновесия, элиминация свободных радикалов в крови, в целом функционирование иммунной системы в значительной мере обусловлены достаточным содержанием цинка.
Состояние эпителия репродуктивных органов напрямую зависит от кровоснабжения субэпителиальных слоев и действия фибробластов стромы, секретирующих компоненты ВКМ (предшественники белков коллагена и эластина) и колониестимулирующие факторы (гранулоциты, макрофаги). Несостоятельность соединительнотканных структур обусловливает не только изменения маточно-плацентарного комплекса, но и нарушение влагалищного биотопа, что проявляется более высокой частотой вирус-но-бактериального инфицирования у пациенток с АК.
Изучение аспектов сохранения желанной беременности у пациенток с АК, связанных с нарушениями в системе гемостаза, явилось предметом настоящего исследования.
Цель - изучение особенностей плацентарных нарушений и уровня минералов в крови у пациенток с АК.
Материал и методы исследования: научно-исследовательская работа проводилась в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. В исследовании приняли участи 365 женщин в возрасте 18-24 лет.
В ходе исследования были определены 4 группы, включающие 365 беременных женщин в возрасте 18-24 лет: 1-я - пациентки с АК и расстройствами менструаций (РМ) в анамнезе, 2-я - пациентки с АК и без РМ, 3-я - пациентки без АК и РМ, 4-я - пациентки без АК и с РМ в анамнезе. Верификация АК у беременных устанавливалась при наличии фенотипических и висцеральных проявлений диспла-зии соединительной ткани [22].
Проводились исследования: биохимическое исследование крови с определением уровней кальция, магния, щелочной фосфатазы; исследование параметров плазменно-коагуляционного гемостаза с использованием автоматического коагулометра Sysmex CA-1500 и набора реагентов фирмы Siemens (Германия) методом скрининговых коагу-ляционных тестов; определение маркеров тромбинемии по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в тесте с орто-фенантролином; определение нарушений обмена метионина по уровню гомоцистеина в плазме крови с помощью метода иммуноферментного анализа с использованием реагентов фирмы Axis-Shield PoC AS (Норвегия) по стандартным методикам; морфологическое исследование плаценты, пуповины, оболочек с
пиридоксина гидрохлорид —10,00 мг. *
в В,*. Состав. Таблетки, покрытые оболочкой: магния лаюата дигидрат* - 470 мг, пиридоксина гидрохлорид - 5 мг. Раствор для приема внутрь. Действующие м я {Мй++) 48мг **Эквиваленгао суммарному содержанию магния (М&++) 100мг. Показания к применен«. Установленный дефицит магния, изолированный или и
ы или учащенное сердцебиение, повышенная утомляемость, боли и спазмы мышц, ощущение поюмываит. tyoniBOinirasaim Повышенная чуводитт недостаточность (клиренс креатинина менее 30 м тУминуту), фенилкетонурия, детский возраст до 6 лет (для таблетированной лекарственной формы) и до 1 года (для раствора), при непереносимости фруктозы .синдром глюкозо-лактозной мальабсорбции, дефицит сахарозы - изомальтазы (только для препарата в форме таблеток из-за наличия в составе сахарозы), одновременный приём леводопы.. С осторожностью. При умеренной недостаточное™ функции почек, так как существует риск развития гипермагниемии. Применен« при беременное™ и в период кормленм грудью. Препарат Магне В * может применяться в период беременности только при необходимости, по рекомендации врача. Магний прониюет в грудное молоко. Следует избегать применения препарата в период лактации и кормления грудью. Способ применения и дозы. Перед приемом препарата необходимо проконсультироваться с враном, Таблетки, покрытые оболочкой. Вздослым рекомендуется принимать 6-8 таблеток в сутки. Детям старше 6 лет (массой тела более 20 кг) 4-6 таблеток в сутки, Раствор для приема внутрь: взрослым рекомендуется прини мать 3-4 ампулы в сутки. Для детей старше 1 года {массой тела более 10 кг) суточ ная доза составляет 10-30 мг магаия/ кг веса {0,4 -1,2 ммоль магния/кг) и равняется 1 -4 ампулам. Суточ ную дозу следует разделить на 2-3 приема, принимать во время еды, запивая стаканом воды. Раствор в ампулах растворяют в 1 /2 стакана воды для приема 2-3 раза вдвньвовремяеды.