Нейропротективные свойства ксенона по данным экспериментальных исследований

Гребенчиков Олег Александрович; Молчанов Игорь Владимирович; Шпичко Андрей Иванович; Евсеев Анатолий Константинович; Шабанов Аслан Курбанович; Хусаинов Шамиль Жафярович; Петриков Сергей Сергеевич

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-l-85-95 [^д

Нейропротективные свойства ксенона по данным экспериментальных исследований

ОА. Гребенчиков1*, И.В. Молчанов1, А.И. Шпичко1, А.К. Евсеев2, А.К. Шабанов12, Ш.Ж. Хусаинов1,2, С.С. Петриков2

Лаборатория органопротекции при критических состояниях

1 ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» Российская Федерация, 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

2 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» Российская Федерация, 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

* Контактная информация: Гребенчиков Олег Александрович, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории органопротекции при критических состояниях ФНКЦ РР. E-mail: oleg.grebenchikov@yandex.ru

АННОТАЦИЯ

Ключевые слова: Ссылка для цитирования

Конфликт интересов

Увеличение числа пациентов с тяжелым повреждением мозга различной этиологии определяет необходимость совершенствования технологий нейропротекции. Обзор посвящен современным взглядам на механизмы защиты головного мозга, а также основным процессам, лежащим в основе повреждения нейронов. В статье обсуждаются результаты наиболее важных экспериментальных исследований в этой области с использованием инертного газа ксенона. Авторами проведен анализ ряда работ, освещающих нейропротективные свойства ингаляционного анестетика ксенона в исследованиях in vitro и in vivo. Показаны основные механизмы гибели нейронов в зависимости от типа повреждения, продемонстрированы точки приложения защитного эффекта ксенона на головной мозг и перспективы дальнейших исследований в этой области.

ксенон, нейропротекция, инсульт, черепно-мозговая травма, субарахноидальное кровоизлияние

Гребенчиков О.А., Молчанов И.В., Шпичко А.И., Евсеев А.К., Шабанов А.К., Хусаинов Ш.Ж. и др. Нейропротективные свойства ксенона по данным экспериментальных исследований. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2020;9(1):85-95. https://doi.org/ 10.23934/2223-9022-2020-9-1-85-95

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки

АТФ — аденозинтрифосфат

САК — субарахноидальное кровоизлияние

ЧМТ — черепно-мозговая травма

tPA — тканевый активатор плазминогена

ВВЕДЕНИЕ

Патологии, связанные с острым нарушением кровообращения органов и последующей их дисфункцией, занимают ведущее место в структуре смертности во всем мире. На первом месте стоят заболевания, связанные с сердечно-сосудистыми нарушениями. Ишемический инсульт занимает 2-е место среди причин смертности, причем в год в Российской Федерации его переносят более 450 000 человек. Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет более 25%, а в течение года умирает примерно половина заболевших, что составляет более 200 000 человек [1].

Последствиям инсульта принадлежит первое место среди причин первичной инвалидности [2, 3]. К труду или полноценному выполнению прежних домашних обязанностей возвращаются не более 15% перенесших инсульт, а остальные вследствие инвалидности нуждаются в пожизненной медико-социальной поддержке. Число инвалидов, перенесших инсульт, приближается к 1 000 000. У 25% из них наблюдается выраженная деменция. Вследствие этого резко ухудшается качество жизни не только больного, но и проживающих с ним родных и близких [4]. Важно отметить, что в последнее десятилетие отмечается рост числа инсультов более чем на 25% [5].

Одновременно происходит увеличение числа пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), смертность и инвалидизация от которой, как и при инсульте, крайне высока [6]. Ежегодно в России ЧМТ получают около 600 000 человек. Более 50 000 из них погибают, а еще порядка 240 000 становятся инвалидами [7, 8].

Однако, на сегодняшний день все имеющиеся ней-ропротекторные препараты, испытанные в мультифо-кальных клинических исследованиях, недостаточно эффективны [9, 10]. Поэтому разработка новых подходов к лечению тяжелых повреждений головного мозга различной этиологии является одной из важнейших задач медицины критических состояний. Понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе повреждения нейронов, позволит проводить поиск эффективных терапевтических стратегий и технологий, обеспечивающих их защиту.

Последним требованиям может отвечать ингаляционный анестетик ксенон, который, судя по большому массиву недавних экспериментальных данных, обладает выраженными нейропротекторными свойствами. Нейропротекция — это способность терапии предотвращать гибель нейрональных клеток путем подавления патогенетического каскада, который приводит к их дисфункции и возможной смерти [11].

