ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВ АРГОНА (ОБЗОР) Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

https://doi.org/10.15360/1813-9779-2022-5-44-59 ф^Цсс

Органопротективные свойства аргона (обзор)

Е. А. Боева*, О. А. Гребенчиков

НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского Федерального научно-клинического центра реаниматологии и реабилитологии (ФНКЦ РР), Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

Для цитирования: Е. А. Боева, О. А. Гребенчиков. Органопротективные свойства аргона (обзор). Общая реаниматология. 2022; 18 (5): 44-59. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2022-5-44-59 [На русск. и англ.]

Резюме

История изучения органопротективных свойств аргона (Ar) начинается с 1998 г., когда коллектив российских авторов провел исследование воздействия гипоксических газовых смесей на организм млекопитающих. За несколько десятилетий были получены данные о кардио-, нейро-, нефропротек-тивных свойствах аргона при различных патологических состояниях в экспериментальных моделях in vivo и in vitro. Однако, отсутствие на сегодняшний день клинических исследований побудило нас провести систематический обзор с анализом публикаций доклинических исследований, в которых были выявлены органопротективные свойства аргона, что, как представляется, позволило бы приступить к его клиническому изучению.

Цель обзора. Изучение механизмов органопротективных свойств аргона в доклинических исследованиях.

Материалы и методы. В ходе поиска обнаружили 266 статей. Алгоритм поиска информации разработали в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) в базе данных PubMed и Google Scholar. Он включал в себя поиск исследований с использованием поисковых запросов, ключевых слов (в т.ч. MeSH) и логических операторов. Перечень ключевых слов в базе данных PubMed и Google Scholar: «argon», «ar», «protection», «mechanism». В обзор включили исследования, проводимые in vivo и in vitro.

Результаты. В результате выявили следующие механизмы действия аргона: активация N-концевой киназы c-Jun (JNK), p38(ERK1/2), ERK1/2 на моделях эпителиальных клеток дыхательных путей, культурах нейронов и клеток астроглии, а также на модели ишемии сетчатки и реперфузионных повреждений у крыс и модели ишемии-реперфузии миокарда кроликов. На моделях мелких грызунов выявили достоверные нейропротективные эффекты аргона, а также его влияние на процессы апоптоза.

Заключение. Результаты доклинических исследований аргона не только показали его безопасность, но и доказали органопротективные свойства на моделях in vitro, in vivo. Все вышеизложенное позволяет инициировать клинические исследования аргона, которые, как представляется, могли бы существенно улучшить исходы пациентов после церебральных катастроф, в частности, у пациентов после ишемического инсульта.

Ключевые слова: аргон; органопротективные свойства; нейропротекция; ЧМТ; инсульт,; СЛР

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Organoprotective Properties of Argon (Review)

Ekaterina A. Boeva*, Oleg A. Grebenchikov

V A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology, Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, 25 Petrovka Str., Bldg. 2, 107031 Moscow, Russia

Summary

The history of studying the organoprotective properties of argon (Ar) began in 1998 when a group of Russian researchers investigated the effect of hypoxic gas mixtures on mammalian organisms. Over several decades, evidence of the cardio-, neuro-, and nephroprotective effects of argon in various diseases and conditions in experimental models in vivo and in vitro have been accumulated. However, the lack of clinical studies to date has prompted us to carry out a systematic review analyzing the results of preclinical studies revealing organoprotective properties of argon, which could provide a rationale for its future clinical studies.

The aim of this review is to describe the mechanisms of organoprotective properties of argon determined in preclinical studies.

Адрес для корреспонденции: Correspondence to:

Екатерина Александровна Боева Ekaterina A. Boeva

E-mail: [email protected] E-mail: [email protected]

Material and methods. The search yielded 266 articles. The search algorithm was developed in accordance with the requirements and reporting guidelines for systematic reviews and meta-analysis (PRISMA) in the PubMed and Google Scholar databases. The methodology included using search queries, keywords (including MeSH), and logical operators. The keywords used for the search in the PubMed and Google Scholar databases were «argon», «ar», «protection», and «mechanism». The review included in vivo and in vitro studies.

Results. The following mechanisms of argon action were identified: activation of N-terminal c-Jun kinase (JNK), p38(ERK1/2), and ERK1/2 in models of airway epithelial cells, neuronal and astroglial cell cultures, as well as in models of retinal ischemia and reperfusion injury in rats and a rabbit model of ischemia-reperfusion myocardium. Significant neuroprotective effects of argon and its influence on apoptosis were shown using small rodent models.

Conclusion. The results of preclinical studies of argon have proved both its safety and organoprotective properties in in vitro and in vivo models. Analysis of the data provides a rationale for the initiation of clinical studies of argon, which could significantly improve outcomes in patients after cerebrovascular accidents, particularly post ischemic stroke.

Keywords: argon; organoprotective properties; neuroprotection; TBI; stroke; CPR

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Read the full-text English version at www.reanimatology.ru

Введение

История изучения органопротективных свойств аргона (Ar) начинается с 1998 г., когда коллектив российских авторов провел исследование воздействия гипоксических газовых смесей на основе аргона на организм млекопитающих [1]. В ходе исследования было проведено три эксперимента, показавших, что добавление аргона в гипоксические смеси, содержащие 4-5% объема кислорода, повысило выживаемость животных по сравнению с аналогичными смесями на основе азота.

С тех пор было опубликовано большое количество работ по этой проблеме. За несколько десятилетий были получены данные о кардио-, нейро-, нефропротективных свойствах аргона при различных патологических процессах в экспериментальных моделях in vivo и in vitro [2-36]. Получены новые знания о молекулярных механизмах действия аргона, проведено сравнение защитных эффектов аргона и других благородных газов, в частности, ксенона [37-39].

Однако, отсутствие на сегодняшний день клинических исследований по данной проблематике побудило нас провести систематический обзор с анализом публикаций доклинических исследований, в которых были выявлены ор-ганопротективные свойства аргона, что, как представляется, позволило бы приступить к его клиническому изучению [40-42].

Цель обзора — изучение механизмов ор-ганопротективных свойств аргона в доклинических исследованиях.

Материал и методы

Поиск публикаций и отбор исследований.

Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров и метаана-лизов (PRISMA) [43] в базе данных PubMed и Google Scholar. Он включал в себя поиск исследований с использованием поисковых запросов, ключевых слов (в т. ч. MeSH) и логических операторов. Со-

гласно поставленной цели поиска, тезисы докладов, протоколы заседаний, книги не использовали. Английский язык установили в качестве языкового ограничения. Перечень ключевых слов в базе данных PubMed и Google Scholar: «argon», «ar», «protection», «mechanism». В обзор включили исследования, проводимые in vivo и in vitro. Статьи, содержащие термины «ar laser» и «ar coagulation», исключили. Отбор публикаций для исследования представили на рис. 1.

Выявили публикаций по запросам в базах данных (и=266)

V

Выявили публикаций

по запросам вне i баз данных (и=0)

Публикации, исключенные как дубли (n=lH)J

Публикаций, Л после исключения ^дубликатов (»=248)J

Публикации, исключенные из-за несоответствия . теме (и= 147) .

Публикации, включенные в исследование (и=101), в том числе по механизму действия аргона (и=23)

Рис. 1. Блок-схема включения публикаций в обзор.

Органопротективные свойства

Результаты последних исследований органопротективных свойств аргона на различных моделях отражены в работах [44-48]. При этом в ходе исследований обычно были получены либо положительные, либо нейтральные результаты воздействия аргона, что, скорей всего, зависело от его концентрации, длительности и модели эксперимента [49, 50].

В таблице привели основные исследования На рис. 2 представили основные механизмы

механизма действия аргона в экспериментах in действия аргона. vitro и in vivo.

Основные исследования механизма действия аргона.

Авторы Модель Аргон

Защитные эффекты Механизм действия

Hafner C., Qi H., Soto-Gonzalez L. et al. [2] А549 (эпителиальные клетки дыхательных путей) Увеличение жизнеспособности клеток на 5-47% (р<0,0001) — активация N-концевой киназы c-Jun (JNK), p38(ERK1/2), ERK1/2, но не пути Akt

Brücken A., Kurnaz P et al. [3] Остановка сердца у крыс Снижение индекса повреждения нейронов в неокортексе и области СА % гиппокампа — отсутствие влияния на АТФ-за-висимые калиевые каналы

Lemoine S., Blanchart K. et al. [4] Крысы-самцы линии Вистар и морские свинки, ушки предсердий человека Восстановление сократительной силы в ушках предсердий человека после гипоксии/реинфузии в группе аргона с 51±2%, в группе без кондиционирования до 83±7% (р<0,001) — ингибирование открытия ПНМП (пора неспецифической ми-тохондриальной проницаемости)

Mayer B., Soppert J., Kraemer S. et al. [5] In vitro, модель первично изолированных кардиомиоцитов Повышение жизнеспособности через 24 ч после предварительного кондиционирования (второе окно предварительного кондиционирования) (р=0,015) — индукция транскриптов гена HSP27 — увеличение экспрессии мРНК белка теплового шока (HSP) B1 (HSP27) (p=0,048), супероксиддис-мутазы 2 (SOD2) (p=0,001), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (p<0,001) и индуцибельной син-тазы оксида азота (iNOS) (p=0,001)

Ulbrich F., Kaufmann K., Roesslein M. et al. [6] Клетки нейробла-стомы (клеточная линия SH-SY5Y; ATCC № CRL-2266) Антиапоптотическое и нейропро-тективное действие посредством ингибирования ТЬИ2, ТЬИ4 — ингибирование AV-положи-тельных и PI-отрицательных клеток и активности каспазы-3 — уменьшение плотности рецепторов TLR2 и TLR4 на поверхности клеток — ослабление фосфорилирова-ния IRAK, но не экспрессию белка MyD88 — увеличивает фосфорилирова-ние ERK1/2

Ulbrich F., Lerach T., Biermann J. et al. [7] Клетки нейробла-стомы (SH-SY5Y; ATCC № CRL-2266) Нейропротективное действие (уменьшение выраженности ишемии сетчатки) — ингибирование активации факторов транскрипции NF-kB и STAT3 — снижение экспрессии интер-лейкина-8 in vitro и in vivo

Spaggiari S., Kepp O., Rello Varona S. et al. [8] Культура клеток ос-теосаркомы человека U2OS, стабильно экс-прессирующая химеру гистонового 2В-крас-ного флуоресцентного белка (RFP-H2B) (которая метит хроматин) Антиапоптотическое действие — ингибирование нескольких проявлений STS-индуцирован-ного апоптоза, в том числе диссипации ДФ и активации каспазы-3

Fahlenkamp A. V., Rossaint R. et al. [9, 10] Первичные культуры нейронов и клеток астроглии, линия клеток микроглии BV-2 Повышение активности БИК1/2 в микроглии — влияние на киназу, регулируемую внеклеточным сигналом (ERK1/2) — добавление MEK-ингибитора U0126 устраняло индуцированное фосфорилирование ERK1/2

Zhao H., Mitchell S. et al. [11] Культуры нейронов коры головного мозга крыс Уменьшение размера инфаркта мозга — активация пути PI-3K/Akt, активация HO-1 и ингибирование GSK-3ß — подавление активации NF-kB — активация каспазы-3 и ядерного фактора-KB в коре и гиппокампе

Zhao H., Mitchell S. et al. [12] Культуры клеток коры головного мозга in vitro, in vivo семидневных крысы Уменьшение активации и пролиферации астроцитов гиппокампа — активация транскрипционным фактор NF-E2, родственного фактору 2 (Nrf2) — увеличение p-mTOR, ядерного фактора (эритроидного происхождения 2)

www.reanimatology.com GENERAL REANIMATOLOGY, 2022, 18; 5

Продолжение таблицы.