Всрвднемп родолжительностъ лечения 1 месяц. Лечение следует прекратить сразу же после нормализации концентрации магния в крови. Внимание. Самонадламывающиеся ампулы с Магне В,® не требуют использования пилочки. Чтобы открыть ампулу, возьмите ее за кончик, предварительно покрыв ее куском ткани, и отломите ее резким движением, Побошое действие. Нарушения со стороны иыиунной систенш: аллергические реакции, включая кожные реакции. Нарушения со стпрони жепудошо-кмиешого тракта: диарея, боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм. Передозировка Скыпгош. При нормальной функции почек передозировка магшя при его приеме внутрь обычно не приводит к возникновению токсических реакций. Однако в случае почечной недостаточности возможно развитие отравления магнием. Симптомы передозировки, выраженность которых зависит от концентрации магния в крови: снижение артериального давления; тошнота, рвота; угнетение центральной нвренойсистамы, снижение рефлексов; изменения на электрокардиограмме; угнетение дыхания, кома, остановка сердца и паралич дыхания; анурический синдром. Печете. Регидратация, форсированный диурез. При почечной недостаточности необходим гемодиализ или перитонеалы» " средствами. Противопоказанные комбинации: с леводопой. Нерекомендуемые комбинации: одновременное применение препаратов, содержащих фосфаты или соли кальция, может ухудшать всасывание матия в кишечнике. Комбнн тетрациклинов необходимо соблюдать интервал не менее трех часов между приемом внутрь тетрациклина и Магне Втак как препараты магния уменьшают всасывание тетрациклинов. Особь« (старше 1 года) рекомендуется препарат в форме раствора для приема внутрь.
SANOFI О
АО Санофи Россия. 125009, Москва, ул. Тверская, 22. Тел.: (495) 721-14-00, факс: (495) 721-14-11. www.sanofi.ru
ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ БОЛЕЕ ПОДРОБНОЙ ИНФОРМАЦИИ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
Смежные проблемы
@DK Акушерство/Гинекология
помощью визуальных и микроскопических методик, использованием гистологического исследования при окраске гематоксилин-эозином. По доминирующему типу строения ворсин диагностировали степень морфологической зрелости плаценты с учетом классификации вариантов не-
зрелости этого органа. Выявление инфекционных возбудителей генитального тракта: вируса простого герпеса 1, 2 типа (Herpes simplex), вируса папилломы человека (Human papilloma virus) (16, 18, 31, 33, 35, 36, 45, 51, 52, 58 типы), цитомегаловируса (Cytomegalovirus), хламидий (Chlamidia trachomatis), микоплазм (Mycoplasma genitali-um) и уреаплазм (Ureaplasma urealyticum) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета компьютерных программ Statists 6.1. Использовался дисперсионный анализ для проверки статистических гипотез. Применялся парный 2-вы-борочный t-тест для средних. Описание выборки производили с помощью подсчета медианы (Me), средних значений признака (M), среднеквадратичного отклонения (SD). Стандартным для проведенных исследований считался уровень значимости p, равный 0,05, 0,01, 0,001, 0,0001. Для решения поставленных задач использована система рейтинга доказательств, которая учитывала все необходимые условия для полноценного доказательного вывода.
Результаты исследования: уровень магния в сыворотке крови у пациенток (M±m) в 1-й и 2-й группах составил 0,72±0,07 и 0,78±0,05 ммоль/л соответственно и оказался ниже нормативного в сравнении с пациентками 3-й и 4-й групп (0,82±0,05 и 0,81±0,04 ммоль/л). Магниевый дефицит превышал уже в I триместре беременности (p<0,05) у пациенток 1-й группы в 3,7 раза, 2-й группы - в 1,4 раза таковой показатель в 3-й группе, а в 4-й группе отсутствовал (рис. 1). Полученные данные обусловливают необходимость включения в профилактическую терапию приема магния у беременных с АК.
При исследовании уровня кальция отмечено, что каждая 4-я пациентка с АК (25,6%) имела гипокальциемию с начальных сроков беременности. Наименьший уровень кальция (M±m) имели пациентки 1-й группы (2,28±0,09 ммоль/л), тогда как в 2-й, 3-й, 4-й группах (p<0,05) уровень был достоверно выше (соответственно 2,35±0,17, 2,3±0,07, 2,34±0,11 ммоль/л). Магниево-каль-циевое соотношение в сыворотке крови оказалось наименьшим (p<0,01) у пациенток в 1-й и 2-й группах (0,30 и 0,32), а в 3-й и 4-й группах в 1,2 раза соответственно выше (0,35 и 0,36).
