Кардиопротективные свойства ксенона

Шпичко Андрей Иванович; Гребенчиков Олег Александрович; Молчанов Игорь Владимирович; Шабанов Аслан Курбанович; Шпичко Надежда Павловна; Каданцева Кристина Кирилловна

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-2-264-272 | (сс)ЕД^И|

Кардиопротективные свойства ксенона

А.И. Шпичко1*, ОА. Гребенников1, И.В. Молчанов1, А.К. Шабанов12, Н.П. Шпичко1, К.К Каданцева1

Лаборатория органопротекции при критических состояниях

1 ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» Российская Федерациия, 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

2 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» Российская Федерациия, 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

* Контактная информация: Шпичко Андрей Иванович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории органопротекции при критических состояниях ФНКЦ РР. Email: [email protected]

РЕЗЮМЕ

Ключевые слова:

Ссылка для цитирования

Конфликт интересов

В обзоре представлены основные аспекты кардиопротективных свойств ингаляционного анестетика ксенона. На основании анализа публикаций в статье обсуждаются современные взгляды на механизмы защитного действия ксенона, реализуемые с помощью механизмов пре- и посткондиционирования, показаны основные молекулярные мишени и опосредованные ими эффекты. В статье представлены результаты экспериментальных исследований in vivo и in vitro, в которых было показано защитное действие ксенона на миокард и результаты недавних рандомизированных клинических исследований. Проведенный анализ исследований демонстрирует способность ксенона повышать устойчивость миокарда к ишемии и реперфузии и открывает хорошие перспективы его применения в клинической практике у пациентов с высоким риском кардиальных осложнений.

ксенон, кардиопротекция, ишемия-реперфузия миокарда, остановка сердца, некардиальная хирургия, кардиохирургия

Шпичко А.И., Гребенчиков О.А., Молчанов И.В., Шабанов А.К., Шпичко Н.П., Каданцева К.К. Кардиопротективные свойства ксенона. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2020;9(2):264-272. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-2-264-272

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки

АД — артериальное давление АКШ — аортокоронарное шунтирование АТФ — аденозинтрифосфат или аденозинтрифосфорная кислота

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИК — искусственное кровообращение

мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

САД — систолическое артериальное давление

СВ — сердечный выброс

ТВА — тотальная внутривенная анестезия

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЦОГ-2 — блокатор циклооксигеназы-2

ЧСС — частота сердечных сокращений

¡Ь — интерлейкин

РКС — протеинкиназа С

р38ЫАЯК — ингибитор митоген-активируемой

протеинкиназы Хе — ксенон

ВВЕДЕНИЕ

Поиск новых стратегий защиты сердца от ише-мических повреждений относится к приоритетным задачам современной медицины. Это связано как с большим количеством сердечно-сосудистых заболеваний в мире, так и с широким внедрением методик лечения, требующих эффективной кардиопротекции. Наиболее эффективной методикой улучшения прогноза жизни пациентов с многососудистым стенозирую-щим поражением коронарных артерий при ишемичес-кой болезни сердца (ИБС) остается реваскуляризация миокарда путем коронарного шунтирования [1, 2]. Несмотря на постоянное совершенствование хирургической и анестезиологической методик, интраопера-ционная летальность даже в ведущих кардиохирурги-ческих центрах сохраняется на уровне 2%, а частота жизнеугрожающих осложнений (интраоперационный

инфаркт миокарда, желудочковые нарушения ритма) достигает 5% [3].

В то же время к одной из наиболее актуальных проблем современной анестезиологии-реаниматологии относится профилактика кардиальных осложнений при экстракардиальных оперативных вмешательствах у больных высокого риска, в том числе пожилого и старческого возраста [4]. Установлено, что частота таких осложнений может превышать 10%, не только являясь причиной госпитальной летальности, но и приводя к инвалидизации больных после выписки из стационара, повышению риска отдаленной летальности [5]. Нефатальные повреждения миокарда могут послужить пусковым звеном апоптоза, фиброза и ремоделирова-ния сердца, определяющих морфологический субстрат хронической недостаточности кровообращения [6].

Поэтому так важна разработка методов кардио-протекции с минимальными побочными эффектами для сердечно-сосудистой системы. Ингаляционные галогенсодержащие анестетики обладают способностью благоприятно влиять на кислородный баланс миокарда, но этим не исчерпывается их способность защищать миокард от ишемии [7, 8]. Речь идет об их специфическом воздействии на миокард, повышающем устойчивость сердца к ишемии, которое получило название «анестетическое прекондициони-рование» [9, 10]. Требованиям защиты миокарда от ишемии и реперфузионной травмы может отвечать ингаляционный анестетик ксенон, который, судя по большому массиву недавних экспериментальных данных, обладает не только нейропротекторными, но и выраженными кардиопротекторными свойствами. Кардиопротекция — это способность терапии предотвращать гибель кардиомиоцитов благодаря подавлению патогенетического каскада, который приводит к их гибели путем апоптоза и некроза [11].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В экспериментальных моделях на различных видах животных показаны защитные эффекты ксенона, которые реализуются с помощью механизмов прекон-диционирования и посткондиционирования [12, 13]. Прекондиционирование ксеноном в моделях ишеми-ческого повреждения у крыс и кроликов показывает уменьшение размера инфаркта, более низкие уровни ферментов повреждения миокарда [14, 15].

Результаты недавних исследований показали, что в запуске механизмов кардиопротекции участвуют различные ферментные системы, такие как фосфати-дилинозитол-3-киназа (РГ3К), протеинкиназа С (РКС), ЕЖ-киназа [16].

Было показано, что защитные эффекты ксенона на миокард полностью блокируются инфузией ингибитора РКС или ингибитором митоген-активируемой протеинкиназы (р38МАРК) [17].

Было установлено, что ксенон увеличивает фосфо-рилирование эпсилон изоформы РКСе, а этот эффект блокируется ингибитором РКС, а не ингибитором р38МАРК, что показывает, что р38МАРК расположен выше РКС в сигнальном каскаде индуцированного ксеноном фармакологического прекондиционирова-ния [18].

С помощью иммунофлуоресцентного окрашивания было показано, что ксенон индуцирует транслокацию РКСе из цитозоля в мембрану кардиомиоцита. Таким образом, можно сказать, что ксенон уменьшает размер инфаркта благодаря транслокации РКСе и зависит от фосфорилирования МАРК-киназы.