Авторы

Модель

Аргон

Защитные эффекты

Механизм действия

Harris K., Armstrong S. P. et al. [13]

Модель in vitro с использованием органо-типических срезов гиппокампа мозга мыши, травма

Уменьшение вторичных повреж- — отсутствие влияния на токи дений ТИЕК-1, что говорит о том, что ка-

лиевый канал не участвует в ней-ропротекции аргоном

David H. N., Haelewyn B. et al. [14]

Ишемический инсульт, in vivo

Повышение тромболитической и — обсуждение механизма взаимоферментативной активности действия аргона и tPA

Höllig A., Weinandy A. et al. [15]

Крысы, субарахнои-дальное кровоизлияние

Снижение риска преждевременной смерти (смерть до запланированной эвтаназии) до 20,6% по сравнению с контрольной группой (95% ДИ, 4,39-96,7)

— индуцируемая гипоксиеи экспрессия гемооксигеназы 1а, индуцируемая фактором 1а, приводящая к улучшению выживаемости нейронов, может способствовать благоприятному эффекту применения аргона после субарахнои-дального кровоизлияния

Zhuang L., Yang T. et al. [16]

Модель асфиксии у крыс

Уменьшение объема гипоксиче- — увеличение экспрессии Bcl-2 ски-ишемического повреждения

Fahlenkamp A. V, Coburn M. et al. [17]

Крысы, двухчасовая транзиторная окклюзия средней мозговой артерии

Нейропротективные свойства

— усиление экспрессии TGF-ß экспрессия IL-1ß, IL-6, iNOS, TGF-ß, и NGF

Ulbrich F., Schallner N. et al. [18]

Ишемия сетчатки и реперфузионные повреждения у крыс

Уменьшение количества поврежденных ганглиозных клеток

— опосредованное аргоном инги-бирование NF-kB

— экспрессия Bcl-2, Bax и ка-спазы-3, NF-kB

Ulbrich F., Kaufmann K. B. et al. [19]

Ишемия сетчатки и реперфузионные повреждения у крыс

Уменьшение ишемических и ре- — повышение фосфорилирова-

перфузионных повреждений клеток сетчатки

ния p38 и ERK1/2, но не JNK MAP-киназы.

— экспрессия HSP

— изменение HO-1

Abraini J. H., Kriem B., Крысы Balon N. et al. [20]

Увеличение порогового давления аргона для начала потери рефлекса выпрямления (р<0,005)

— действие на ГАМК-рецепторы

Faure A., Bruzzese L., Steinberg J. G., et al. [21]

Гетеротопическая аутотрансплантация почки у свиней

Улучшение восстановления функции по результатам клиренса креатинина, выделяемого натрия

— повышение экспрессии Hsp27

— экспрессия TNF-альфа, IL-1-бета и IL-6.

Liu J., Nolte K., Brook G. et al. [22]

Крысы, транзиторная Уменьшение неврологического — переключение поляризации

окклюзия средней мозговой артерии

дефицита в течение первой недели и сохранение нейронов в пограничной зоне ишемии через 7 дней после инсульта

микроглии/макрофагов в сторону фенотипа М2 после ишемического инсульта

— изменение количества NeuN-позитивных клеток в ROI

Quentin de Roux Q., Lidouren F. et al. [23]

Кролики, ишемиче-ское повреждение

Увеличение сердечного выброса, уменьшение потребности в норэ-пинефрине, уменьшение выраженности метаболического ацидоза, уменьшение повреждения почек, печени

— первоначальное снижение HMGB1

Qi H.,

Soto-Gonzalez L. et al. [24]

Модель ишемии/ре-перфузии миокарда, кролики

Уменьшение ишемических повреждений миокарда

— активация пути JNK, ERK1/2 и Akt

— изменение LDH и mtDNA, ин-терлейкина 1ß

David H. N., Dhilly M. Крысы, введение пре- Блок двигательной сенсибилиза- — ингибирование р-опиоидного

et al. [25]

паратов

ции и контекстно-зависимой двигательной активности, вызванной повторным введением амфетамина в течение длительного времени

рецептора и везикулярного транспортера моноамина-2 — снижение высвобождения дофамина, вызванного KCl

Нейропротективные свойства

Модель черепно-мозговой травмы. С целью изучения нейропротективных свойств аргона были проведены исследования in vitro, in vivo на различных животных.

Для исследования нейропротективных свойств аргона использовалась модель череп-

но-мозговой травмы, описанная L. GruBer и со-авт. [26]. В данном исследовании были изучены эффекты аргона 50%, десфлурана 6% и их комбинации в модели ЧМТ in vitro со временем инкубации, аналогичным временным интервалам приема препаратов в повседневной клинической практике. Выраженность травмы оценивали с

Рис. 2. Молекулярные механизмы реализации органопротективных свойств аргона.

Примечание. GSK-3ß — киназа гликогенсинтазы 3ß; AIF — апоптоз-индуцирующий фактор; ROS — активные формы кислорода; Cyt C — цитохром С; Endo G — эндонуклеаза G; SMAC — апоптотический белок; CAM — молекулы клеточной адгезии; COX — циклооксигеназа; I/R— ишемия/реперфузия; TLR — толл-подобный рецептор; TNF-a — фактор некроза опухоли-альфа; mPTP — пора неспецифической митохондриальной проницаемости; NOS — NO-синтаза; HO-1 — ге-моксигеназа; MnSOD — митохондриальная Mn-супероксиддисмутаза, NF-kB — ядерный фактор «каппа-би», NRF — ре-докс-чувствительный транскрипционный фактор, NQ01 — хинон 1.

помощью флуоресцентных изображений. Результаты показали, что ни аргон 50%, ни десф-луран 6%, ни их комбинация не могут значительно снизить выраженность травмы по сравнению со стандартной атмосферой. Однако, по сравнению с десфлураном 6%, аргон 50% оказывал довольно выраженное нейропротек-тивное влияние в течение первых 2 ч после очаговой механической травмы (р=0,015).

Также нейропротективные свойства аргона после черепно-мозговой травмы были подтверждены в исследовании [27, 51], где на модели ЧМТ у мышей сравнивался эффект 24-часовых ингаляций Ar 70%/02 30% и N2 70%/02 30%, начатых в первые 10 мин после получения ЧМТ. В данном исследовании был выявлен нейропротективный эффект аргона у мышей, проявлявшийся, в сравнении с контрольной группой, в виде уменьшения неврологического дефицита в течение первой недели после травмы (SNAP: p<0,001 и NeuroScore: p<0,01; ходьба по лучу: p<0,05). На 3-й день после перенесенной ЧМТ в группе Ar отмечалось уменьшение очага повреждения головного мозга при МРТ исследовании в сравнении с группой контроля (6,3±0,4 и 9,6±0,5 мм3; р<0,001), а также ускорение восстановления

памяти до 6 недель (средняя задержка: 14±2 и 32±6 с соответственно; p<0,05).

В другом крупном исследовании, проведенном J. Creed и соавт. [28], на модели закрытой ЧМТ ингаляция аргона в течение 24 ч в концентрации Ar 70%/02 30% и Ar 79%/02 21% в сравнении с ингаляцией азота N2 70%/02 30% и N2 79%/02 21% не оказала положительного эффекта.

Модель ишемического повреждения.

L. Zhuang и соавт. [16] в исследовании по сравнению нейропротективных свойств инертных газов показали, что аргон обеспечивает нейро-протекцию как от умеренного, так и от тяжелого ишемического повреждения головного мозга, вероятно, за счет синтеза белков, препятствующих апоптозу. В исследовании использовали 70% объемную концентрацию аргона, гелия, ксенона или азота с кислородом в модели ги-поксическо-ишемического повреждения. Интересно, что аргон улучшил выживаемость клеток, в то время как ксенон и гелий этого не продемонстрировали. Количественный анализ показал, что обработка аргоном, гелием и ксеноном значительно увеличила количество здоровых клеток в правой области СА гиппокампа с 37±8 в контрольной группе до 54±6, 48±5 и

47±5 соответственно (F=25; p<0,001). Ксенон и аргон уменьшили объем инфаркта мозга на 42% (F=4,4, p<0,05) и 38% (p<0,05) по сравнению с контролем. Кроме того, в исследовании было выявлено повышение экспрессии Bcl-2, что ингибирует развитие апоптоза. Экспрессия Bcl XL была увеличена в группе с гелием и ксеноном по сравнению с контрольной группой (F=5,9; p=0,0025).

M. Koziakova и соавт. [29] использовали модель гипоксии-ишемии in vitro для оценки ней-ропротекторных свойств ряда благородных газов, гелия, неона, аргона, криптона и ксенона. Органотипические срезы мозга гиппокампа мышей подвергали кислородно-глюкозной депри-вации, а повреждение оценивали количественно с использованием флуоресценции йодида про-пидия. И ксенон, и аргон были одинаково эффективными нейропротекторами, при этом 0,5 атм ксенона или аргона снижали выраженность повреждения вещества мозга на 96% (р<0,0001), тогда как гелий, неон и криптон были лишены какого-либо защитного эффекта.

В исследовании F. Ulbrich и соавт. [7] in vitro и in vivo подтвердили защитный эффект аргона и привели результаты исследования молекулярного механизма его действия (рис. 2). Аргон оказал нейропротекторное действие за счет инги-бирования активации факторов транскрипции NF-kB и STAT3. В то время как STAT5 и CREB оставались незатронутыми, ингибирование TLR2 и TLR4 противодействовало действию аргона на NF-kB и STAT3. Ингибирование либо NF-kB, либо STAT3 обращало вспять полезные эффекты аргона. Кроме того, аргон обладает специфическими противовоспалительными свойствами; экспрессия белка IL-8 и мРНК изменились при обработке аргоном. Обработка аргоном значительно снижала экспрессию белка IL-8 (роте-нон — 1,28±0,20 против ротенон+аргон — 0,90±0,13, р<0,001). Обработка аргоном привела также к снижению экспрессии мРНК IL-8 (необработанные клетки по сравнению с ротено-ном — 2,93±0,49, p<0,001; ротенон — 2,93±0,49 по сравнению с ротенон+аргон — 1,54±0,25, р<0,01).

Крупные исследования были проведены F. Ulbrich и соавт. [6, 7, 19], которым удалось показать, что эффект защиты нейронов аргоном зависти от его дозы и времени применения, и может быть опосредован через ERK1/2 и NF-кВ-зависи-мый путь in vivo. В результате было выявлено, что аргон растворим в среде для культивирования клеток, и равновесие распределения достигается менее чем за 2 ч. Кроме того, аргон оказывает значительное дозозависимое антиапоптотическое действие на нейроны человека (модель линии клеток нейробластомы человека), при этом аргон в концентрации 75 об. % демонстрирует наиболее

впечатляющий эффект. Аргон ингибировал апоп-тоз, индуцированный ротеноном, о чем свидетельствовало ингибирование AV-положительных и пропидия-иодид (PI-отрицательных) клеток и активность каспазы-3. Содержание AV-положительных и PI-отрицательных клеток [%] было достоверно выше в группе FR180204+ротенон+аргон 75 об. % [2 ч] — 21,2±1,9%, р<0,001. В ходе исследования было выявлено, что аргон опосредует ан-тиапоптозную передачу сигналов, уменьшая плотность рецепторов TLR2 и TLR4 на поверхности клеток.

A. Fahlenkamp и соавт. [9, 10] подвергали воздействию 50 об. % аргона первичные культуры нейронов и клеток астроглии, а также линию клеток микроглии BV-2. Дальнейшие возможные эффекты изучались после стимуляции микроглии LPS в концентрации 50 нг/мл. Повышенное фосфорилирование ERK1/2 после воздействия аргона также было обнаружено в астроцитах и нейронах, но оно не имело достоверного изменения. Аргон существенно не влиял на LPS-индуцированную активацию ERK1/2 и индукцию воспалительных цитокинов в мик-роглии. Добавление MEK-ингибитора U0126 устраняло индуцированное фосфорилирование ERK1/2. Активность клеточной фосфатазы и инактивация фосфорилированного ERK1/2 не изменялись под действием аргона. Аргон усиливал активность ERK1/2 в микроглии посредством «вышестоящей» киназы MEK, вероятно, посредством прямого способа активации. Тем самым в данном исследовании in vitro было определено влияние аргона на киназу (ERK1/2), регулируемую внеклеточным сигналом. Это повсеместно распространенный фермент с многочисленными функциями в пролиферации и выживании клеток.