На протяжении всех триместров беременности значения гомоцистеина оставались статистически более высокими у беременных с АК, что способствовало усилению каскада гемостатических реакций и усугублению нарушений маточно-плацентарного кровотока (рис. 2). Характерно, что гипергомоцистеинемия была выявлена в 2,1 раза чаще (p<0,01) в 1-й группе и в 2,3 раза - во 2-й (42,9 и 46,2%), чем в 3-й и 4-й группах (20,0 и 14,3%).
У женщин в 1-й и 2-й группах в I триместре беременности значения (M±m) гомоцистеина оказались выше (10,646±6,44 и 10,201±9,29 мкмоль/л) в 1,5 раза, чем у пациенток 3-й и 4-й групп (7,060±5,94 и 7,457±4,54 мкмоль/л) (рис. 2), во II триместре - в 2,1 раза выше (10,201±6,71 и 13,720±9,36 мкмоль/л), чем у пациенток 3-й и 4-й групп (4908±3,24 и 3,906±4,45 мкмоль/л), в III триместре в 1-й и 2-й группах значения уровня гомо-цистеина составили 11,133±9,52 и 14,857±6,41 мкмоль/л, а в 3-й и 4-й группах - 5,206±3,45 и 5,301±4,09 мкмоль/л соответственно. Наименьшие значения гомоцистеина имели беременные 3-й группы.
Группа 1
Группа 3
Группа 4
Рис. 1. Уровни минералов в крови у беременных в группах сравнения
Примечание: *- уровень различий при p<0,01 между группами 1 и 3, 2 и 3
Т:
Ч
I I
i ]
.........d ij
I
Группа 1 Группа 3 Группа 2 Группа 4
Рис. 2. Значения гомоцистеина крови у беременных групп сравнения в I, II, III триместрах
50-1" 45-' 40-' 35-' 30-' 25 ■• 2015-' 105-' 0-
9,3 \ 11,3 □ Гарднереллы
□ Уреамикоплазмы
1 A8,8
1 7,51 \
Группа 1
Группа 2 Группа 3
Группа 4
□ ВПЧ
□ ВПГ
□ ЦМВ
2,2 тг
t
3 3 1
1
Группа 1
Группа 2
Группа 3
Группа 4
Рис. 3. Частота инфицирования генитального тракта беременных групп сравнения
%
Г
1 руппа 1 Группа 3
Группа 2 Группа 4
руппа I Iруппа 3
Группа 2 Группа 4
I триместр
II триместр
III триместр
Акушерство/Гинекология
Смежные проблемы
Повреждающее действие гипергомоцистеинемии является следствием гомоцистеин-опосредованного окислительного стресса. Гомоцистеин окисляется в плазме крови, при этом образуется большое количество кислородсодержащих радикалов, повреждающих эндотелий, в результате чего снижается тромборезистентность сосудистой стенки, усиливается агрегация тромбоцитов, развивается тромбо-васкулярная патология [23].
Плацентарная недостаточность характеризуется повышением уровня плацентарной щелочной фосфатазы и повышением энергетического обмена в ткани плаценты, компенсируя снижение кровотока. Угнетение активности указанного фермента коррелирует с отставанием роста и внутриутробным страданием плода и нарушением маточ-но-плацентарного и фетоплацентарного кровотока [24, 25]. Снижение уровня щелочной фосфатазы, фермента, в состав которого входят ионы цинка, выступающие в роли кофермента в реакциях дефосфорилирования, наблюдалось у каждой пятой пациентки в 1-й и 2-й группах с АК соответственно (19,6 и 19,2%), в то время как у беременных в 3-й и 4-й группах отсутствовало.
Наличие патогенных микроорганизмов (бактерий и вирусов) в генитальном тракте у беременных с АК (рис. 3), превышающее частоту в группах женщин, не имевших АК, характеризовалось более высокой частотой выявления грибов, гарднерелл и уреамикоплазм. Кроме того, инфицирование вирусами (вирусом простого герпеса, папилломы человека, цитомегаловирусом) более чем в 3 раза чаще
наблюдалось у беременных с АК. Это усугубило гемокоа-гуляционный каскад и плацентарные нарушения микроциркуляции, которые характеризовались накоплением фибриноида плаценты, псевдоинфарктов и увеличением объема незрелой плацентарной ткани.