Известно, что белок теплового шока (ИБР27) играет важную роль в реорганизации актиновой сети цито-скелета клетки. Было показано, что прекондициониро-вание ксеноном индуцирует фосфорилирование ИБР27, что приводит к увеличению волокон Е-актина [19].

Центральная роль РКС в обеспечении защитных эффектов различных видов прекондиционирования была показана в моделях ишемии на разных видах животных, а также у человека [20, 21].

Отсутствие активации РКС при фармакологической блокаде митохондриального аденозинтрифосфа-та (АТФ)-зависимого калиевого канала в сигнальном каскаде фармакологического прекондиционирования ксеноном позволяет предположить, что открытие КАТФ-

канала происходит до активации PKC. Существуют также другие изоформы PKC, а именно PKC8 и PKCa. Однако эти изоформы не были вовлечены в процесс фармакологического прекондиционирования ксеноном, что указывает на специфическую активацию PKCe ксеноном [22].

Второе окно для кардиопротекции возникает через 12-24 часа после ишемии и длится до 72 часов. Индуцированное ксеноном позднее прекондициони-рование уменьшало размеры инфаркта у крыс, подвергшихся регионарной ишемии и реперфузии, с 64 до 31% площади повреждения миокарда. Совместное с ингаляцией ксенона введение блокатора циклооксиге-назы-2 (ЦОГ-2) полностью нивелировало этот эффект, хотя после прекондиционирования увеличения экспрессии матричной рибонуклеиновой кислотой (мРНК) ЦОГ-2 или белка ЦОГ-2 не наблюдалось [23].

Кроме того, защитные свойства ксенона могут быть обусловлены воздействием на эндотелий, который покрывает коронарные сосуды. Поверхность эндо-телиальных клеток обычно малоадгезивна, но это свойство может меняться после ишемически-реперфу-зионного повреждения. Высокий уровень провоспали-тельных цитокинов увеличивает экспрессию молекул клеточной адгезии на эндотелий, тем самым обеспечивая проникновение циркулирующих активных лейкоцитов к месту воспаления. В экспериментальной работе N.C. Weber et al. провоспалительный цитокин TNF-a использовали для активации эндотелиальных клеток, полученных из пупочной вены человека, что приводило к повышенной экспрессии молекул межклеточной (ICAM-1) и сосудистой (VCAM-1) адгезии [24]. Предварительная обработка эндотелия ксеноном (экспозиция ксеноном 50 об.%, трижды по 5 минут) снижала экспрессию мРНК и белка ICAM-1 и VCAM-1, но не оказывала влияния на третью молекулу адгезии, E-селектин. Кроме того, ксенон предотвращал индуцированное TNF-a увеличение транскрипционной активности NF-kB. Таким образом, ксенон, скорее всего, обеспечивает защиту эндотелия благодаря ингибированию активности NF-kB и снижению уровня молекул адгезии ICAM-1- и VCAM-1.

В табл. 1 приведены экспериментальные работы, показывающие кардиопротективные свойства ксенона in vivo и in vitro.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В клинической практике благоприятные эффекты ингаляционной анестезии на основе ксенона на миокард были показаны в ряде исследований у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в некардиаль-ной хирургии. В двух проспективных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) была показана большая стабильность ЧСС и АД по сравнению с ингаляционной анестезией на основе изофлурана. Важно отметить, что исследование сократительной функции сердца методомтранспищеводной эхокардио-графии не выявило изменений систолической функции левого желудочка сердца у пациентов с ИБС при использовании анестезии на основе ксенона, в то время как анестезия на основе изофлурана приводила к ее снижению [25, 26].

В проспективном РКИ у пациентов высокого риска (ASA III-IV) с ИБС ингаляционная анестезия на основе ксенона обеспечивала более высокий уровень АД и меньшую ЧСС, чем в группе тотальной внутривен-

Таблица 1

Результаты экспериментальных исследований ксенона in vivo и in vitro

Table 1

The results of experimental studies of xenon in vivo and in vitro

Исследование

Модель

Вмешательство

Результаты

Baumert J.H., Roehl A.B., Funcke S. et al. (2016) [27]

Roehl A.B., Funcke S., Becker M.M. et al. (2013) [12]

Li Q., Lian C., Zhou R. et al. (2013) [14]

Свиньи, 1 час окклюзии левой передней нисходящей артерии, 2 часа реперфузии

60 самцов крыс подвергали 60-минутной окклюзии коронарной артерии и 120-минутной реперфузии

Сердце 2-3-недельных кроликов, 1 час ишемии, 3 часа реперфузии

Schwiebert C., Huhn R., Meinen A. et al. (2010) [13]

Mio Y, Shim Y.M., Richards E. et al. (2009) [15]

Weber N.C., Frässdorf J., Ratajczak C. et al. (2008) [23]

Weber N.C. Stursberg J., Wirthle N.M. et al. (2006) [22]

Weber N.C., Toma O., Wolter J.I. et al. (2005) [17]

Weber N.C., Toma O., Wolter J.I. et al. (2005) [18]

Preckel B., Müllenheim J., Moloschavij A. et al. (2000) [28]

Крысы, 25-минутная окклюзия коронарной артерии с последующей 120-минутной реперфузией

Самцы крыс, 30 минут ишемии миокарда (окклюзия левой передней нисходящей артерии), 2 часа реперфузии

Крыс подвергали 25-минутной окклюзии коронарной артерии с последующей 120-минутной реперфузией

Препарат сердца крысы

Кролики, 30-минутная окклюзия коронарной артерии с последующей реперфузией в течение 120 минут

Прекондиционирование Xe 70%

Изофлурановая, ксеноновая группы и группа с внутрибрюшинной инъекцией кетамина

Прекондиционирование Xe 75%

Посткондиционирование Xe (20%) в сочетании с гипотермией

Прекондиционирование Xe 70%

Прекондиционирование Xe 70%. Ишемическое прекондиционирование

Прекондиционирование ксеноном

Прекондиционирование Xe 70% in vivo Прекондиционирование Xe 70% in vivo

Ингаляция Хе (70%) в самом конце регионарной ишемии миокарда и в течение первых 15 минут реперфузии (после кондиционирования)

Прекондиционирование ксеноном устраняет диа-столическую дисфункцию при ишемии миокарда

В начале ксенон и изофлуран равноценно снижали реперфузионную травму и зону ишемии миокарда. Различия проявились в отсроченном периоде в виде меньшего ремоделирования миокарда и лучшего сохранения СВ в ксеноно-вой группе. Сравнение гипертрофии, фиброза и апоптоза были сопоставимы

Меньший размер инфаркта в сравнении с контролем.