H. Zhao и соавт. [11] подвергали воздействию кислорода и глюкозы в течение 90 мин in vitro культуры нейрональных клеток коры головного мозга крыс — 70% Ar или N2 с 5% CO2, сбалансированным с O2, при 33°C в течение 2 ч. В результате было продемонстрировано, что активация протенкиназы-В (путь PI-3K/Akt), активация гемоксигеназы (HO-1) и ингибирование GSK-3p являются возможными молекулярными механизмами, лежащими в основе полезных эффектов аргона как in vivo, так и in vitro [52, 53]. Кроме того, ингибирование активации пути HO-1 и PI-3K/Akt значительно ослабляло индуцированную аргоном и гипотермией нейропротекцию при OGD — индуцированном повреждении in vitro или in vivo. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что аргон, возможно, работает в синергии с гипотермией, обеспечивая надежную нейропротекцию на модели инсульта у крыс.

В ходе исследования авторы предположили, что аргон при гипотермии увеличивает экспрессию HO-1 главным образом в нейронах, обеспечивая их цитопротекцию, хотя вполне вероятно, что множественные молекулярные пути также могут быть вовлечены в защитные механизмы при ишемии. Кроме того, было показано, что подавление активации NF-kB уменьшает повреждение нейронов при модели глобальной церебральной ишемии. Активация NF-kB подавлялась комбинацией аргона и гипотермии.

H. Zhao и соавт. [11] подвергали кислород-но-глюкозной депривации культуры нейро-нальных клеток коры головного мозга крыс in vitro (OGD) в течение 90 мин, а затем — воздействию 70% аргона или азота с 5% диоксидом углерода и уравновешивали кислородом в течение 2 ч. In vivo семидневных крыс подвергали односторонней перевязке общей сонной артерии с последующим развитием ишемии вследствие гипоксического воздействия (8% кислорода, сбалансированного с азотом) в течение 90 мин. Далее они подвергались воздействию 70% аргона или азота, сбалансированного с кислородом, в течение 2 ч. In vitro обработка аргоном культур кортикальных нейронов привела к значительному увеличению p-mTOR и ядерного фактора (производного эритроид 2-подобного (Nrf2) (p<0,05) и защите от OGD. Ингибирование mTOR с помощью рапамицина или Nrf2 с помощью siRNA отменяло опосредованную аргоном ней-ропротекцию. In vivo воздействие аргона значительно усиливало Nrf2 и его нижестоящий эффектор NAD(P)H дегидрогеназу, хинон 1 (NQO1) и супероксиддисмутазу 1 (SOD1) (p<0,05). Потенциально аргон работает через сигнальный каскад клеток PI-3K, а также ERK, и, кроме того, он может также действовать через перекрестные пути между P13K и ERK. Это также подтверждается использованием ингибитора PI-3K ворт-маннина и ингибитора ERK1/2 — U0126. Тем самым было показано, что нейропротекторные механизмы аргона включают активацию транскрипционного фактора NF-E2, родственного фактору 2 (Nrf2), который считается ключевым медиатором органопротекции, повышающим экспрессию многих антиоксидантов [54, 55].

Патофизиология вторичного повреждения мозга сложна и включает множество каскадов, однако, считается, что эксайтотоксичность глу-тамата играет ключевую роль [56]. В исследовании K. Harris и соавт. [13] показали, что ней-ропротективные свойства аргона не «отменялись» глицином, что указывает на то, что ней-ропротекторный эффект аргона не опосредован участком глицина NMDA-рецептора. Это подтверждается электрофизиологическими данными, показывающими, что аргон не оказывает

влияния на рецепторы NMDA при высоких или низких концентрациях глицина. Отсутствие влияния аргона на токи TREK-1 указывает на то, что этот калиевый канал также не участвует в нейропротекции.

N. Jawad и соат. [57] исследовали в модели повреждения нейронов in vitro нейропротек-торные свойства криптона, аргона, неона и гелия. Чистые культуры нейронов, полученные из коры головного мозга эмбриональных мышей BALB/c, были повреждены вследствие кис-лородно-глюкозной депривации. Культуры подвергали воздействию либо азотной гипоксии, либо гипоксии вследствие вентиляции благородными газами в сбалансированном солевом растворе, лишенном глюкозы, в течение 90 мин. Культурам давали восстановиться в нормальной питательной среде еще в течение 24 ч, в азоте или благородном газе. Кислородно-глюкозная депривация вызывала снижение восстанавливающей способности клеток до 0,56±0,04 в отличие от благородного газа (р<0,001). Как и ксенон (0,92±0,10; р<0,001), аргон обеспечивал ней-ропротекцию (0,71+/-0,05; р<0,01). Аргон показал улучшение восстанавливающей способности до 1,15±0,11 (р<0,05). Исследования продемонстрировали, что дешевый и широко доступный благородный газ аргон имеет потенциал в качестве нейропротектора.

В исследовании A. Höllig и соавт. [15] был проведен анализ действия аргона при субарах-ноидальном кровоизлиянии. Через 1 ч после индукции субарахноидального кровоизлияния с помощью эндоваскулярной перфорации в течение 1 ч применяли смесь дыхательных газов, содержащую 50 об. % аргона / 50 об. % кислорода (группа аргона) или 50 об. % азота / 50 об. % кислорода (контрольная группа). Посткондиционирование аргоном привело к снижению риска преждевременной смерти (смерть до запланированной эвтаназии) до 20,6% по сравнению с контрольной группой (95% ДИ 4,39-96,7). Экспрессия индуцируемого гипоксией фактора 1а и гемоксигеназы 1 в гиппокампе была увеличена в группе аргона. Таким образом, гипоксией-инду-цированный фактор 1а индуцирует экспрессию гемоксигеназы 1, приводя к улучшению выживаемости нейронов, что может способствовать положительному эффекту применения аргона после субарахноидального кровоизлияния.

Исследование A. Fahlenkamp и соавт. [17] было направлено на выяснение защитных механизмов лечения аргоном в модели транзи-торной очаговой ишемии головного мозга у крыс (tMCAO). В ходе исследования идентифицировали несколько генов, транскрипция которых была повышена через 24 ч после вмешательства и уровни экспрессии которых значи-

тельно различались между группами. У животных группы плацебо количество астроцитов, микроглии и нейронов существенно не различалось в исследуемых группах. После обработки аргоном несколько маркеров воспаления показали значительно более высокие уровни экспрессии через 24 ч после вмешательства. Экспрессия интерлейкинов IL-1ß и IL-6 была значительно повышена в группе tMCAO+аргон по сравнению с группой tMCAO+плацебо (IL-1ß: увеличение в 1,7 раза, p<0,05; IL-6: увеличение в 1,7 раза, p<0,05. То же самое было обнаружено для экспрессии iNOS, которая была значительно индуцирована в группе tMCAO+аргон (увеличение в 3,5 раза по сравнению с tMCAO+плацебо, p<0,001). В исследовании было обнаружено, что экспрессия TGF-ß повышена через 24 ч в группе tMCAO+аргон, в то время как в группе tMCAO+плацебо экспрессия не изменялась.

Нейропротективные свойства аргона были исследованы S. Ma и соавт. [58]. Длительное вдыхание 70% аргона в течение 24 ч после инсульта in vivo обеспечивает нейропротекцию и улучшает неврологический исход и общее восстановление через 7 дней. Крысам выполнялась окклюзия средней мозговой артерии с последующей ингаляцией 70% аргона или азота и 30% кислорода в течение 24 ч. На 7-й день после операции была проведена оценка неврологического статуса по 48 баллам и гистологического размера поражения. После ингаляции аргона в течение 24 ч сразу после индукции «тяжелой постоянной ишемии» неврологический исход (Neuroscore, р=0,034), общее восстановление (масса тела, р=0,02), объем инфаркта головного мозга (общий объем инфаркта, р=0,0001; объем инфаркта коры мозга, р=0,0003; объем подкоркового инфаркта, р=0,0001) были значительно лучше по сравнению с группой контроля. При этом неврологический исход и общее восстановление также значительно улучшились, даже когда лечение аргоном было отложено на 2 ч или до окончания реперфузии.

B. Kremer и соавт. [59] оценили нейропро-текторные и иммуномодулирующие свойства аргона после экспериментального субарахнои-дального кровоизлияния (САК), исследуя различные области гиппокампа и коры головного мозга в отношении повреждения нейронов и активации микроглии через 6, 24 и 72 ч после САК. Через 1 ч после САК (модель крысы с эн-доваскулярной перфорацией) применяли смесь газа, содержащую 50% аргона (группа аргона) или 50% азота (группа азота). Через 6 ч после САК было выявлено, что аргон уменьшил повреждение нейронов в областях гиппокампа в группе аргона по сравнению с контрольной

группой (р<0,034). В базальных областях коры головного мозга не наблюдалось иного характера поражения, но активация микроглии была значительно снижена в группе аргона через 72 часа после САК (р=0,034 по сравнению с контрольной группой). Лечение аргоном улучшило только раннее повреждение нейронов гиппо-кампа после САК.

J. Liu и соавт. [22] впервые показали, что введение аргона способствовало переключению поляризации микроглии/макрофагов в сторону фенотипа М2 после ишемического инсульта.

Модель остановки кровообращения. A. Brücken и соавт. [3] провели исследование по оценке действия аргона в дозировке 70% при введении через 1 ч после остановки сердца у крыс. По протоколу животные были рандоми-зированы в группу аргона: вентиляция либо 70, либо 40 об. % аргона через 1 ч после успешной сердечно-легочной реанимации, в группу контроля: без воздействия аргоном. В течение семи дней после эксперимента рассчитывали показатель неврологического дефицита, прежде чем животных выводили из эксперимента. Неврологический дефицит был выше у животных, вентилируемых 40% аргоном, по сравнению с группой животных, вентилируемых 70% аргоном (р<0,05). Параллельно этому наблюдалось значительное снижение индекса повреждения нейронов в неокортексе и области CA 3/4 гиппо-кампа (4,2 в группе контроля, 2,9 в группе вентиляции аргоном, p<0,05). Введение блокатора К (АТФ) каналов 5-гидроксидеканоат (5-HD) не отменяло положительного влияния ни на функциональное восстановление, ни на гистопато-логические изменения, наблюдаемые в группе воздействия аргона.

A. Brücken и соавт. провели еще одно исследование по оценке нейропротективного эффекта аргона [60]. В ходе эксперимента крысам моделировали 7-минутную остановку кровообращения и 3-минутную СЛР. В результате исследования у животных, получавших аргон, наблюдалось значительное улучшение по шкале неврологических расстройств в течение всех послеоперационных дней, даже когда введение аргона было отсрочено на 3 ч (p<0,05). Кроме того, отмечалось значительное снижение индекса повреждения нейронов в неокортексе и гиппокампальной области СА 3/4 у животных, получавших аргон, независимо от времени его введения (p<0,05).

P. Zuercher и соавт. [61] проверили гипотезу о том, что введение 50% гелия или 50% аргона в течение 24 ч после реанимационных мероприятий улучшает клинические и гистологические результаты в модели 8-минутной остановки сердца у крыс. У сорока животных введением

калия и эсмолола была вызвана остановка сердца, после чего они были рандомизированы для проведения вентиляции либо гелием/кислородом, либо аргоном/кислородом, либо воздухом/кислородом в течение 24 ч. Первичным результатом была оценка повреждения нейронов в области гиппокампа (СА1) у тех животных, которые дожили до 5-го дня. Вторичным результатом была оценка поведения. По сравнению с крысами в группе воздух/кислород, где наблюдалась гибель 80% [61-93] клеток области гиппокампа (СА1), животные, которых вентилировали благородным газом, имели тенденцию к меньшему повреждению (гелий 53% [24-76], аргон 59% [44-86], р=0,09). Таким образом, результаты исследования показали, что замена воздуха гелием или аргоном в смеси воздух/кислород 50:50 в течение 24 ч улучшала гистологические или клинические показатели у крыс после 8-минутной остановки сердца, но различия в данном эксперименте были не достоверны.