Существующая в организме система врожденного иммунитета (субклассы Т- и В-лимфоцитов, NK-клетки), ответственная за развитие воспалительных реакций на проникновение микробов при беременности к плаценте и плоду, характеризовалась снижением пролиферативной активности NK-клеток крови у беременных с АК (рис. 4). В данном случае применение препарата, содержащего ионы магния и пиридоксина, наиболее целесообразно, т. к. при этом наблюдается иммуномодулирующее воздействие на лимфоциты [26].
Формирование фетоплацентарной недостаточности, имеющее в основе эндотелиопатию, морфологические и функциональные изменения в плаценте сопровождались симметричным или асимметричным отставанием фето-метрических параметров плода от гестационной нормы [25] не менее чем на 2 нед., снижением фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока и внутриутробным страданием плода (рис. 5).
Анализ корреляций параметров системы гемостаза с изменениями плаценты показал, что наряду с более высоким уровнем фибриногена в плазме крови у беременных с АК морфоструктура плаценты характеризовалась сокращением площади межворсинчатого пространства и накоплением фибриноида. Прирост объема межворсинчатого фибриноида, очаговая фибриноидная альтерация хориаль-ного синцития и дистелектазы ворсин хориона выявлены в плацентах у каждой второй пациентки с АК на фоне значительного отставания формирования ворсинчатого дерева.
Повышение уровней тромбинемии вследствие активации свертывания и расслоения фибриногенового пула установлено у каждой третьей беременной 1-й и 2-й групп, что в 1,8 и 1,3 раза чаще в сравнении с беременными 3-й и 4-й групп. Характерной особенностью беременности у женщин с АК явилось наличие в 6,1 раза чаще первичной и в 3,4 раза - вторичной плацентарной недостаточности, в 1,9 раза - задержки внутриутробного развития плода, но только у женщин, имевших расстройства менструаций в анамнезе, возникли такие осложнения, как эклампсия (2,7%) во II и III триместрах и преждевременная отслойка плаценты в III триместре (2,4%).
Таким образом, нарушения плацентарной микроциркуляции у беременных с АК ассоциируются со снижением уровней минералов в крови и гемостазиологическими ги-перкоагуляционными сдвигами, что необходимо учитывать при профилактике осложнений беременности. Применение препарата, восполняющего дефицит магния, в комбинации с пиридоксином (Магне В6), наиболее целесообразно в этой группе.
Литература
1. Верещагина Г.Н. Системная дисплазия соединительной ткани. Клинические синдромы, диагностика, подходы к лечению: методическое пособие для врачей. Новосибирск: НГМУ, 2008. 37 с. [Vereshhaglna G.N. Slstemnaja dlsplazlja soedlnltel'noj tkanl. KUnlcheskle slndromy, diagnostika, podhody k lechenlju: metodlcheskoe posoble dlja vrachej. Novoslblrsk: NGMU, 2008. 37 s. (ln Russlan)].
2. Туроверова Л.В. Метод анализа белков внеклеточного матрикса // Цитология. 2009. Т. 51. № 8. С. 691-697 [Turoverova L.V. Metod anallza belkov vnekletochnogo matrlksa // Cltologlja. 2009. T. 51. № 8. S. 691-697 (ln Russlan)].
3. Гладких Н.Н., Ягода А.В. Клинико-патогенетические аспекты изменений в системе гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани // Гематология и трансфузиология. 2007. № 3. C. 42-47 [Gladklh N.N., Jagoda A.V. Kllnlko-patogenetlc-
CD 56+16+, %
CD 56+16-,%
Рис. 4. Показатели иммунологической активности лимфоцитов у беременных в зависимости от наличия аномального коллагенообразования (ИВ БФ - индекс влияния блокирующих факторов)
Смежные проблемы
Акушерство/Гинекология
heskle aspekty Izmenenlj v slsteme gemostaza pri vrozhdennoj displazil soedlnltel'noj tkanl // Gematologija i transfuziologija. 2007. № 3. C. 42-47 (in Russian)].
4. Institute or Clinical Systems Improvement // Эл. рес. URL: http://www.icsi.org.
5. Папаян Л.П. Современные представления о механизме регуляции свертывания крови // Тромбоз, гемостаз, реология. 2003. № 2. С. 7-11 [Papajan L.P. Sovremennye predstavlenija o mehanizme reguljacii svjortyvanija krovi // Tromboz, gemostaz, reolo-gija. 2003. № 2. S. 7-11 (in Russian)].