Снижение уровней КФК-МВ и ЛДГ в сравнении с контролем.

Снижение уровня апоптоза. Кардиопротекция обусловлена сохранением митохондрий миокарда и открытием митохондри-ального калий-зависимого АТФ-канала (mitoKATP)

Комбинация ксенона 20% и гипотермии 34°C, применяемая во время ранней реперфузии, уменьшает размер инфаркта в сердце крысы in vivo. Ксенон и гипотермия последовательно не приводили к уменьшению размера инфаркта

Уменьшение размера инфаркта. Улучшение фосфорилирования Akt и GSK-3 ß

Ишемическое прекондиционирование и посткондиционирование ксеноном уменьшает размер инфаркта миокарда.

Ингибиторы ЦОГ-2 блокируют кардиопротектор-ное действие ксенона

Уменьшение зоны инфаркта

Кардиопротекторный эффект ксенона блокируется ингибитором РКС или ингибитором р38МАРК

Ксенон увеличивает фосфорилирование эпсилон изоформы РКСе, а этот эффект блокируется ингибитором РКС

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Уменьшился размер инфаркта

Примечания: АТФ - аденозинтрифосфат или аденозинтрифосфорная кислота; КФК-МВ - креатинфосфокиназа, субъединица, изоформа МВ - один из часто используемых в практике маркёров инфаркта миокарда; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; СВ - сердечный выброс; ЦОГ-2 - блокатор циклооксигеназа-2; AKt - протеинкиназа В; GSK-3 р - киназа гликогенсинтазы-3 р; PKC- протеинкиназа С; Xe - ксенон

Notes: AKt - Protein kinase B; АТФ - adenosine triphosphate or adenosine triphosphoric acid; СВ - cardiac output; ЦОГ-2 - cycLooxygen-2 blocker; GSK-3 р - glycogen synthase kinase 3 р; КФК-МВ - creatine phosphokinase, subunit, isoform of MB - one of the markers of myocardial infarction often used in practice; ЛДГ - lactate dehydrogenase; PKC - protein kinase C; Xe - xenon

ной анестезии (ТВА) на основе пропофола. Изучение сократительной функции сердца методом транспищеводной эхокардиографии выявило лучшую функцию левого желудочка в группе пациентов, которым была выполнена анестезия на основе ксенона [29, 30].

Недавний мета-анализ РКИ, охвативший 31 исследование, в которых сравнивали ингаляционную анестезию на основе ксенона (841 пациент) с галоге-нированными парообразующими ингаляционными анестетиками (836 пациентов) и 12 исследований, сравнивших анестезию на основе ксенона (373 пациента) с ТВА на основе пропофола (360 пациентов) показал, что анестезия на основе ксенона обеспечивает относительно более стабильные показатели АД в интраоперационном периоде, более низкую ЧСС и более быстрый выход из анестезии, чем сравниваемые методы анестезии [31].

Мета-анализ РКИ, выполненный в 2018 г. и охвативший 13 исследований, в которых сравнивали анес-

тезию на основе ксенона с ТВА на основе пропофо-ла, в некардиальной хирургии показал аналогичные результаты [32]. Похожие результаты были получены и в кардиохирургии. Первое исследование, в котором были показаны более стабильные показатели гемодинамики в группе ксенона по сравнению с пропофолом, было выполнено в 2001 г. [33]. Последующие исследования подтвердили данные о безопасности и адекватности анестезии на основе ксенона при операциях АКШ [34, 35].

В недавнем пилотном исследовании у пациентов, которым было выполнено АКШ на работающем сердце, необходимость интраоперационного применения вазопрессоров была значительно меньше при ингаляционной анестезии ксеноном, чем при анестезии на основе севофлурана [36].

На сегодняшний день ишемически-реперфузион-ные повреждения миокарда при операциях АКШ остаются нерешенной проблемой современной анестезио-

логии. Повышение уровня тропонинов — Г и Т отражает степень повреждения миокарда и хорошо предсказывает отдаленные неблагоприятные исходы заболевания. Результаты недавних исследований показали, что уровень тропонина Т более 0,6 нг/мл в раннем послеоперационном периоде являлся независимым предиктором госпитальной летальности [37].

В 2017 г. завершилось большое многоцентровое РКИ, в котором приняли участие 492 пациента, которым была выполнена операция АКШ с искусственным кровообращением (ИК) [38].

Ингаляционная анестезия на основе ксенона была выполнена у 161 пациента, на основе севофлурана — у 165, и ТВА на основе пропофола — у 166 пациентов. Через 24 часа после операции уровень тропонина Г в крови составил 1,14 [0,76-2,10] (нг/мл) в группе ксенона, 1,30 [0,78-2,67] (нг/мл) в группе севофлурана и 1,48 [0,94-2,78] (нг/мл) в группе ТВА на основе пропофола. Уровень тропонина Г в группе ксенона был значимо ниже, чем в группе севофлурана, и разница составила 0,09 нг/мл (95% ДИ, от -0,30 до 0,11; Р=0,02). Уровень тропонина Г через 24 часа после окончания операции был значимо меньше в группе ксенона, чем при ТВА (Р=0,02). Результаты этого большого и хорошо организованного исследования показали преимущества ингаляционной анестезии на основе ксенона у пациентов, которым была выполнена операция АКШ с ИК по сравнению с ингаляционной анестезией на основе севофлурана и ТВА на основе пропофола в отношении защиты миокарда от ишемии и реперфузии, однако клинические исходы в послеоперационном и госпитальном периодах не различались в исследованных группах.