Е Fumagalli и соавт. [62] изучали нейропро-текторные эффекты аргона на тяжелой, докли-нически значимой модели остановки сердца у свиней. Животных рандомизировали для 4-часовой постреанимационной вентиляции с использованием: азота 70%, кислорода 30% (контроль); аргон 50%, азота 20%, кислорода 30% (Аг 50%) и аргон 70%, кислорода 30% (Аг 70%). Контролировали гемодинамические параметры, функцию миокарда и брали серийные пробы крови. За свиньями наблюдали до 96 ч для определения выживаемости и неврологического восстановления. В группах Аг 50% и Аг 70% достигли хорошего неврологического восстановления, в отличие от контрольной группы (р<0,0001). Гистологически выявили меньшую дегенерацию нейронов в коре головного мозга (р<0,05) (но не в гиппокампе) и меньшую активацию реактивной микроглии в гиппокампе (р=0,007) после вентиляции аргоном. У животных, получавших аргон, наблюдалось меньшее увеличение циркулирующих биомаркеров повреждения головного мозга (нейроноспецифическая енолаза, глиальный фибриллярный кислый белок, убиквитин с-кон-цевая гидролаза) и маркеров активации кину-ренинового пути (р<0,05) по сравнению с контрольной группой. У 70% свиней, получавших аргон, наблюдалось полное восстановление функции левого желудочка, меньший объем инфаркта и высвобождение сердечного тропонина (р<0,01). Таким образом, было доказано, что вентиляция легких аргоном в постреанимационном периоде значительно улучшает неврологическое восстановление и облегчает повреждение головного мозга после остановки сердца с длительным отсутствием кровотока. Эффективность 70% аргона была выше, чем 50%.

F. Fumagalli и соавт. [63] также изучили влияние постреанимационного лечения аргоном на неврологическое восстановление на модели остановки сердца у свиней с сопутствующим острым инфарктом миокарда. У 12 свиней была проведена окклюзия левой передней нисходящей коронарной артерии и индуцирована остановка сердца. После 8 мин была проведена сердечно-легочная реанимация в течение 5 мин перед дефибрилляцией. После реанимации животных подвергали 4-часовой вентиляции 70% аргоном и 30% кислородом или 70% азотом и 30% кислородом. Функцию миокарда оценивали эхокардиографически и измеряли нейронспецифическую енолазу в сыворотке крови. Животных наблюдали до 72 ч для оценки выживаемости и неврологического восстановления. Вентиляция аргоном не оказывала никакого вредного воздействия на гемодинамику и газообмен. У всех шести животных, обработанных аргоном, наблюдалось быстрое и полное 72-часовое неврологическое восстановление, в отличие от только двух из шести контрольных животных (р<0,05). Семидесятидвухчасовой показатель неврологической настороженности и показатель неврологического дефицита составили соответственно 100 и 0 в группе аргона и 79 и 29 — в контрольной (р<0,01 и р<0,05). Значительно меньшее повышение уровня нейронспецифической ено-лазы в сыворотке крови (12% по сравнению 234%) и минимальное повреждение головного мозга (дегенерация нейронов гистологически: 0 против 1) также наблюдались у животных, вентилируемых аргоном.

Другие модели. C. Hafner и соавт. [2] изучали эпителиальные клетки дыхательных путей, которые обрабатывались цитотоксической концентрацией H2O2 после воздействия стандартного воздуха, либо 30 или 50% аргона, 21% кислорода 5% диоксида углерода с соответствующей концентрацией азота в каждой смеси в течение 30, 45 или 180 мин. Защитные сигнальные пути были идентифицированы с помощью вестерн-блоттинга. В ходе исследования было выявлено, что прекондиционирование 50% аргоном в течение 30, 45 и 180 мин и 30% аргоном в течение 180 мин защищало клетки A549 от апоптоза, увеличивая жизнеспособность клеток на 5-47% (р<0,0001). Воздействие аргона приводило к ранней активации N-концевой ки-назы c-Jun (JNK) и p38 с пиком через 10-30 мин после начала прекондиционирования и к отсроченной активации пути киназы, регулируемой внеклеточным сигналом ERK1/2.

J. Abraini и соавт. [20] крысам вводили селективные к ГАМК или рецептору ГАМК препараты. Анестезиологическое пособие проводили

с использованием азота, аргона или закиси азота медицинского класса в дозе, достаточной для того, чтобы вызвать полную потерю рефлекса выпрямления. Азот и аргон поступали в камеру высокого давления со скоростью сжатия 0,1 МПа/мин, тогда как закись азота поступала со скоростью сжатия 0,016 МПа/мин. Гипербарический гелий вызывал повышенную возбудимость, которая может повлиять как на сенсорные, так и на моторные аспекты рефлекса. Полученные результаты подтвердили фармакологическое, а не физиологическое антагонистическое действие габазина и флумазенила при наркозе, вызванный аргоном и азотом при повышенных давлениях. Эти результаты могут соответствовать либо прямому, либо косвенному механизму действия аргона на ГАМК-рецепторы.

S. Spaggiari и соавт. [8] в своей работе показали, что аргон способен ограничивать внутренний митохондрий-опосредованный апоптоз, стимулируемый ингибитором киназы широкого спектра действия стауроспорином (STS), агентом, повреждающим ДНК, митоксантроном (MTX) и несколькими митохондриальными токсинами. Аргон ингибировал несколько проявлений STS-индуцированного апоптоза, в том числе диссипацию потенциала внутренней мембраны митохондрий Aip и активацию каспазы-3.

Ii Loetscher и соавт. [64] на органотипических срезах гиппокампа у мышей после обработки аргоном в различных концентрациях (25, 50 и 74%) обнаружили нейропротективные свойства аргона. 74% концентрация аргона была наиболее эффективной (0,52±0,05), однако при концентрациях 25% (0,60±0,05) или 50% (0,56±0,03) также наблюдалось значительное снижение выраженности повреждения мозга (р<0,001).

Фактор транскрипции NF-kB был изучен в исследовании Ulbrich F. и соавт. [18]. Посткондиционирование аргоном ингибировало экспрессию мРНК Bax и Bcl-2, а также экспрессию и расщепление мРНК каспазы-3. Возможным молекулярным механизмом защиты, опосредованной аргоном, может быть подавление фактора транскрипции NF-kB. Интересно, что посткондиционирование аргоном ослабляло опосредованный IRI рост лейкоцитов в периферической крови. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что посткондиционирование аргоном оказывает нейропротекцию путем подавления апоптоза и, таким образом, обеспечивает цитопротекторные эффекты после повреждения нейронов. В данной работе экспрессия мРНК была подавлена, а фосфорилирование субъединицы p65-NF-KB было ослаблено аргоном (75 об. %) в зависимости от времени экспозиции (до 3 ч). Опосредованное аргоном ингибирование NF-kB может, по крайней мере, быть возможным

молекулярным механизмом подавления апоп-тотических белков.

Q. de Roux и соавт. [23] показали, что аргон снижает уровень HMGB1 в крови, а также оказывает прямой противоишемический эффект, который уменьшает пассивное высвобождение ядерного HMGB1.

Исследование T. Alderliesten и соавт. по изучению нейропротективных свойств аргона было проведено на поросятах. В ходе эксперимента было выделено несколько групп (группа применения возрастающих концентраций аргона; группа подвергшихся гипоксии; группа животных, которым проводилась гипотермия после гипоксии). Ингаляция 80 % аргона не влияла на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, церебральную сатурацию и электрокорковую активность головного мозга у нормоксических животных, и у 50% гипоксических животных, и у животных после гипоксии с последующей терапевтической гипотермией [65].

K. Broad и соавт. [66] проводили ингаляцию аргона 45-50% на модели новорожденных поросят после гипоксии-ишемии, что вызвало усиление нейропротективного действия гипотермии. Восстановление фона ЭЭГ происходило быстрее (р<0,01). Ингаляция 45-40% аргона в течение 2-26 ч усилило гипотермическую защиту через 48 ч после гипоксии-ишемии.

Нефропротективные свойства

Защитные свойства аргона при предварительном кондиционировании, восстановлении и посткондиционировании от ишемии-репер-фузии почек на мелких грызунах достаточно хорошо изучены [67]. В связи с этим была проверена гипотеза о том, что посткондиционирование с помощью вдыхания аргона улучшит функцию трансплантата в модели аутотранс-плантации почки свиньи [49, 68]. Свиньям была выполнена резекция левой почки после 60 мин теплой ишемии (пережатие почечной артерии и вены). Удаленная почка была аутотрансплан-тирована в ходе отдельной процедуры после 18 ч холодного хранения, сразу после правосторонней нефрэктомии. После реперфузии свиней рандомизировали для вдыхания контрольного газа (70% азота и 30% кислорода), аргона (70% и 30% кислорода) или ксенона (70% и 30% кислорода) в течение 2 ч. Основным параметром результата была пиковая концентрация креатинина в плазме крови; вторичные параметры результата включали дополнительные маркеры функции трансплантата (концентрация креатинина, диурез), повреждение трансплантата (аспартатаминотрансфераза, гистология), изучались апоптоз и аутофагия,

определялись медиаторы воспаления и маркеры выживания/роста клеток (количественное определение мРНК и тканевого белка) и выживаемость животных. В результате исследователи пришли к выводу, что посткондиционирование аргоном не улучшило функцию трансплантата почки в этой экспериментальной модели. Пиковая концентрация креатинина в плазме крови была аналогичной в контрольной и аргоновой группах. Вмешательство не повлияло ни на какие другие параметры вторичного результата, включая выживаемость животных.

Y. Irani и соавт. [69] показали, что раствор для холодного хранения, насыщенный благородным газом (ксеноном или аргоном), ограничивает повреждение ишемии-реперфу-зии после холодной ишемии. Клиренс креати-нина был значительно выше, а содержание альбумина в моче значительно ниже в группах аргона и ксенона, чем в других группах на 7-й и 14-й дни (p<0,05). Данные эффекты были значительно более выражены для аргона, чем для ксенона. Кроме того, почки, обработанные аргоном, и в меньшей степени почки, обработанные ксеноном, демонстрировали сохраненную архитектонику, а также более высокую экспрессию CD-10 и меньшую активность каспазы-3 по сравнению с другими группами (p<0,05).

Кардиопротекторные свойства

Помимо нейропротективных свойств аргона большое внимание уделяется исследованию кардиопротекторных свойств [70].

Предыдущие исследования продемонстрировали, что предварительное кондиционирование газообразным аргоном обеспечивало заметное снижение воспаления и апоптоза и повышало сократительную способность миокарда в условиях его острой ишемии-реперфузии (ИР). Крыс подвергали анестезии, вентилировали и распределяли в контрольную группу и группу in vivo (группа аргона), которая получала 3 цикла аргона (50% аргона, 21% кислорода и 29% азота). Холодовая ишемия (4°C) в течение 60 мин была вызвана кардиоплегией гисти-дин-триптофан-кетоглутаратом с последующей 40-минутной реперфузией. Оценивали функциональные показатели сердца. В образцах ткани левого желудочка изучали экспрессию вне-клеточно регулируемой киназы (ERK1/2), се-рин/треонинкиназы AKT (Akt), N-концевой киназы jun (JNK), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и белка HMGB1. В конце реперфу-зии у крыс, предварительно кондиционированных аргоном, выявили лучшее восстановление сердечного выброса (101±6% против 87±11%; р<0,01), ударного объема (94±4% против 80±11%; р=0,001), коронарного кровотока (90±13%

против 125±21%; р<0,01) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, предварительное кондиционирование аргоном заметно снижало активацию JNK (0,11±0,01 против 0,25±0,03; р=0,005) и экспрессию белка HMGB1 (0,52±0,04 против 1,5±0,10; р<0,001) после реперфузии. Данные результаты представляют собой потенциально новый кардиопротекторный подход в кардиохирургии.