6. Зубаиров Д.М., Зубаирова Л.Д. Роль микровезикул в гемостазе - новое направление в изучении патофизиологии гемостаза // Вестник гематологии. 2005. Т. 1. № 2. С. 15-20 [Zubairov D.M., Zubairova L.D Rol' mikrovezikul v gemostaze - novoe naprav-lenie v izuchenii patofiziologii gemostaza // Vestnik gematologii. 2005. T. 1, № 2. S. 15-20 (in Russian)].
7. Дмитриев А.Н., Пизова Н.В. Дисплазия соединительной ткани и острые нарушения мозгового кровообращения (обзор литературы) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007. № 19. С. 66-72 [Dmitriev A.N., Pizova N.V. Displazija soedi-nitel'noj tkani i ostrye narushenija mozgovogo krovoobrashhenija (obzor literatury) // Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2007. № 19. S. 66-72 (in Russian)].
8. Карачаева А.Н., Кесова М.И., Комиссарова Л.М. Течение беременности и родов при дисплазии соединительной ткани // Акушерство и гинекология. 2012. № 3. С. 4-8 [Karachaeva A.N., Kesova M.I., Komissarova L.M. Techenie beremennosti i rodov pri displazii soedinitel'noj tkani // Akusherstvo i ginekologija. 2012. № 3. S. 4-8 (in Russian)].
9. Децидуальная ткань: введение // Эл. рес. URL: http://medbiol.ru/medbiol/ 01122001/progest/00001a77.htm.
10. Christians J.K., de Zwaan D.R., Fung S.H. Pregnancy associated plasma protein A2 (PAPP-A2) affects bone size and shape and contributes to natural variation in postnatal growth in mice // PLoS One. 2013. Vol. 8 (2). Р. e56260.
11. Gallistl S., Muntean W., Zenz W. Gly-Pro-Arg-Pro (GPRP) enhances free thrombin / // Thrombosis Research. 1995. Vol. 78. P. 547-550.
12. Ягода А.В., Жданов Ю.С. Ангиотензин - конвертирующий фермент и его генетическая детерминанта у пациентов с дисплазией соединительной ткани // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2011. № 3. С. 26-29 [Jagoda A.V., Zhdanov Ju.S. An-giotenzin - konvertirujushhij ferment i ego geneticheskaja determinanta u pacientov s displaziej soedinitel'noj tkani // Medicinskij vestnik Severnogo Kavkaza. 2011. № 3. S. 26-29 (in Russian)].
13. Смольнова Т.Ю. Особенности гемодинамики и ее связь с некоторыми клиническими проявлениями у женщин при дисплазии соединительной ткани // Клиническая медицина. 2013. № 10. С. 43-48 [Smol'nova T.Ju. Osobennosti gemodinamiki i ejo svjaz' s nekotorymi klinicheskimi projavlenijami u zhenshhin pri displazii soedinitel'noj tkani // Klinicheskaja medicina. 2013. № 10. S. 43-48 (in Russian)].
14. Bonow R., Carabello B., Chatterjee K. ACC/AHA 2006. Guideline for the Management of Patient with Valvular Heart Disease. А report of the American College of Cardiology // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 48 (3). Р. 1-148.
15. Громова О.А., Торшин И.Ю. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния // Русский медицинский журнал. 2008. Т. 16. № 1. С. 1-10 [Gromova O.A., Torshin I.Ju. Displazija soedinitel'noj tkani, kletochnaja biologija i molekuljarnye mehanizmy vozdejstvija magnija // Russkij medicinskij zhurnal. 2008. T. 16. № 1. S. 1-10 (in Russian)].
16. Громова О.А., Торшин И.Ю., Егорова Е.Ю. Механизмы воздействия магния и пи-ридоксина на структуру и свойства соединительной ткани как основание для магнезиальной терапии дисплазий соединительной ткани // Лечащий врач. 2010. № 8. С. 71-76 [Gromova O.A., Torshin I.Ju., Egorova E.Ju. Mehanizmy vozdejstvija magnija i piridoksina na strukturu i svojstva soedinitel'noj tkani kak osnovanie dlja magnezial'noj terapii displazij soedinitel'noj tkani // Lechashhij vrach. 2010. № 8. S. 71-76 (in Russian)].
17. Сидельникова В.М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности. М.: МИА, 2010. С. 295- 99 [Sidel'nikova V.M., Suhih G.T. Nevynashivanie beremennosti. M.: MIA, 2010. S. 295-299 (in Russian)].