В этот же период времени финскими исследователями под руководством О. Аго1а еЬ а1. было выполнено РКИ у пациентов с внегоспитальной остановкой сердца, успешно реанимированных в течение 45 минут и

находящихся в коматозном состоянии [39]. По данным Европейских исследований госпитальная летальность в этой группе пациентов представляет серьезную и далекую от решения проблему и колеблется от 41 до 86% [40-42]. Несмотря на то, что ишемическое повреждение головного мозга является основной причиной госпитальной летальности после остановки кровообращения, дисфункция миокарда и недостаточность кровообращения являются причиной большинства летальных исходов в первые 3 дня. В исследование были включены 110 пациентов, с внегоспитальной остановкой сердца, которые при поступлении в реанимационное отделение были рандомизированы на две группы. В первой (контрольная группа, 55 пациентов) в целях защиты головного мозга проводилась гипотермия (33°С) в течение 24 часов, во второй (группа ингаляционной седации ксеноном 40 об.%) — гипотермия в комбинации с ксеноном в течение 24 часов. Результаты исследования показали, что в группе ингаляционной седации ксеноном было отмечено значимое снижение уровня тропонина Т через 72 часа после остановки сердца (0,79 нг/мл ± 1,54 в группе ксенона) и 1,56 нг/ мл ± 1,38 в группе контроля (скорректированная средняя разница -0,66; 95% ДИ: от -1,16 до -0,16; Р=0,01), в то же время достоверных различий в периоды (24 и 48 часов после остановки) отмечено не было. В группе ксенона уровень тропонина Т был снижен на 44,8%, а в контрольной группе — на 11,3% (в промежутке между 24 и 72 часами после остановки сердца).

Важным представляется снижение 6-месячной смертности в группе ксенона — 27%, по сравнению с 35% в группе контроля (отношение шансов 0,49 [95% доверительный интервал, 0,23-1,01]), однако разница не достигла статистической значимости (Р=0,053).

В табл. 2 приведены клинические данные, показывающие кардиопротективные свойства ксенона.

Таблица 2

Результаты клинических исследований ингаляционного наркоза ксеноном

Table 2

Clinical studies of xenon inhalation anesthesia

Исследование

Модель

Вмешательство

Результаты

Arola O., Saraste A., Laitio R. et al. 110 пациентов после внебольничной (2017) [39] остановки сердца и успешных реани-

мационных мероприятий

Hofland J., Ouattara A, Fellahi J-L. 492 пациента, которым была выполне-et al. (2017) [38] на операция АКШ с ИК

Breuer T., Emontzpohl C., Coburn M. et al. (2015) [43]

30 пациентов после планового шунтирования коронарной артерии

Al Tmimi L., Van Hemelrijck J., Van 42 пациента, которым проводили de Velde M. et al. (2015) [36] плановую операцию АКШ без ИК

Ингаляция ксеноном (40%) в сочетании с гипотермией (33°С) в течение 24 часов

Ингаляционная анестезия на основе ксенона была выполнена у 161 пациента, на основе севофлурана - у 165, и ТВА на основе пропофола - у 166 пациентов

Сбалансированная анестезия ксеноном или севофлураном

Ингаляция ксенона в сочетании с легкой гипотермией приводит к уменьшению повреждения миокарда в сравнении с гипотермией.

Более низкое значение уровня тропонина Т в сравнении с контрольной группой через 72 часа

Через 24-часа после операции концентрация сердечного тропонина I (нг/мл) составила 1,14 [0,76-2,10] в группе ксенона, 1,30 [0,78-2,67] в группе севофлурана и 1,48 [0,94-2,78] в группе ТВА на основе пропофола.

Разница в высвобождении тропонина I между ксеноном и севофлураном составила -0,09 нг/мл (95% ДИ, от -0,30 до 0,11; р=0,02)

Ксенон усилил послеоперационное увеличение 1^-6 и ослабил увеличение 1^-10 равнению с севофлураном. Сбалансированная ксеноновая анестезия вызывает провоспалительные эффекты и подавляет противовоспалительный ответ у пациентов, перенесших кардиохирургические операции

Пациентам, которым проводили анестезию ксеноном, требовались меньшие дозировки норадреналина для достижения целевых гемодинамических показателей. В севофлурановой группе наблюдалось большее количество послеоперационных делириев. САД было ниже в севофлурановой группе. По уровню восполительных цитокинов, тропонина Т, эритропоэтина и других исследованных показателей различий не было

окончание таблицы 2

end of table 2

Исследование Модель Вмешательство Результаты

Stoppe C., Fahlenkamp A.V., Rex S. 30 пациентов, перенесших плановое et al. (2013) [34] АКШ

Baumert J.M., Mein M., Mecker K.E. et al. (2008) [30]

Weber N.C., Kandler J., Schlack W. et al. (2008) [24]

Wappler F., Rossaint R., Baumert J. et al. (2007) [26]

Lockwood G.G., Franks N.P., Downie N.A. et al. (2006) [3S]

20 пациентов с ИБС с умеренным сердечно-сосудистым риском, наркоз для несердечной хирургии

Эндотелиальные клетки пупочной вены человека были выделены из трех разных препаратов. Клетки либо оставляли необработанными, либо предварительно обрабатывали ксеноном, закисью азота, изофлураном или морфином

252 пациента без сердечно-сосудистых заболеваний для планового оперативного вмешательства

16 пациентов после планового АКШ в условиях гипотермии

Coburn M., Kunitz O., Baumert J.M. 160 пациентов в возрасте от 18 до

et al. (200S) [29]

Rossaint R., Reyle-Mahn M., Schulte Am Esch J. et al. (2003) [2S].

60 лет, перенесших плановое оперативное вмешательство

224 пациента в 6 центрах: ксеноно-вая группа, севофлурановая группа в сочетании с закисью азота

Ксеноновая и севофлурановая группы

Анестезия ксеноном в сравнении с анестезией пропофолом

Сравнение гемодинамических показателей в ксеноновой и изофлура-новой группах

Постепенное увеличение концентрации ксенона на протяжении анестезии

Ксеноновая группа и группа с поддержанием анестезии пропофолом

Наркоз ксеноном и севофлураном в сочетании с закисью азота

Существенных различий не было

Более высокий уровень АД, более низкая ЧСС в сравнении с пропофолом. Улучшение функции левого желудочка (по данным УЗИ)

Экспрессия молекул адгезии сосудистых клеток блокировалась только ингаляционными анестетиками, но не морфином. Ни один из четырех агентов не оказывал влияния на экспрессию Е-селектина, но оказывали влияние на другие факторы адгезии

Сократительная способность миокарда была значительно снижена в группе изофлурана и сохранена при ксеноновой анестезии

Допплер-УЗИ средней мозговой артерии не выявило признаков увеличения эмболии ксеноном. Уровни тропонина Т и сывороточного белка S100beta были низкими при ксеноновой анестезии