S. Lemoine и соавт. [4] исследовали роль индукции MPTP (ПНМП) (поронеспецифической митохондриальной проницаемости) в механизме действия аргона (рис. 2). Этот неселективный канал внутренней митохондриальной мембраны открывается при ишемии-реперфузии, после перегрузки кальцием кардиомиоцита [71-78]. У крыс ишемию-реперфузию индуцировали in vivo с помощью временной лигатуры коронарной артерии, а функции сердца оценивали с помощью магнитно-резонансной томографии. Аритмии, вызванные гипоксией-реоксигенацией (H/R), оценивали in vitro с использованием внутриклеточных микроэлектродов как на изолированном желудочке крысы, так и на модели пограничной зоны в желудочке морской свинки. Потеря сократительной силы при гипоксии-реоксигенации оценивалась в ушках предсердий человека. В этих моделях посткондиционирование вызывалось 5-минутным применением аргона во время реперфузии. В модели in vivo ишемия/реперфузия (I/R) приводила к снижению фракции выброса левого желудочка (24%) и увеличению показателя движения стенки (36%), что было предотвращено аргоном при посткондиционировании. Посткондиционирование аргоном in vitro устраняло вызванные ишемией-реперфузией аритмии, такие как ранние постдеполяризации, блокады проводимости и аритмии re-entry. Восстановление сократительной силы в ушках предсердий человека после H/R было лучше в группе аргона, увеличившись с 51±2% в группе без кондиционирования до 83±7% в группе с использованием аргона (р<0,001). В эксперименте на модели ушек предсердия применение активатора ПНМП предотвратило кардиопротекторный эффект аргона. Это может свидетельствовать о том, что аргон действует прямо или косвенно, ингибируя открытие ПНМП, тем самым защищает митохондрии. Однако также известно, что ПНМП контролируется путем RISK, активация которого предотвращает открытие ПНМП [79-81]. В работе показано, что ингибирование PI3K-Akt и MEK/ERK1/2 сигнальных киназ пути RISK, подавляет кардиопротекторный эффект аргона, что может говорить о том, что путь RISK участвует в ингибирующем действии аргона на открытие ПНМП. Кроме того, было выдвинуто предпо-

ложение что альтернативный или дополнительный способ модуляции активности ионных каналов может заключаться в том, что инертные газы, включая аргон, действуют, нарушая структуру и динамику липидных мембран и тем самым косвенно изменяя функции белка.

B. Mayer и соавт. [5] в исследовании на модели in vitro при обработке аргоном наблюдали индукцию транскриптома гена HSP27 [82-84]. Было выдвинуто предположение, что опосредованное аргоном увеличение мРНК HSP27 может способствовать отсроченной кардиопро-текции за счет усиления сворачивания белка, деградации аномальных белков, ингибирования апоптоза и стабилизации цитоскелета. В данном исследовании изолированные кардиомиоциты от крыс подвергали воздействию 50% аргона в течение 1 ч, а затем подвергали сублетальной гипоксии (<1% O2) в течение 5 ч либо в течение первого (0-3 ч), либо второго окна (24-48 ч) прекондиционирования. Впоследствии измеряли жизнеспособность и пролиферацию клеток. Прекондиционирование аргоном значительно увеличивало экспрессию мРНК белка теплового шока (HSP) B1 (HSP27) (р=0,048), су-пероксиддисмутазы 2 (SOD2) (р=0,001), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (р<0,001) и индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS) (р=0,001). Полученные результаты являются первым доказательством воздействия аргона на выживаемость кардиомиоцитов во время второго окна прекондиционирования, которое может быть опосредовано индукцией HSP27, SOD2, VEGF и iNOS.

H. Qi и соавт. [24] подтвердили в своем исследовании действие аргона через пути ERK1/2, JNK и Akt. Исследование показало, что защита миокарда от повреждения, связанного с окислительным стрессом, путем прекондициони-рования аргоном, по крайней мере, частично опосредуется фосфоактивацией путей MAPK и Akt. Аргон быстро активирует фосфорилиро-вание JNK в течение 15 мин, а затем снова де-фосфорилирует белок до уровня ниже базового. Интересно, что ингибитор JNK SP600125 снижает защитное действие аргона на кардиомиоциты, хотя и в меньшей степени, чем ингибитор MEK1 U0126. Были также определены нижестоящие эффекторы активации MAPkinase. c-Jun, член семейства транскрипционных факторов белка-активатор а-1 (AP-1), активируется путями ERK1/2 и JNK и участвует в пролиферации и прогрессировании клеточного цикла, при этом активность c-Jun сильно повышается при обработке аргоном [85-87]. Активация Akt происходила посредством фосфорилирования Ser473, а ингибитор Akt MK2206 мог полностью обратить вспять защитный эффект аргона.

Возможные дополнительные протективные свойства аргона были изучены в нескольких исследованиях. Так, в исследовании H. David и соавт. [14] выдвинули предположение о влиянии аргона на тромболитическую эффективность tPA (активатор тканевого плазминогена). Предыдущие данные ясно продемонстрировали ингибирующее действие ксенона на ферментативную и тромболитическую эффективность tPA и критическую важность времени, в которое ксенон вводится, во время или после ишемии (чтобы не блокировать тромболиз и получить нейропротективный эффект). В ходе исследования было показано, что аргон оказывает зависящее от концентрации двойное действие на ферментативную и тромболитическую эффективность tPA. Низкие и высокие концентрации аргона 25 и 75 об. %, соответственно, блокируют и повышают ферментативную и тромболитическую эффективность tPA. Обсуждается возможное использование аргона в низких и высоких концентрациях при лечении острого ише-мического инсульта во время ишемии или после индуцированной tPA реперфузии в отношении его нейропротекторного действия, а также его ингибирующего и облегчающего действия на индуцированный tPA тромболизис.

Относительно новые результаты были получены теми же авторами [25]. Аргон блокировал экспрессию двигательной сенсибилизации к амфетамину путем ингибирования р-опиоид-ного рецептора и везикулярного транспортера моноамина-2, критическая роль которого при наркозависимости хорошо установлена.

F. Ulbrich и соавт. [19] изучили влияние аргона на ишемию и реперфузию сетчатки. Как известно, ишемия и реперфузия сетчатки приводят к ее значительному повреждению и апоп-тозу, измеряемому уменьшением количества жизненно важных RGCs (ганглизоные клетки сетчатки — Retinal Ganglion Cell) и расщеплением каспазы [88]. Вдыхание аргона подавляло эндогенные механизмы защиты клеток, такие как экспрессия HSP-70, -90 и HO-1 [89, 90]. При этом вдыхание аргона дифференцированно индуцировало стресс-киназы, о чем свидетельствует повышенное фосфорилирование p38 и ERK1/2, но не JNK MAP-киназы. Ингибирование ERK1/2 регулировало опосредованную аргоном экспрессию HSP в этой модели повреждения, поскольку ингибирование ERK1/2 частично противодействует опосредованному аргоном подавлению HO-1. Влияние аргона приводило к отчетливому подавлению различных белков теплового шока после R-IRI (retinal ischemia reperfusion injury—ишемически-реперфузион-ные повреждения сетчатки), что привело к дополнительным цитопротекторным эффектам.

Таким образом, исследование подтвердило гипотезу о том, что аргон оказывает нейропро-текцию через ERKl/2-зависимый путь.

В исследовании A. Faure и соавт. [21] наблюдали на модели трансплантата-печени свиньи, что экспрессия Hsp27 увеличилась после воздействия воздуха/аргона. Однако через два дня после реперфузии экспрессия все еще росла только в тех случаях, когда во время хранения использовался аргон. Эти данные свидетельствуют о том, что аргон оказывает свое защитное действие, по крайней мере частично, повышая экспрессию Hsp27 [91]. Данные результаты согласуются с предыдущими сообщениями, которые показали, что экспрессия Hsp27 обеспечивает значительное преимущество при выживании в условиях окислительно-восстановительного стресса и воспаления, в частности, стимулируя антиоксидантную защиту клетки.

Клиническое применение. Аргон уже используется в различных областях науки и медицины [92-100], в которых показана безопасность его применения, в том числе при изучении показателей гемодинамики (сердечный выброс), объема легких с помощью оценки поглощения инертного растворимого газа из легких, работе респираторного масс-спектрометра [101-103]. В отличие от аргона, другой благородный газ, ксенон, уже одобрен для клинического применения в качестве общего анестетика и подтвердил свои

Литература

1. Soldatov P.E., D'iachenko A.I., Pavlov B.N., FedotovA.P., Chuguev A.P. Survival of laboratory animals in argon-containing hypoxic gaseous environments. (in Rus.) Aviakosm EkologMed. 1998; 32 (4): 33-37. PMID: 9858985

2. Hafner C., Qi H, Soto-Gonzalez L., Doerr K., Ullrich R, Tretter E. V, Markstaller K, Klein K. U. Argon preconditioning protects airway epithelial cells against hydrogen peroxide-induced oxidative stress. Eur Surg Res. 2016; 57 (3-4): 252-262. DOI: 10.1159/000448682. PMID: 27560977

3. Brücken A, Kurnaz P., Bleilevens C, Derwall M, Weis J., Nolte K, Rossaint R., Fries M. Dose dependent neuroprotection of the noble gas argon after cardiac arrest in rats is not mediated by K (ATP)-channel opening. Resuscitation. 2014; 85 (6): 826-832. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2014.02.014. PMID: 24582739

4. Lemoine S., Blanchart K., Souplis M., Lemaitre A., Legallois D., Coulbault L.., Simard C., Allouche S., Abraini J.H., Hanouz J-L.., Rouet R., Sallé L., Guinamard R., Manrique A. Argon exposure induces postconditioning in myocardial ischemia-reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2017; 22 (6): 564-573. DOI: 10.1177/ 1074248417702891. PMID: 28381122

5. Mayer B., Soppert J, Kraemer S., Schemmel S., Beckers C., Bleilevens C., Rossaint R., CoburnN., Goetzenich A., Stoppe C. Argon induces protective effects in cardiomyocytes during the second window of preconditioning. Int J Mol Sci 2016; 17 (7): 1159. DOI: 10.3390/ ijms17071159. PMID: 27447611

6. Ulbrich F., Kaufmann К., Roesslein M., Wellner F., AuwärterV., Kempf J., Loop T., Buerkle H., Goebel U. Argon mediates anti-apoptotic signaling and neuroprotection via inhibition of toll-Like receptor 2 and 4. PLoS One. 2015; 10 (12): e0143887. DOI: 10.1371/journal. pone.0143887. PMID: 26624894.

7. Ulbrich F., Lerach T., Biermann J., Kaufmann K.B., Lagreze W.A., Buerkle H., Loop T., Goebel U. Argon mediates protection by inter-leukin-8 suppression via a TLR2/TLR4/STAT3/NF-kB pathway in a model of apoptosis in neuroblastoma cells in vitro and following is-chemia-reperfusion injury in rat retina in vivo. J Neurochem. 2016 Sep; 138 (6): 859-873. DOI: 10.1111/jnc.13662. PMID: 27167824

8. Spaggiari S., Kepp O., Rello-Varona S., Chaba K., Adjemian S., Pype J., Galluzzi L., Lemaire M., Kroemer G. Antiapoptotic activity of

нейропротекторные свойства в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo [104-112].

Однако его применение в рутинной клинической практике трудноосуществимо вследствие его высокой стоимости, а также наличия наркотического эффекта, что затрудняет оценку неврологического статуса пациентов.

Заключение

Таким образом, приведенные исследования показывают нейропротективную эффективность аргона. Аргон дешев в производстве и не требует применения закрытого дыхательного контура. Он не обладает седативными свойствами и, следовательно, не влияет на неврологический статус. Простота применения (через лицевую маску), отсутствие токсичности и влияния на церебральный кровоток могут позволить начать максимально раннее лечение аргоном с момента поступления пациента в стационар. Результаты доклинических исследований аргона не только показали его безопасность, но и доказали органопротективные свойства на моделях in vitro, in vivo у различных видов животных. Все вышеизложенное позволяет инициировать клинические исследования аргона, которые, как представляется, могли бы существенно улучшить исходы пациентов после церебральных катастроф, в частности, у пациентов после ишемического инсульта.

argon and xenon. Cell Cycle. 2013; 12 (16): 2636-2642. D0I: 10.4161/cc.25650. PMID: 23907115

9. FahlenkampA.V., RossaintR., Coburn M. Neuroprotection by noble gases: new developments and insights. (in Germ.) Anaesthesist. 2015; 64 (11): 855-858. D0I: 10.1007/s00101-015-0079-6. PMID: 26329914

10. Fahlenkamp A.V., Rossaint R., Haase H, Al Kassam H, Ryang Y-M, Beyer C, Coburn M. The noble gas argon modifies extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling in neurons and glial cells. Eur J Pharmacol. 2012; 674 (2): 104-111. D0I: 10.1016/j.ejphar.2011.10.045. PMID: 22094065

11. Zhao H, Mitchell S., Ciechanowicz S., Savage S., Wang T, Ji X., Ma D. Argon protects against hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats through activation of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2. Oncotarget. 2016; 7 (18): 25640-51. D0I: 10.18632/oncotarget.8241. PMID: 27016422.