18. Yilmaz H. et al. Association of pre-eclampsia with hyperhomocysteinaemia and met-hylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism in a Turkish population // Australian and New Zealand Journ. of Obstetrics and Gyn. 2004. Vol. 44 (5). P. 423-427.
19. Hovdenak N., Haram K. Influence of mineral and vitamin supplements on pregnancy outcome // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2013. Vol. 171. P. 193.
20. Makrides M., Crosby D.D., Bain E., Crowther C.A. Magnesium supplementation in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2014, Vol. 3 (4). Р. CD000937.
21. Shah Pr., Ohlsson A. Literature Review of Low Birth Weight, Including Small for Ge-stational Age and Preterm Birth // Toronto Public Health. 2002. P. 42.
22. Национальные рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани // Мед. вестник Северного Кавказа. 2016. Т.11. № 1. С. 2-76 [Na-cional'nye rekomendacii Rossijskogo nauchnogo medicinskogo obshhestva terapevtov po diagnostike, lecheniju i reabilitacii pacientov s displazijami soedinitel'noj tkani // Med. vestnik Severnogo Kavkaza. 2016. T.11. № 1. S. 2-76 (in Russian)].
23. Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В., Козлова У.А. Роль тромбофилий и ангиогенных факторов рота в патогенезе и синдрома задержки роста плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. Т. 7. № 6. С. 50-54 [Timohina E.V., Tarab-rina T.V., Kozlova U.A. Rol' trombofilij i angiogennyh faktorov rota v patogeneze i sindroma zaderzhki rosta ploda // Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatology. 2008. T. 7. № 6. S. 50-54 (in Russian)].
24. Сидорова И.С., Макаров И.О., Гасанова С.Р. Изменение уровней нейроспецифи-ческих белков в сыворотке крови и плаценте у беременных с гестозом // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009. Т. 9. № 6. С. 4-5 [Sidorova I.S. Izmenenie urovnej nejrospecificheskih belkov v syvorotke krovi i placente u beremennyh s gestozom // Rossijskij Vestnik akushera-ginekologa. 2009. T. 9. № 6. S. 4-5 (in Russian)].
25. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. Современные методы оценки состояния матери и плода при беременности высокого риска // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009. Т. 8. № 2. С. 5-15 [Strizhakov A.N., Ignatko I.V. Sovremennye me-tody ocenki sostojanija materi i ploda pri beremennosti vysokogo riska // Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatology. 2009. T. 8. № 2. S. 5-15 (in Russian)].
26. Горчакова Н.А. Эффективность комбинированных препаратов, содержащих магний и пиридоксин, в экспериментальных и клинических условиях // Therapia: украинский медицинский вестник. 2007. № 6 (16). С. 58-62 [Gorchakova N.A. Jeffektiv-nost' kombinirovannyh preparatov, soderzhashhih magnij i piridoksin, v jeksperimen-tal'nyh i klinicheskih uslovijah // Therapia: ukrainskij medicinskij vestnik. 2007. № 6 (16). S. 58-62 (in Russian)].
Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и варианты терапии
К.м.н. Е.А. Трофимов, А.С. Трофимова
Северо-Западный ГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
РЕЗЮМЕ
В настоящей работе представлен обзор данных о беременности при некоторых ревматических заболеваниях с акцентом на антифосфолипидный синдром (АФС). АФС представляет собой системное аутоиммунное заболевание, связанное с тромбозами сосудов и/или повторными эпизодами гибели плода в условиях стабильно повышенного уровня антифосфолипидных антител. Антифосфолипидные антитела - это гетерогенная группа антител, которые реагируют на фосфолипиды, фосфолипид-связывающие белки и комплексы фосфолипидов с белками. Антифосфолипидные антитела могут оказывать влияние на рост и развитие плода, и это воздействие может проявляться на любой стадии беременности. Проанализированы факторы, влияющие на исход беременности, развитие неонатальной патологии, оценены риски возможных осложнений ревматических заболеваний у данной категории пациентов. Особое внимание уделено вопросам планирования и подготовки к беременности. Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим в статье определены клинические группы с различными видами терапии.
Следует отметить, что некоторые обсуждаемые средства медикаментозного лечения не являются одобренными национальными регулирующими органами (Росздравнадзор, FDA и др.) и, как правило, в реальной клинической практике назначаются без официальных показаний («off label»).