Две группы были сопоставимы по возрасту, массе тела, росту, полу и классификации ASA Базовые показатели ЧСС и САД были сопоставимы в обеих группах. ЧСС снижалась до целевых значений только при ксеноновой анестезии

Было выявлено более быстрое восстановление после ксеноновой анестезии. Количество суфентанила не отличалось в двух группах. Гемодинамические и респираторные параметры оставались стабильными на протяжении ведения обеих схем анестезии с небольшим преимуществом в ксеноновой группе. Побочные эффекты были равноценны

Примечания: АД - артериальное давление; АКШ - аортокоронарное шунтирование; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИК - искусственное кровообращение; САД - систолическое артериальное давление; ТВА - тотальная внутривенная анестезия; УЗИ - ультразвуковое исследование; ЧСС - частота сердечных сокращений; IL - интерлейкин

Notes: АД- blood pressure; АКШ - coronary artery bypass grafting; ИБС - coronary heart disease; ИК - artificial circulation; САД - systolic blood pressure; ТВА - total intravenous anesthesia; УЗИ - ultrasound; ЧСС - heart rate; IL - interleukin

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многочисленные экспериментальные исследования показали, что ксенон обладает способностью повышать устойчивость миокарда к ишемии благодаря эффекту анестетического пре- и посткондиционирования, что явилось важным фактором, который послужил началу изучения его потенциальных защитных свойств при операциях аортокоронарного шунтирования и у пациентов с ишемической болезнью сердца в некардиальной хирургии. Результаты недавних клинических исследований показали, что инертный газ ксенон имеет хорошие перспективы применения в хирургии не только как надежное и безопасное средство для ингаляционной анестезии, но и как анестетик с выраженными кардиопротекторными свойствами.

ЛИТЕРАТУРА

1. The BARI investigators. The final 10-year follow-up results from the BARI randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49(15):1600-1606. PMID: 17433949 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.11.048

2. Al-Hijji M, El Sabbagh A, Holmes DR. Revascularization for Left Main and Multivessel Coronary Artery Disease: Current Status and Future Prospects after the EXCEL and NOBLE Trials. Korean Circ J. 2018;48(6): 447-462. PMID: 29856140 https://doi.org/10.4070/kcj.2018.0078

3. M0ller CH, Penninga L, Wetterslev J, Steinbruchel DA, Gluud C. Offpump versus on-pump coronary artery bypass grafting for ischaemic heart disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(3):CD007224. PMID: 22419321 https://doi.org/10.1002/14651858.CD007224.pub2

4. Козлов И.А., Овезов А.М., Петровская Э.Л. Периоперационные повреждение миокарда и сердечная недостаточность в некардиальной хирургии (обзор). Часть 1. Этиопатогенез и прогнозирование пери-операционных кардиальных осложнений. Общая реаниматология. 2019;15(2): 53-78. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-2-53-78

Особого внимания заслуживают результаты применения лечебного наркоза ксеноном у пациентов с внегоспитальной остановкой сердца, успешно реанимированных и находящихся в коматозном состоянии, которые выявили его защитные эффекты на головной мозг и миокард. В этой связи так важны дальнейшие хорошо организованные большие клинические исследования кардиопротекторных свойств инертного газа ксенона как ингаляционного анестетика при операциях у пациентов с высоким кардиальным риском, так и средства для ингаляционной седации у пациентов с острым инфарктом миокарда при выполнении интервенционных кардиохирургических вмешательств.

5. Devereaux PJ, Goldman L, Cook DJ, Gilbert K, Leslie K, Guyatt GH. Perioperative cardiac events in patients undergoing noncardiac surgery: a review of the magnitude of the problem, the pathophysiology of the events and methods to estimate and communicate risk. CMAJ. 2005;173(6):627-634. PMID: 16157727 https://doi.org/10.l503/ cmaj.050011

6. Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A, Anker S, B0tker HE, De Hert S, et al. ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur J Anaesthesiol. 2014;31(10):517-573. PMID: 25127426 https://doi. org/10.1097/EJA.0000000000000150

7. Лихванцев В.В., Скрипкин Ю.В., Гребенчиков О.А., Ильин Ю.В., Шапошников Б.А., Мироненко А.В. Механизмы действия и основные эффекты галогенсодержащих анестетиков. Вестник интенсивной терапии. 2013;(3):44-51.

8. Мороз В.В., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Гребенчиков О.А., и др. Механизмы повреждения и защиты клетки при ишемии/реперфузии и экспериментальное обоснование применения препаратов на основе лития в анестезиологии. Общая реаниматология. 2013;9(1):63—72.

9. Kersten JR, Schmeling М, Pagel PS, Gross GJ, Warltier DC. Isoflurane mimics ischemic preconditioning via activation of K (ATP) channels. Reduction of myocardial infarct size with acute memory phase. Anesthesiology. 1997;87(2):361-370. PMID: 9286901 https://doi. org/10.1097/00000542-199708000-00024

10. De Hert SG, Turani F, Mathur S, Stowe DF. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications. Anesth Analg. 2005;100(6):1584-1593. PMID: 15920178 https://doi.org/10.1213/01. ANE.0000153483.61170.0C

11. Murry CE, Richard VJ, Jennings RB, Reimer KA. Myocardial protection is lost before contractile function recovers from ischemic preconditioning. Am J Physiol. 1991;260(3,Pt2):796-805. PMID: 2000974 https://doi. org/10.1152/ajpheart.1991.260.3.H796

12. Roehl AB, Funcke S, Becker MM, Goetzenich A, Bleilevens C, Rossaint R, et al. Xenon and isoflurane reduce left ventricular remodeling after myocardial infarction in the rat. Anesthesiology. 2013;118(6):1385-1394. PMID: 23364599 https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e31828744c0

13. Schwiebert C, Huhn R, Heinen A, Weber NC, Hollmann MW, Schlack W, et al. Postconditioning by xenon and hypothermia in the rat heart in vivo. Eur J Anaesthesiol. 2010;27(8):734-739. PMID: 20051868 https:// doi.org/10.1097/EJA.0b013e328335fc4c

14. Li О, Lian C, Zhou R, Li T, Xiang X, Liu B. Pretreatment with xenon protected immature rabbit heart from ischaemia/reperfusion injury by opening of the mitoKATP channel. Heart Lung Circ. 2013;22(4):276-283. PMID: 23261327 https://doi.org/10.1016/j.hlc.2012.10.016