12. ZhaoH,MitchellS.,KoumpaS, Cui Y.T., Lian Q., HagbergH., Johnson M.R., Takata M, MaD. Heme oxygenase-1 mediates neuroprotection conferred by argon in combination with hypothermia in neonatal hypoxia-ischemia brain injury. Anesthesiology. 2016; 125 (1): 180-192. D0I: 10.1097/ALN.0000000000001128. PMID: 27065095

13. HarrisK, ArmstrongS.P., Campos-PiresR., KiruL, FranksN.P, Dickinson R Neuroprotection against traumatic brain injury by xenon, but not argon, is mediated by inhibition at the N-methyl-D-aspartate receptor glycine site. Anesthesiology 2013; 119 (5): 1137-1148. D0I: 10.1097/ALN.0b013e3182a2a265. PMID: 23867231

14. David H.N., Haelewyn B., Risso J-J., Abraini J.H. Modulation by the noble gas argon of the catalytic and thrombolytic efficiency of tissue plasminogen activator. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol2013; 386 (1): 91-95. D0I: 10.1007/s00210-012-0809-0. PMID: 23142817

15. Hollig A., Weinandy A., Liu J., Clusmann H., Rossaint R., Coburn M. Beneficial properties of argon after experimental subarachnoid hemorrhage: early treatment reduces mortality and influences hip-pocampal protein expression. Crit Care Med. 2016; 44 (7): e520-9. D0I: 10.1097/CCM.0000000000001561. PMID: 26751611

16. Zhuang L., Yang T., Zhao H., Fidalgo A.R., Vizcaychipi M.P., Sanders R.D., Yu B., Takata M., Johnson M.R., Ma D. The protective profile of argon, helium, and xenon in a model of neonatal asphyxia in rats. Crit Care Med 2012; 40 (6): 1724-1730. D0I: 10.1097/CCM. 0b013e3182452164. PMID: 22610177

17. Fahlenkamp A.V, Coburn M, de Prada A., Gereitzig N., Beyer C, Haase H., Rossaint R., Gempt J, Ryang Y-M. Expression analysis following argon treatment in an in vivo model of transient middle cerebral artery occlusion in rats. Med Gas Res. 2014; 4: 11. DOI: 10.1186/2045-9912-4-11. PMID: 25671080

18. Ulbrich F, Schallner N, Coburn M, Loop T, Lagrèze WA, Biermann J, Goebel U. Argon inhalation attenuates retinal apoptosis after is-chemia/reperfusion injury in a time- and dose-dependent manner in rats. PLoS One. 2014; 9 (12): e115984. DOI: 10.1371/journal. pone.0115984. PMID: 25535961

19. Ulbrich F, Kaufmann KB, Coburn M, Lagreze WA, Roesslein M, Biermann J, Buerkle H, Loop T, Goebel U. Neuroprotective effects of Argon are mediated via an ERK1/2 dependent regulation of heme-oxygenase-1 in retinal ganglion cells. J Neurochem. 2015; 134 (4): 717-727. DOI: 10.1111/jnc.13115. PMID: 25876941

20. Abraini J.H., Kriem B., Balon N., Rostain J-C., Risso J-J. Gamma-aminobutyric acid neuropharmacological investigations on narcosis produced by nitrogen, argon, or nitrous oxide. Anesth Analg. 2003; 96 (3): 746-749. DOI: 10.1213/01ANE.0000050282.14291.38. PMID: 12598256

21. Faure A., Bruzzese L., Steinberg J.G., Jammes Y., Torrents J., Berdah S.V., Garnier E., Legris T., Loundou A., Chalopin M., Magalon G., Guieu R., Fenouillet E., Lechevallier E. Effectiveness of pure argon for renal transplant preservation in a preclinical pig model of het-erotopic autotransplantation. J Transl Med. 2016; 14: 40. DOI: 10.1186/s12967-016-0795-y. PMID: 26847569

22. Liu J., Nolte K., Brook G., Liebenstund L., Weinandy A., Höllig A., Veldeman M., Willuweit A., Langen K.J., RossaintR., Coburn M. Post-stroke treatment with argon attenuated brain injury, reduced brain inflammation and enhanced M2 microglia/macrophage polarization: a randomized controlled animal study. Crit Care. 2019; 23 (1): 198. DOI: 10.1186/s13054-019-2493-7. PMID: 31159847

23. De Roux Q., Lidouren F., Kudela A., Slassi L., Kohlhauer M., Boissady E., Chalopin M., FarjotG., BilloetC., Bruneval P., Ghaleh B., Mongardon N., Tissier R. Argon attenuates multiorgan failure in relation with HMGB1 inhibition. Int J Mol Sci. 2021; 22 (6): 3257. DOI: 10.3390/ ijms22063257. PMID: 33806919

24. Qi H., Soto-Gonzalez L., Krychtiuk K.A., Ruhittel S., Kaun C., Speidl W.S., Kiss A., Podesser B.K., Yao S., Markstaller K, Klein K.U., Tretter V. Pretreatment with argon protects human cardiac myocyte-like progenitor cells from oxygen glucose deprivation-induced cell death by activation of AKT and differential regulation of mapkinases. Shock. 2018; 49 (5): 556-563. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000998. PMID: 29658909

25. David H.N, Dhilly M., Degoulet M., Poisnel G., Meckler C., Vallée N., Blatteau J.É., Risso J.J., Lemaire M., Debruyne D., Abraini J.H. Argon blocks the expression of locomotor sensitization to amphetamine through antagonism at the vesicular monoamine transporter-2 and mu-opioid receptor in the nucleus accumbens. Transl Psychiatry. 2015; 5 (7): e594. DOI: 10.1038/tp.2015.27. PMID: 26151922

26. Grüßer L., Blaumeiser-Debarry R., Krings M., Kremer B., Höllig A., RossaintR., Coburn M. Argon attenuates the emergence of secondary injury after traumatic brain injury within a 2-hour incubation period compared to desflurane: an in vitro study. Med Gas Res 2017; 7 (2): 93-100. DOI: 10.4103/2045-9912.208512. PMID: 28744361

27. Moro F., Fossi F., Magliocca A., Pascente R., Sammali E., Baldini F., Tolomeo D., Micotti E., Citerio G., Stocchetti N., Fumagalli F., Magnoni S., Latini R., Ristagno G., ZanierE.R Efficacy of acute administration of inhaled argon on traumatic brain injury in mice. Br J Anaesth. 2020; 126 (1): 256-264. DOI: 10.1016/j.bja.2020.08.027. PMID: 32977957

28. Creed J, Cantillana-Riquelme V., Yan B.H., Ma S., Chu D., Wang H., Turner D.A., Laskowitz D. T., Hoffmann U. Argon inhalation for 24 h after closed-head injury does not improve recovery, neuroinflammation, or neurologic outcome in mice. Neurocrit Care. 2021; 34 (3): 833-843. DOI: 10.1007/s12028-020-01104-0. PMID: 32959200

29. Koziakova M., Harris K., Edge C.J., Franks N.P., White I.L., Dickinson R. Noble gas neuroprotection: xenon and argon protect against hy-poxic-ischaemic injury in rat hippocampus in vitro via distinct mechanisms. Br J Anaesth. 2019; 123 (5): 601-609. DOI: 10.1016/ j.bja.2019.07.010. PMID: 31470983

30. Savary G., Lidouren F., Rambaud J., Kohlhauer M., Hauet T., Bruneval P., Costes B., Cariou A, Ghaleh B., Mongardon N., Tissier R. Argon attenuates multiorgan failure following experimental aortic cross-clamping. Br J Clin Pharmacol. 2018; 84 (6): 1170-1179. DOI: 10.1111/bcp.13535. PMID: 29388238

31. Wang Y-Z., Li T- T., Cao H-L., Yang W-C. Recent advances in the neuroprotective effects of medical gases. Med Gas Res. 2019; 9 (2): 80-87. DOI: 10.4103/2045-9912.260649. PMID: 31249256

32. Zhang J, Liu W., Bi M., Xu J., Yang H., Zhang Y. Noble gases therapy in cardiocerebrovascular diseases: the novel stars? Front Cardiovasc Med. 2022; 9: 802783. DOI: 10.3389/fcvm.2022.802783. PMID: 35369316

33. Edge C.J., Dickinson R. Argon: a noble, but not inert, treatment for brain trauma? Br J Anaesth. 2021; 126 (1): 41-43. DOI: 10.1016/j.bja. 2020.09.028. PMID: 33097180

34. Schneider F.I., Krieg S.M., Lindauer U., Stoffel M., RyangY-M. Neuro-protective effects of the inert gas argon on experimental traumatic brain injury in vivo with the controlled cortical impact model in

mice. Biology (Basel). 2022; 11 (2): 158. DOI: 10.3390/biology11020158. PMID: 35205025

35. Greenwood A., Evans J., Smit E. New brain protection strategies for infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Paediatrics and Child Health. 2018; 28 (9): 405-411. ISSN 1751-7222. DOI: 10.1016/j. paed.2018.06.004

36. De Giorgio D., Magliocca A, Fumagalli F., Novelli D., Olivari D., Staszewsky L., Latini R., Ristagno G. Ventilation with the noble gas argon in an in vivo model of idiopathic pulmonary arterial hypertension in rats. Med Gas Res. 2021; 11 (3): 124-125. DOI: 10.4103/20459912.314333. PMID: 33942784

37. Suleiman S., Klassen S., Katz I, Balakirski G., Krabbe J, von Stillfried S., Kintsler S., BraunschweigT., Babendreyer A., Spillner J, Kalverkamp S., Schröder T., Moeller M., Coburn M., Uhlig S., Martin C., Rieg A.D. Argon reduces the pulmonary vascular tone in rats and humans by GABA-receptor activation. Sci Rep. 2019; 9 (1): 1902. DOI: 10.1038/s41598-018-38267-y. PMID: 30760775

38. Le Nogue, D., Lavaur, J., Milet, A., Ramirez-Gil J-F., Katz I., Lemaire M., Farjot G., Hirsch E.C., Michel P.P. Neuroprotection of dopamine neurons by xenon against low-level excitotoxic insults is not reproduced by other noble gases. J Neural Transm (Vienna). 2020; 127 (1): 27-34 DOI: 10.1007/s00702-019-02112-x. PMID: 31807953

39. Kundu S.K., Chakraborty C., Yagihara S., Teoh S.L., Das S. Anesthetic molecule interaction of noble gases with proteins and lipids and their effect: a review. Curr Drug Deliv. 2018; 15 (10): 1381-1392. DOI: 10.2174/1567201815666180820101255. PMID: 30124152

40. Htun Y., Nakamura S., Kusaka T. Hydrogen and therapeutic gases for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: potential neuroprotective adjuncts in translational research. Pediatr Res. 2021; 89 (4): 753-759. DOI: 10.1038/s41390-020-0998-z. PMID: 32505123

41. Solevag A.L., Schmölzer G.M., Cheung P.Y. Novel interventions to reduce oxidative-stress related brain injury in neonatal asphyxia. Free Radic Biol Med. 2019; 142: 113-122. DOI: 10.1016/j. freeradbiomed.2019.04.028. PMID: 31039399

42. Nair S.G. Argon: the future organ protectant? Ann Card Anaesth. 2019; 22 (2): 111-112. DOI: 10.4103/aca.ACA_180_18. PMID: 30971590

43. MoherD., LiberatiA., TetzlaffJ., AltmanD.G., PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000097. DOI: 10.1371/ journal.pmed.1000097. PMID: 19621072

44. Alshami A., Einav S., Skrifvars M.B., Varon J. Administration of inhaled noble and other gases after cardiopulmonary resuscitation: a systematic review. Am J Emerg Med. 2020; 38 (10): 2179-2184. DOI: 10.1016/j.ajem.2020.06.066. PMID: 33071073

45. Rohel A, Rossaint R., Coburn M. Update of the organoprotective properties of xenon and argon: from bench to beside. Intensive Care Med Exp. 2020; 8 (1): 11. DOI: 10.1186/s40635-020-0294-6. PMID: 32096000

46. DengR-M., Li H-Y., LiX., ShenH-T, WuD-G., WangZ., Chen G. Neu-roprotective effect of helium after neonatal hypoxic ischemia: a narrative review. Med Gas Res. 2021; 11 (3): 121-123. DOI: 10.4103/20459912.314332. PMID: 33942783.