15. Mio Y, Shim YH, Richards E, Bosnjak ZJ, Pagel PS, Bienengraeber M. Xenon preconditioning: the role of prosurvival signaling, mitochondrial permeability transition and bioenergetics in rats. Anesth Analg. 2009;108(3):858-866. PMID: 19224794 https://doi.org/10.1213/ ane.0b013e318192a520

16. Hausenloy DJ, Lecour S, Yellon DM. Reperfusion injury salvage kinase and survivor activating factor enhancement prosurvival signaling pathways in ischemic postconditioning: two sides of the same coin. Antioxid Redox Signal. 2011;14(5):893-907. PMID: 20615076 https://doi. org/10.1089/ars.2010.3360

17. Weber NC, Toma O, Wolter JI, Obal D, Müllenheim J, Preckel B, et al. The noble gas xenon induces pharmacological preconditioning in the rat heart in vivo via induction of PKC-epsilon and p38 MAPK. Br J Pharmacol. 2005;144(1):123-132. PMID: 15644876 https://doi. org/10.1038/sj.bjp.0706063

18. Weber NC, Toma O, Wolter JI, Wirthle NM, Schlack W, Preckel B. Mechanisms of xenon- and isoflurane-induced preconditioning - a potential link to the cytoskeleton via the MAPKAPK-2/HSP27 pathway. Br J Pharmacol. 2005;146(3):445-55. PMID: 16086037 https://doi. org/10.1038/sj.bjp.0706324

19. Liu W, Liu Y, Chen H, Liu K, Tao H, Sun X. Xenon preconditioning: molecular mechanisms and biological effects. Med Gas Res. 2013;3(1):3. PMID: 23305274 https://doi.org/10.1186/2045-9912-3-3

20. Simkhovich BZ, Przyklenk K, Kloner RA. Role of protein kinase C in ischemic "conditioning": from first evidence to current perspectives. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013;18(6):525-532. PMID: 23872508 https://doi.org/10.1177/1074248413494814

21. Weber NC, Toma O, Damla H, Wolter JI, Schlack W, Preckel B. Upstream signaling of protein kinase C-epsilon in xenon-induced pharmacological preconditioning. Implication of mitochondrial adenosine triphosphate dependent potassium channels and phosphatidylinositol-dependent kinase-1. Eur JPharmacol. 2006;539(1-2):1-9. PMID: 16716295 https:// doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.03.054

22. Weber NC, Stursberg J, Wirthle NM, Toma O, Schlack W, Preckel B. Xenon preconditioning differently regulates p44/42 MAPK (ERK 1/2) and p46/54 MAPK (JNK 1/2 and 3) in vivo. Br J Anaesth. 2006;97(3):298-306. PMID: 16793779 https://doi.org/10.1093/bja/ael153

23. Weber NC, Frässdorf J, Ratajczak C, Grueber Y, Schlack W, Hollmann MW, et al. Xenon induces late cardiac preconditioning in vivo: a role for cyclooxygenase 2? Anesth Analg. 2008;107(6):1807-1813. PMID: 19020121 https://doi.org/10.1213/ane.Ob013e31818874bf

24. Weber NC, Kandler J, Schlack W, Grueber Y, Frädorf J, Preckel B. Intermitted pharmacologic pretreatment by xenon, isoflurane, nitrous oxide, and the opioid morphine prevents tumor necrosis factor alpha-induced adhesion molecule expression in human umbilical vein endothelial cells. Anesthesiology. 2008;108(2):199-207. PMID: 18212564 https://doi.org/10.1097/01.anes.0000299441.32091.ed

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

25. Rossaint R, Reyle-Hahn M, Schulte Am Esch J, Scholz J, Scherpereel P, Vallet B, et al. Multicenter randomized comparison of the efficacy and safety of xenon and isoflurane in patients undergoing elective surgery. Anesthesiology. 2003;98(1):6-13. PMID: 12502972 https://doi. org/10.1097/00000542-200301000-00005

26. Wappler F, Rossaint R, Baumert J, Scholz J, Tonner PH, van Aken H, et al. Multicenter randomized comparison of xenon and isoflurane on left ventricular function in patients undergoing elective surgery. Anaesthesiology. 2007;106(3):463-471. PMID: 17325504 https://doi. org/10.1097/00000542-200703000-00010

27. Baumert JH, Roehl AB, Funcke S, Hein M. Xenon protects left ventricular diastolic function during acute ischemia, less than ischemic preconditioning. Med Gas Res. 2016;6(3):130-137. PMID: 27867480 https://doi.org/10.4103/2045-9912.191358

28. Preckel B, Müllenheim J, Moloschavij A, Thämer V, Schlack W. Xenon administration during early reperfusion reduces infarct size after regional ischemia in the rabbit heart in vivo. Anesth Analg. 2000;91(6):1327-1332. PMID: 11093973 https://doi.org/10.1097/00000539-200012000-00003

29. Coburn M, Kunitz O, Baumert JH, Hecker K, Haaf S, Zühlsdorff A, et al. Randomized controlled trial of the haemodynamic and recovery effects of xenon or propofol anaesthesia. Br J Anaesth. 2005;94(2):198-202. PMID: 15531620 https://doi.org/10.1093/bja/aei023

30. Baumert JH, Hein M, Hecker KE, Satlow S, Neef P, Rossaint R. Xenon or propofol anaesthesia for patients at cardiovascular risk in non-cardiac surgery. Br J Anaesth. 2008;100(5):605-611. PMID: 18344556 https:// doi.org/10.1093/bja/aen050

31. Law LS, Lo EA, Gan TJ. Xenon anesthesia: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Anesth Analg. 2016;122(3):678-697. PMID: 26273750 https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000000914

32. Xia Y, Fang H, Xu J, Jia C, Tao G, Yu B. Clinical efficacy of xenon versus propofol: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(20):e10758. PMID: 29768360 https://doi.org/10.1097/ MD.0000000000010758

33. Dingley J, King R, Hughes L, Terblanche C, Mahon S, Hepp M, et al. Exploration of xenon as a potential cardiostable sedative: a comparison with propofol after cardiac surgery. Anaesthesia. 2001;56(9):829-835. PMID: 11531666 https://doi.org/10.1046/j.1365-2044.2001.02139.x

34. Stoppe C, Fahlenkamp AV, Rex S, Veeck NC, Gozdowsky SC, Schälte G, et al. Feasibility and safety of xenon compared with sevoflurane anaesthesia in coronary surgical patients: A randomized controlled pilot study. Br J Anaesth. 2013;111(3):406-416. PMID: 23578862 https:// doi.org/10.1093/bja/aet072

35. Lockwood GG, Franks NP, Downie NA, Taylor KM, Maze M. Feasibility and safety of delivering xenon to patients undergoing coronary artery bypass graft surgery while on cardiopulmonary bypass: Phase I study. Anesthesiology. 2006;104(3):458-465. PMID: 16508392 https://doi. org/10.1097/00000542-200603000-00012

36. Al Tmimi L, Van Hemelrijck J, Van de Velde M, Sergeant P, Meyns B, Missant C, et al. Xenon anaesthesia for patients undergoing offpump coronary artery bypass graft surgery: A prospective randomized controlled pilot trial. Br J Anaesth. 2015;115(4):550-559. PMID: 26385664 https://doi.org/10.1093/bja/aev303

37. Mokhtar AT, Begum J, Buth KJ, Legare JF. Cardiac troponin T is an important predictor of mortality after cardiac surgery. J Crit Care. 2017;38:41-46. PMID: 27837691 https://doi.org/10.1016/ j.jcrc.2016.10.011

38. Hofland J, Ouattara A, Fellahi J-L, Gruenewald M, Hazebroucq J, Ecoffey C, et. al. Effect of Xenon Anesthesia Compared to Sevoflurane and Total Intravenous Anesthesia for Coronary Artery Bypass Graft Surgery on Postoperative Cardiac Troponin Release An International, Multicenter, Phase 3, Single-blinded, Randomized Noninferiority Trial. Anesthesiology. 2017;127(6):918-933. PMID: 28872484 https://doi. org/10.1097/ALN.0000000000001873

39. Arola O, Saraste A, Laitio R, Airaksinen J, Hynninen M, Bäcklund M, et al. Inhaled Xenon Attenuates Myocardial Damage in Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: The Xe-Hypotheca Trial. J Am Coll Cardiol. 2017;70(21):2652-2660. PMID: 29169472 https://doi. org/0.1016/j.jacc.2017.09.1088/2017

40. Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med. 2002;346(8):549-556. PMID: 11856793 https://doi. org/10.1056/NEJMoa012689

41. Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, Erlinge D, Gasche Y, Hassager C, et al. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. N Engl J Med. 2013;369(23):2197-2206. PMID: 24237006 https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1310519

42. Gräsner JT, Lefering R, Koster RW, Masterson S, Böttiger BW, Herlitz J, et al. EuReCa ONE-27 Nations, ONE Europe, ONE Registry: a prospective one month analysis of out-of-hospital cardiac arrest outcomes in 27 countries in Europe. Resuscitation. 2016;105:88-195. PMID: 27321577 https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2016.06.004

43. Breuer T, Emontzpohl C, Coburn M, Benstoem C, Rossaint R, Marx G, et al. Xenon triggers pro-inflammatory effects and suppresses the anti-inflammatory response compared to sevoflurane in patients undergoing cardiac surgery. Crit Care. 2015;19:365. PMID: 29623938 https://doi.org/10.4103/1673-5374.228757

REFERENCES

1. The BARI investigators. The final 10-year follow-up results from the BARI randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49(15):1600-1606. PMID: 17433949 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.11.048

2. Al-Hijji M, El Sabbagh A, Holmes DR. Revascularization for Left Main and Multivessel Coronary Artery Disease: Current Status and Future Prospects after the EXCEL and NOBLE Trials. Korean Circ J. 2018;48(6): 447-462. PMID: 29856140 https://doi.org/10.4070/kcj.2018.0078

3. M0ller CH, Penninga L, Wetterslev J, Steinbrüchel DA, Gluud C. Offpump versus on-pump coronary artery bypass grafting for ischaemic heart disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(3):CD007224. PMID: 22419321 https://doi.org/10.1002/14651858.CD007224.pub2

4. Kozlov IA, Ovezov AM, Petrovskaya EL. Perioperative Myocardial Damage and Heart Failure in Noncardiac Surgery. Part 1. Etiopathogenesis and Prognosis of Perioperative Cardiac Complications (Review). General Reanimatology. 2019;15(2):53-78. (In Russ.) https://doi. org/10.15360/1813-9779-2019-2-53-78

5. Devereaux PJ, Goldman L, Cook DJ, Gilbert K, Leslie K, Guyatt GH. Perioperative cardiac events in patients undergoing noncardiac surgery: a review of the magnitude of the problem, the pathophysiology of the events and methods to estimate and communicate risk. CMAJ. 2 005 ;173(6):627-634. PMID: 16157727 https://doi.org/10.1503/ cmaj.050011

6. Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A, Anker S, B0tker HE, De Hert S, et al. ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur J Anaesthesiol. 2014;31(10):517-573. PMID: 25127426 https://doi. org/10.1097/EJA.0000000000000150

7. Likhvantsev VV, Skripkin YuV, Grebenchikov OA, Il'in YuV, Shaposhnikov BA, Mironenko AV. Mekhanizmy deystviya i osnovnye effekty galogensoderzhashchikh anestetikov. Vestnik Intensivnoj Terapii. 2013; (3): 44-51. (In Russ.)

8. Moroz VV, Silachev DN, Plotnikov EY, Zorova LD, Pevzner IB, Grebenchikov OA, et al. Mechanisms of Cell Damage and Protection in Ischemia/Reperfusion and Experimental Rationale for the Use of Lithium-Based Preparations in Anesthesiology. General Reanimatology. 2013;9(1):63. (In Russ.) https://doi.org/10.15360/1813-9779-2013-1-63

9. Kersten JR, Schmeling M, Pagel PS, Gross GJ, Warltier DC. Isoflurane mimics ischemic preconditioning via activation of K (ATP) channels. Reduction of myocardial infarct size with acute memory phase. Anesthesiology. 1997;87(2):361-370. PMID: 9286901 https://doi. org/10.1097/00000542-199708000-00024

10. De Hert SG, Turani F, Mathur S, Stowe DF. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications. Anesth Analg. 2005;100(6):1584-1593. PMID: 15920178 https://doi.org/10.1213/01. ANE.0000153483.61170.0C