47. Gardner A.J., Menon D.K. Moving to human trials for argon neuroprotection in neurological injury: a narrative review. Br J Anaesth. 2018; 120 (3): 453-468. DOI: 10.1016/j.bja.2017.10.017. PMID: 29452802

48. Höllig A., Coburn M. Noble gases and neuroprotection: summary of current evidence. Curr Opin Anaesthesiol. 2021; 34 (5): 603-606. DOI: 10.1097/ЛШ.0000000000001033. PMID: 34224430

49. De Deken J, Rex S., Lerut E., Martinet W., Monbaliu D., Pirenne J, Jochmans I. Postconditioning effects of argon or xenon on early graft function in a porcine model of kidney autotransplantation. Br J Surg. 2018; 105 (8): 1051-1060. DOI: 10.1002/bjs.10796. PMID: 29603122

50. Magliocca A., Fries M. Inhaled gases as novel neuroprotective therapies in the postcardiac arrest period. Curr Opin Crit Care. 2021; 27 (3): 255-260. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000820. PMID: 33769417

51. Shin S.S, HwangM., Diaz-ArrastiaR., Kilbaugh T.J. Inhalational gases for neuroprotection in traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2021; 38 (19): 2634-2651. DOI: 10.1089/neu.2021.0053. PMID: 33940933.

52. Diao M-Y., Zhu Y., Yang J, Xi S-S., WenX., Gu Q., Hu W. Hypothermia protects neurons against ischemia/reperfusion-induced pyroptosis via m6A-mediated activation of PTEN and the PI3K/Akt/GSK-3ß signaling pathway. Brain Res Bull. 2020; 159: 25-31. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2020.03.011. PMID: 32200003

53. Fu X., ZhongX., Chen X., Yang D., Zhou Z, Liu Y. GSK-3ß activates NF-kB to aggravate caerulein-induced early acute pancreatitis in mice. Ann Transl Med. 2021; 9 (22): 1695. DOI: 10.21037/atm-21-5701. PMID: 34988204

54. Кузовлев А.Н., Шпичко А.И., Рыжков И.А., Гребенчиков О.А., Шабанов А.К., Хусаинов Ш.Ж., Цоколаева, З. И, Лобанов A.B. Влияние ксенона на фосфорилирование киназы гликогенсинтазы-3р и антиоксидантные ферменты в мозге крыс. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2020; 9 (4): 564-572. DOI.10.23934/2223-9022-2020-9-4-564-57213 [Kuzovlev A.N., Shpichko A.I., Ryzhkov I.A., Grebenchikov O.A., Shabanov A.K., KhusainovS.Z., TsokolaevaZ.I., LobanovA.VEffect of xenon on the phosphorylation of glycogen synthase kinase 3ß and antioxidant enzymes in rat brain. Russian Sklifosovsky Journal «Emergency

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

69.

70.

71.

Medical Care»/ Neotlozhnaya meditsinskaya pomoshch. 2020; 9 (4): 564-572. (in Russ.). DOI.10.23934/2223-9022-2020-9-4-564-57213] Filev A.D., Silachev D.N., Ryzhkov I.A., Lapin K.N., Babkina AS., Grebenchikov O.A., Pisarev V.M. Effect of xenon treatment on gene expression in brain tissue after traumatic brain injury in rats. Brain Sci. 2021; 11 (7): 889. DOI: 10.3390/brainsci11070889. PMID: 34356124; Черпаков РА., Гребенчиков O.A. Влияние концентрации хлорида лития на его нейропротекторные свойства при ишемическом инсульте у крыс. Общая реаниматология. 2021; 17 (5): 101-110. DOI: 10.15360/1813-9779-2021-5-101-110 [Cherpakov R.A, Grebenchikov O.A. Effect of lithium chloride concentration on its neuroprotectiveproperties in ischemic stroke in rats. General rean-imatology/Obshchaya reanimatologya. 2021; 17 (5): 101-110. (in Russ.). DOI: 10.15360/1813-9779-2021-5-101-110] lawad N., Rizvi M., Gu J., Adeyi O., Tao G., Maze M., Ma D. Neuroprotection (and lack of neuroprotection) afforded by a series of noble gases in an in vitro model of neuronal injury. Neurosci Lett. 2009; 460 (3): 232-236. DOI: 10.1016/j.neulet.2009.05.069. PMID: 19500647 Ma S., Chu D., Iii L., Creed I.A., Ryang Y-M., Sheng H., Yang W., Warner D.S., Turner DA., Hoffmann U. Argon inhalation for 24 hours after onset of permanent focal cerebral ischemia in rats provides neuroprotection and improves neurologic outcome. Crit Care Med. 2019 47 (8): e693-e699. DOI: 10.1097/CCM. 0000000000003809. PMID: 31094741

Kremer B, Coburn M, Weinandy A, Nolte K, Clusmann H, Veldeman M, Höllig A Argon treatment after experimental subarachnoid hemorrhage: evaluation of microglial activation and neuronal survival as a subanalysis of a randomized controlled animal trial. Med Gas Res. 2020; 10 (3): 103-109. DOI: 10.4103/2045-9912.296039. PMID: 33004706

Brücken A, Kurnaz II Bleilevens C, Derwall M, Weis J, Nolte K, Rossaint R., Fries M. Delayed argon administration provides robust protection against cardiac arrest-induced neurological damage. Neurocrit Care. 2015; 22: 112-2. DOI: 10.1007/s12028-014-0029-1. PMID: 25081369 Zuercher P., Springe D., Grandgirard D., Leib S.L., Grossholz M., Jakob S., Takala J., Haenggi M. A randomized trial of the effects of the noble gases helium and argon on neuroprotection in a rodent cardiac arrest model. BMC Neurol. 2016; 16: 43. DOI: 10.1186/s12883-016-0565-8. PMID: 27044425

Fumagalli F., Olivari D., Boccardo A., De Giorgio D., Affatato R., Ceriani S., Bariselli S., Sala G., Cucino A., Zani D., Novelli D., Babini G., Magliocca A., Russo I., Staszewsky L., Salio M., Lucchetti J, Maisano A.M., Fiordaliso F., Furlan R., Gobbi M., Luini M.V., Pravettoni D., Scanziani E., Belloli A., Latini R., Ristagno G. Ventilation with argon improves survival with good neurological recovery after prolonged untreated cardiac arrest in pigs. J Am Heart Assoc. 2020; 9 (24): e016494. DOI: 10.1161/JAHA.120.016494. PMID: 33289464 Ristagno G., Fumagalli F., Russo I., Tantillo S., Zani D.D., Locatelli V., De Maglie M., Novelli D., Staszewsky L., Vago T., Belloli A, Di Gian-camillo M., Fries M., Masson S., Scanziani E., Latini R. Postresuscitation treatment with argon improves early neurological recovery in a porcine model of cardiac arrest. Shock. 2014; 41 (1): 72-78. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000049. PMID: 24088999 Loetscher P.D., Rossaint J., Rossaint R., Weis J., Fries M., Fahlenkamp A., Ryang Y-M, Grottke O., Coburn M. Argon: neuroprotection in in vitro models of cerebral ischemia and traumatic brain injury. Crit Care 2009; 13 (6): R206. DOI: 10.1186/cc8214. PMID: 20017934 Alderliesten T., Favie L.M., Neijzen R.W., Auwärter V., Nijboer C.H,. Marges R.E., Rademaker C.M., Kempf J., van Bel F., Groenendaal F. Neuroprotection by argon ventilation after perinatal asphyxia: a safety study in newborn piglets. PLoS One 2014; 9 (12): e113575. DOI: 10.1371/journal.pone.0113575. PMID: 25460166 Broad K.D., Fierens I., Fleiss B., Rocha-Ferreira E., Ezzati M., Hassell J., Alonso-Alconada D., Bainbridge A., Kawano G., Ma D., Tachtsidis I., Gressens P., Golay X.., Sanders R.D., Robertson N.J. Inhaled 45-50% argon augments hypothermic brain protection in a piglet model of perinatal asphyxia. Neurobiol Dis. 2016; 87: 29-38. DOI: 10.1016/j.nbd.2015.12.001. PMID: 26687546

Zhao H., Luo X., Zhou Z., Liu J, Tralau-Stewart C., George A.J.T., Ma D. Early treatment with xenon protects against the cold ischemia associated with chronic allograft nephropathy in rats. Kidney Int. 2014; 85 (1): 112-123. DOI: 10.1038/ki.2013.334. PMID: 24025645 Soo E., Marsh C., Steiner R., Stocks L., McKay D.B. Optimizing organs for transplantation; advancements in perfusion and preservation methods. Transplant Rev (Orlando). 2020; 34 (1): 100514. DOI: 10.1016/j.trre.2019.100514. PMID: 31645271

Irani Y., Pype J.L., Martin A.R., Chong C.F., Daniel L., Gaudart J., Ibrahim Z., Magalon G., Lemaire M., Hardwigsen J. Noble gas (argon and xenon)-saturated cold storage solutions reduce ischemia-reper-fusion injury in a rat model of renal transplantation. Nephron Extra. 2011; 1 (1): 272-282. DOI: 10.1159/000335197. PMID: 22470401 Kiss A., Shu H., Hamza O., Santer D., Tretter E.V., Yao S., Markstaller K., Hallström S., Podesser B.K., Klein K. U. Argon preconditioning enhances postischaemic cardiac functional recovery following car-dioplegic arrest and global cold ischaemia. Eur J Cardiothorac Surg. 2018; 54 (3): 539-546. DOI: 0.1093/ejcts/ezy104. PMID: 29547976 Westenberger G., Sellers J., Fernando S., Junkins S., Han S.M., Min K., Lawan A. Function of mitogen-activated protein kinases in hepatic inflammation. J Cell Signal. 2021; 2 (3): 172-180. PMID: 34557866

72.

73.

74.

75.

76.

77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

85.

86.

87.

Lin Y., Xu Y., Zhang Z. Sepsis-induced myocardial dysfunction (SIMD): the pathophysiological mechanisms and therapeutic strategies targeting mitochondria. Inflammation. 2020; 43 (4): 1184-1200. DOI: 10.1007/s10753-020-01233-w. PMID: 32333359 Liu X., Wei B., Bi Q., Sun Q., Li L, He J., Weng Y., Zhang S., Mao G., Bao Y., Wan S, Shen X.Z., Yan J., Shi P. MPTP-induced impairment of cardiovascular function. Neurotox Res. 2020; 38 (1): 27-37. DOI: 10.1007/s12640-020-00182-4. PMID: 32198706 Chen M.W., Santos P., Kulikowicz E., Koehler R.C., Lee J.K., Martin L.J. Targeting the mitochondrial permeability transition pore for neuroprotection in a piglet model of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Neurosci Res. 2021; 99 (6): 1550-1564. DOI: 10.1002/jnr.24821. PMID: 33675112

Schauer A, Barthel P., Adams V., Linke A, Poitz D.M., Weinbrenner C. Pharmacological pre- and postconditioning with levosimendan protect H9c2 cardiomyoblasts from anoxia/reoxygenation-induced cell death via PI3K/Akt signaling. J Cardiovasc Pharmacol. 2021; 77 (3): 378-385. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000969. PMID: 33662980 Raupach A., Reinle J., Stroethoff M., Mathes A., Heinen A., Hollmann M.W., Huhn R., Bunte S. Milrinone-induced pharmacological preconditioning in cardioprotection: hints for a role of mitochondrial mechanisms. J Clin Med. 2019; 8 (4): 507. DOI: 10.3390/jcm8040507. PMID: 31013843

Intachai K., C. Chattipakorn S.C., Chattipakorn N, Shinlapawittayatorn K. Revisiting the cardioprotective effects of acetylcholine receptor activation against myocardial ischemia/reperfusion injury. Intl J Mol Sci. 2018; 19 (9): 2466. DOI: 10.3390/ijms19092466. PMID: 30134547 Rout A., Tantry U.S., Novakovic M., Sukhi A., Gurbel PA. Targeted pharmacotherapy for ischemia reperfusion injury in acute myocardial infarction. Expert Opin Pharmacother. 2020; 21 (15): 1851-1865. DOI: 10.1080/14656566.2020.1787987. PMID: 32659185 Shanmugam K., Boovarahan S.R., Prem P, Sivakumar B., Kurian G.A. Fisetin attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by activating the reperfusion injury salvage kinase (RISK) signaling pathway. Front Pharmacol. 2021; 12: 566470. DOI: 10.3389/fphar. 2021.566470. PMID: 33762932

YangX., Yue R., Zhang J., ZhangX, Liu Y., Chen C., WangX., Luo H., Wang W.E., Chen X, Wang H.J., Jose P.A., Wang H., Zeng C. Gastrin protects against myocardial ischemia/reperfusion injury via activation of RISK (Reperfusion Injury Salvage Kinase) and SAFE (Survivor Activating Factor Enhancement) pathways. J Am Heart Assoc. 2018; 7 (14): e005171. DOI: 10.1161/JAHA.116.005171. PMID: 30005556 Ma H., Hao J., Liu H., Yin J., Qiang M., Liu M., He S., Zeng D., Liu X, Lian C., Gao Y. Peoniflorin preconditioning protects against myocardial ischemia/reperfusion injury through inhibiting myocardial apoptosis: RISK pathway involved. Appl Biochem Biotechnol. 2022; 194 (3): 1149-1165. DOI: 10.1007/s12010-021-03680-z. PMID: 34596828 Li J., Jia Z., Zhang Q., Dai J., Kong J., Fan Z., Li G. Inhibition of ERK1/2 phosphorylation attenuates spinal cord injury induced as-trocyte activation and inflammation through negatively regulating aquaporin-4 in rats. Brain Res Bull. 2021; 170: 162-173. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2021.02.014. PMID: 33592275 Xiao K., Liu P., Yan P., Liu Y, SongL., Liu Y., Xie L. N6-methyladenosine reader YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 3 or insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 2 knockdown protects human bronchial epithelial cells from hypoxia/reoxygenation injury by inactivating p38 MAPK, AKT, ERK1/2, and NF-kB pathways. Bio-engineered. 2022; 13 (5): 11973-11986. DOI: 10.1080/21655979. 2021.1999550. PMID: 34709120

Li J., Fu X., Cao S., Li J, Xing S., Li D., Dong Y., Cardin D., Park H.W., Mauvais-Jarvis F., ZhangH. Membrane-associated androgen receptor (AR) potentiates its transcriptional activities by activating heat shock protein 27 (HSP27). J Biol Chem. 2018; 293 (33): 12719-12729. DOI: 10.1074/jbc.RA118.003075. PMID: 29934310

Fawzy M.A., Maher S.A., Bakkar S.M., El-Rehany M.A., Fathy M. Pan-toprazole attenuates MAPK (ERK1/2, JNK, p38)-NF-KB and apoptosis signaling pathways after renal ischemia/reperfusion injury in rats. Int J Mol Sci. 2021; 22 (19): 10669. DOI: 10.3390/ijms221910669. PMID: 34639009

Zhao Z., Zhang Y., Wang C., Wang X., Wang Y., Zhang H. Angiotensin II upregulates RANKL/NFATC1 expression in synovial cells from patients with rheumatoid arthritis through the ERK1/2 and JNK pathways. JOrthop SurgRes. 2021; 16 (1): 297. DOI: 10.1186/s13018-021-02451-0. PMID: 33952303

Ouyang W., Frucht D.M. Erk1/2 inactivation-induced c-Jun degradation is regulated by protein phosphatases, UBE2d3, and the C-terminus of c-Jun. IntJMol Sci. 2021; 22 (8): 3889. DOI: 10.3390/ijms22083889. PMID: 33918729

Goebel U., Scheid S., Spassov S., Schallner N., Wollborn J., Buerkle H., Ulbrich F. Argon reduces microglial activation and inflammatory cytokine expression in retinal ischemia/reperfusion injury. Neural Regen Res. 2021; 16 (1): 192-198. DOI: 10.4103/1673-5374.290098. PMID: 32788476

Kimura M., Oda Y., Hirose Y., Kimura H., Yoshino K., Niitsu T., Kanahara N., Shirayama Y., Hashimoto K., Iyo M. Upregulation of heat-shock protein HSP-70 and glutamate transporter-1/glutamine synthetase in the striatum and hippocampus in haloperidol-induced dopamine-supersensitivity-state rats. Pharmacol Biochem Behav. 2021; 211: 173288. DOI: 10.1016/j.pbb.2021.173288. PMID: 34653399

90. Rastogi S., Haldar C. Role of melatonin and HSF-1\HSP-70 in modulating cold stress-induced immunosuppression in a tropical rodent- Funambulus pennanti. J Therm Biol. 2020; 87: 102456. DOI: 10.1016/j.jtherbio.2019.102456. PMID: 32001016

91. Schmitz S.M., Dohmeier H., Stoppe C., Alizai P.H., Schipper S., Neumann U.P., Coburn M, Ulmer T.F. Inhaled argon impedes hepatic regeneration after ischemia/reperfusion injury in rats. Int J Mol Sci. 2020 ; 21 (15): 5457. DOI: 10.3390/ijms21155457. PMID: 32751707

92. Teng W., Fan J, Zhang W.X. Iron-catalyzed selective denitrification over N-doped mesoporous carbon. ACS ApplMater Interfaces. 2020; 12 (25): 28091-28099. DOI: 10.1021/acsami.0c03953. PMID: 32413255

93. Bickels J., Campanacci D.A. Local adjuvant substances following curettage of bone tumors. J Bone Joint Surg Am. 2020; 102 (2): 164-174. DOI: 10.2106/JBJS.19.00470. PMID: 31613863

94. Ismail M, Nielsen T.K., Lagerveld B, Garnon J, Breen D, King A., van Strijen M, Keeley F.X. Jr. Renal cryoablation: multidisciplinary, collaborative and perspective approach. Cryobiology. 2018; 83: 90-94. DOI: 10.1016/j.cryobiol.2018.06.002. PMID: 29890126

95. LundellR.V., Wuorimaa T., Räisänen-Sokolowski A., Sundholm J.K., Rintamäki H., Rissanen S., Parkkola K. Comparison of argon and air as thermal insulating gases in drysuit dives during military Arctic diving equipment development tests. Undersea Hyperb Med. 2019; 46 (4): 429-435. PMID: 31509899

96. Nycz M., Paradowska E., Arkusz K., Pijanowska D.G. Influence of geometry and annealing temperature in argon atmosphere of TiO2 nanotubes on their electrochemical properties. Acta Bioeng Biomech. 2020; 22 (1): 165-177. PMID: 32307458

97. Tan Y.W., Ye Y., Sun L. Argon-helium cryoablation for thoracic vertebrae with metastasis of hepatocellular carcinoma-related hepatitis B: a case report. World J Clin Cases. 2020; 8 (2): 377-381. DOI: 10.12998/wjcc.v8.i2.377. PMID: 32047788

98. Ning J, Zhao H., Chen B., Mi E.Z., Yang Z., Qing W., Lam K.W.J., Yi B., Chen Q., Gu J., Ichim T. Bogin V., Lu K. Ma D. Argon mitigates impaired wound healing process and enhances wound healing in vitro and in vivo. Theranostics. 2019; 9 (2): 477-490. DOI: 10.7150/thno.29361. PMID: 30809288

99. Li X., Zhang Z.W., Wang Z., Li J.Q., Chen G. The role of argon in stroke. Med Gas Res. 2018; 8 (2): 64-66. DOI: 10.4103/2045-9912.235129. PMID: 30112168

100. Murgu S., Laxmanan B., Stoy S., Egressy K., Chaddha U., Farooqui F., Brunner R., Hogarth K., Chaney M. Evaluation of safety and short-term outcomes of therapeutic rigid bronchoscopy using total intravenous anesthesia and spontaneous assisted ventilation. Respiration. 2020; 99 (3): 239-247. DOI: 10.1159/000504679. PMID: 31851991

101. Material safety data sheet gaseous argon, Universal Industrial Gases, Inc. Available from: http: //www.uigi.com/MSDS_gaseous_Ar.html. [Revision Date: April 25, 2015].

102. Nespoli F., Redaelli S., Ruggeri L., Fumagalli F., Olivari D., Ristagno G. A complete review of preclinical and clinical uses of the noble gas argon: evidence of safety and protection. Ann Card Anaesth. 2019; 22 (2): 122-135. DOI: 10.4103/aca.ACA_111_18. PMID: 30971592

1G3. Cucino A., Ruggeri L., Olivari D., De Giorgio D., Latini R., Ristagno G. Safety of ventilation with an argon and oxygen gas mixture. Br J Anaesth. 2G19; 122 (2): e31-e32. DOI: 10.1016/j.bja.2018.11.010. PMID: 30686325

1G4. Campos-Pires R., Koziakova M., Yonis A.Y., Pau A., Macdonald W., Harris K., Edge C.J., Franks N.P., Mahoney P.F., Dickinson R. Xenon protects against blast-induced traumatic brain injury in an in vitro model. J Neurotrauma. 2G18; 3Б (8): 1G37-1G44. DOI: 10.1089/ neu.2G17.536G. PMID: 29285980 105. Campos-Pires R., Hirnet T., Valeo F., Ong B.E., Radyushkin K.A., Aldhoun J., Saville J, Edge C.J., Franks N.P, Thal S.C., Dickinson R. Xenon improves long-term cognitive function, reduces neuronal loss and chronic neuroinflammation, and improves survival after traumatic brain injury in mice. Br J Anaesth. 2019; 123 (1): 6G-73. DOI: 10.1016/j.bja.2019.02.032. PMID: 31122738 1G6. Filev A.D., Silachev D.N., Ryzhkov I.A., Lapin K.N., Babkina A.S., Grebenchikov O.A., Pisarev V.M. Effect of xenon treatment on gene expression in brain tissue after traumatic brain injury in rats. Brain Sci. 2G21: 11 (7); 889. DOI: 10.3390/brainsci11070889. PMID: 34356124 1G7. Moro F., Fossi F., Magliocca A., Pascente R., Sammali E., Baldini F., Tolomeo D., Micotti E., Citerio G., Stocchetti N., Fumagalli F., Magnoni S., Latini R., Ristagno G., Zanier E.R. Efficacy of acute administration of inhaled argon on traumatic brain injury in mice. Br J Anaesth. 2G21; 126 (1): 256-264. DOI: 10.1016/j.bja.2020.08.027. PMID: 32977957 1G8. Zhang M., Cui Y., Cheng Y., Wang Q., Sun H. The neuroprotective effect and possible therapeutic application of xenon in neurological diseases. JNeurosci Res. 2G21; 99 (12): 3274-3283. DOI: 10.1002/jnr. 24958. PMID: 34716615 1G9. Maze M., Laitio T. Neuroprotective properties of xenon. Mol Neurobiol. 2G2G Jan; 57 (1): 118-124. DOI: 10.1007/s12035-019-01761-z. PMID: 317584G1

11G. Wang J, Li R. Peng Z., Hu B., Rao X., Li J. HMGB1 participates in LPS-induced acute lung injury by activating the AIM2 inflammasome in macrophages and inducing polarization of M1 macrophages via TLR2, TLR4, and RAGE/NF-kB signaling pathways. Int J Mol Med. 2G2G; 45 (1): 61-8G. DOI: 10.3892/ijmm.2019.4402. PMID: 31746367

111. Zewinger S., Reiser J., Jankowski V., Alansary D., Hahm E., Triem S,. Klug M., Schunk S.J., Schmit D., Kramann R., Körbel C., Ampofo E., Laschke M.W., Selejan S.R., Paschen A., Herter T, Schuster S., Silbernagel G., Sester M., Sester U., Aßmann G., Bals R., Kostner G, Jahnen-Dechent W., Menger M.D., Rohrer L., März W., Böhm M., Jankowski J., Kopf M., LatzE., NiemeyerBA., FliserD., Laufs U., Speer T. Apolipopro-tein C3 induces inflammation and organ damage by alternative in-flammasome activation. Nat Immunol. 2G2G; 21 (1): 3G-41. DOI: 10.1038/s41590-019-0548-1. PMID: 31819254.

112. Mitsui Y., Hou L, Huang X., Odegard K.C., Pereira L.M., Yuki K. Volatile anesthetic sevoflurane attenuates toll-like receptor1/2 activation. Anesth Analg. 2020; 131 (2): 631-639. DOI: 10.1213/ANE. 0000000000004741. PMID: 32149756.

Поступила 04.04.2022 Принято в печать 21.09.2022