11. Murry CE, Richard VJ, Jennings RB, Reimer KA. Myocardial protection is lost before contractile function recovers from ischemic preconditioning. Am J Physiol. 1991;260(3,Pt2):796-805. PMID: 2000974 https://doi. org/10.1152/ajpheart.1991.260.3.H796

12. Roehl AB, Funcke S, Becker MM, Goetzenich A, Bleilevens C, Rossaint R, et al. Xenon and isoflurane reduce left ventricular remodeling after myocardial infarction in the rat. Anesthesiology. 2013;118(6):1385-1394. PMID: 23364599 https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e31828744c0

13. Schwiebert C, Huhn R, Heinen A, Weber NC, Hollmann MW, Schlack W, et al. Postconditioning by xenon and hypothermia in the rat heart in vivo. Eur J Anaesthesiol. 2010;27(8):734-739. PMID: 20051868 https:// doi.org/10.1097/EJA.0b013e328335fc4c

14. Li 0, Lian C, Zhou R, Li T, Xiang X, Liu B. Pretreatment with xenon protected immature rabbit heart from ischaemia/reperfusion injury by opening of the mitoKATP channel. Heart Lung Circ. 2013;22(4):276-283. PMID: 23261327 https://doi.org/10.1016Zj.hlc.2012.10.016

15. Mio Y, Shim YH, Richards E, Bosnjak ZJ, Pagel PS, Bienengraeber M. Xenon preconditioning: the role of prosurvival signaling, mitochondrial permeability transition and bioenergetics in rats. Anesth Analg. 2009;108(3):858-866. PMID: 19224794 https://doi.org/10.1213/ ane.0b013e318192a520

16. Hausenloy DJ, Lecour S, Yellon DM. Reperfusion injury salvage kinase and survivor activating factor enhancement prosurvival signaling pathways in ischemic postconditioning: two sides of the same coin. AntioxidRedox Signal. 2011;14(5):893-907. PMID: 20615076 https://doi. org/10.1089/ars.2010.3360

17. Weber NC, Toma O, Wolter JI, Obal D, Müllenheim J, Preckel B, et al. The noble gas xenon induces pharmacological preconditioning in the rat heart in vivo via induction of PKC-epsilon and p38 MAPK. Br J Pharmacol. 2005;144(1):123-132. PMID: 15644876 https://doi. org/10.1038/sj.bjp.0706063

18. Weber NC, Toma O, Wolter JI, Wirthle NM, Schlack W, Preckel B. Mechanisms of xenon- and isoflurane-induced preconditioning - a potential link to the cytoskeleton via the MAPKAPK-2/HSP27 pathway. Br J Pharmacol. 2005;146(3):445-455. PMID: 16086037 https://doi. org/10.1038/sj.bjp.0706324

19. Liu W, Liu Y, Chen H, Liu K, Tao H, Sun X. Xenon preconditioning: molecular mechanisms and biological effects. Med Gas Res. 2013;3(1):3. PMID: 23305274 https://doi.org/10.1186/2045-9912-3-3

20. Simkhovich BZ, Przyklenk K, Kloner RA. Role of protein kinase C in ischemic "conditioning": from first evidence to current perspectives. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013;18(6):525-532. PMID: 23872508 https://doi.org/10.1177/1074248413494814

21. Weber NC, Toma O, Damla H, Wolter JI, Schlack W, Preckel B. Upstream signaling of protein kinase C-epsilon in xenon-induced pharmacological preconditioning. Implication of mitochondrial adenosine triphosphate dependent potassium channels and phosphatidylinositol-dependent kinase-1. Eur J Pharmacol. 2006;539(1-2):1-9. PMID: 16716295 https:// doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.03.054

22. Weber NC, Stursberg J, Wirthle NM, Toma O, Schlack W, Preckel B. Xenon preconditioning differently regulates p44/42 MAPK (ERK 1/2) and p46/54 MAPK (JNK 1/2 and 3) in vivo. Br J Anaesth. 2006;97(3):298-306. PMID: 16793779 https://doi.org/10.1093/bja/ael153

23. Weber NC, Frässdorf J, Ratajczak C, Grueber Y, Schlack W, Hollmann MW, et al. Xenon induces late cardiac preconditioning in vivo: a role for cyclooxygenase 2? Anesth Analg. 2008;107(6):1807-1813. PMID: 19020121 https://doi.org/10.1213/ane.0b013e31818874bf

24. Weber NC, Kandler J, Schlack W, Grueber Y, Frädorf J, Preckel B. Intermitted pharmacologic pretreatment by xenon, isoflurane, nitrous oxide, and the opioid morphine prevents tumor necrosis factor alpha-induced adhesion molecule expression in human umbilical vein endothelial cells. Anesthesiology. 2008;108(2):199-207. PMID: 18212564 https://doi.org/10.1097/01.anes.0000299441.32091.ed

25. Rossaint R, Reyle-Hahn M, Schulte Am Esch J, Scholz J, Scherpereel P, Vallet B, et al. Multicenter randomized comparison of the efficacy and safety of xenon and isoflurane in patients undergoing elective surgery. Anesthesiology. 2003;98(1):6-13. PMID: 12502972 https://doi. org/10.1097/00000542-200301000-00005

26. Wappler F, Rossaint R, Baumert J, Scholz J, Tonner PH, van Aken H, et al. Multicenter randomized comparison of xenon and isoflurane on left ventricular function in patients undergoing elective surgery. Anaesthesiology. 2007;106(3):463-471. PMID: 17325504 https://doi. org/10.1097/00000542-200703000-00010

27. Baumert JH, Roehl AB, Funcke S, Hein M. Xenon protects left ventricular diastolic function during acute ischemia, less than ischemic preconditioning. Med Gas Res. 2016;6(3):130-137. PMID: 27867480 https://doi.org/10.4103/2045-9912.191358

28. Preckel B, Müllenheim J, Moloschavij A, Thämer V, Schlack W. Xenon administration during early reperfusion reduces infarct size after regional ischemia in the rabbit heart in vivo. Anesth Analg. 2000;91(6):1327-1332. PMID: 11093973 https://doi.org/10.1097/00000539-200012000-00003

29. Coburn M, Kunitz 0, Baumert JH, Hecker K, Haaf S, Zühlsdorff A, et al. Randomized controlled trial of the haemodynamic and recovery effects of xenon or propofol anaesthesia. Br J Anaesth. 2005;94(2):198-202. PMID: 15531620 https://doi.org/10.1093/bja/aei023