Ксенон — инертный газ, содержание которого в атмосфере составляет всего 89 миллиардных долей. Спустя полвека после открытия ксенона сэром Уильямом Рамзи и доктором Моррисом Трэверсом в 1838 году Лоуренс доложил о его анестетических свойствах, полученных в доклинических исследованиях на мышах [12]. Вскоре после этого Каллен и Гросс впервые использовали ксенон в качестве общего анестетика. Они сообщили об успешной анестезии у двух пациентов с использованием дыхательной смеси, содержащей 80% ксенона и 20% кислорода. Одним пациентом был 81-летний мужчина, перенесший орхидэктомию, а другой пациенткой — 38-летняя женщина, у которой была выполнена операция по перевязке маточных труб [13]. За этим последовало сообщение о применении ксенона у 5 пациентов, которым была выполнена герниопластика [14]. Важно отметить, что при обследовании 28 пациентов эта же группа авторов установила, что минимальная альвеолярная концентрация ксенона составляет 71% [15]. Более поздние оценки минимальной альвеолярной концентрации ксенона находятся в диапазоне от 63 до 68% [16, 17]. В течение следующих двух десятилетий использованию ксенона в качестве общего анестетика уделяли достаточно мало внимания.

Важно отметить, что только через 50 лет после первого клинического применения ксенона благодаря трудам отечественных исследователей под руководством профессора Н.Е. Бурова в 2000 году в России было получено разрешение на клиническое использование ксенона в качестве общего анестетика, в то время как в Западной Европе его использование было разрешено для общей анестезии у пациентов 1-2-й групп по шкале ASA только в 2005 году [18].

Разрешение на клиническое применение ксенона во многом стимулировало экспериментальные работы, которые выявили его нейропротективные свойства [19-21].

После того как было обнаружено, что ксенон является ингибитором NMDA-рецепторов [22], было показано, что ксенон может защитить нейрональные культуры клеток от повреждений, вызванных NMDA, глутаматом, или кислородно-глюкозной деприваци-ей [19].

Повреждение головного мозга вследствие ишеми-ческого или геморрагического инсульта, остановки сердца или ЧМТ запускают ряд похожих (но не идентичных) типов патофизиологических реакций.

В основе всех подобных повреждений лежит общий механизм эксайтотоксичности, посредством которого NMDA-рецепторы вносят вклад в патогенез нейроде-генеративных нарушений.

Механизмы, опосредующие повреждение нейронов, являются многофакторными, причем опосредованная NMDA-рецептором эксайтотоксичность является основным фактором.

NMDA-рецептор представляет собой тип проницаемого для катионов ионотропного рецептора, который обеспечивает быструю возбуждающую синаптическую передачу при помощи глутамата — основного возбуждающего нейромедиатора в центральной нервной системе млекопитающих [23, 24]. Физиологическая активность NMDA-рецептора необходима для многих важных неврологических функций, включая синап-тическую пластичность, формирование памяти, контроль настроения, мотивацию вознаграждений, степень развития мозга и выживания нейронов [23, 25-27]. Однако сверхактивация NMDA-рецептора в патологи-

ческих условиях может привести к гибели нейронов в процессе, известном как «эксайтотоксичность» [25, 28, 29].

Эксайтотоксичность возникает, когда нейроны подвергаются воздействию высоких доз глутамата, который вызывает постоянную активацию рецепторов N-метил-й-аспартата (NMDA-рецепторов) и рецепторов а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазолпропио-новой кислоты (AMPA-рецепторов), что приводит к избыточному поступлению кальция через кальциевые каналы и создает условия для «смертельного» притока внеклеточного кальция [30-32].

Механизмы, посредством которых чрезмерный приток кальция приводит к апоптозу, сложны и не до конца понятны. Накапливающиеся данные свидетельствуют о нескольких внутриклеточных молекулярных и сигнальных путях, включая митохондриальную дисфункцию, продукцию активных форм кислорода, активацию катаболических ферментов, которые разлагают белки, нуклеиновые кислоты и другие клеточные компоненты. В то время, как подобные механизмы, посредством которых происходит сверхактивация NMDA-рецепторов, приводят к эксайтотоксичности, большое количество доказательств подразумевает, что опосредованная рецепторами NMDA эксайтотоксич-ность является общим механизмом, опосредующим патогенез многих нейродегенеративных расстройств, от острых явлений, таких как инсульт и травма головного мозга, до хронических нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона [33].

Необходимо отметить, что на сегодняшний день открыта роль в реализации молекулярных механизмов нейропротекции ксеноном двупоровых калиевых каналов (TREK-1), которые обеспечивают базовый ионный ток, ослабляющий нейрональную возбудимость, в свою очередь тем самым обеспечивая защиту нейронов от повреждения (похожий механизм описан для реализации феномена прекондиционирования, вызванного севофлураном) [34]. В научной литературе обсуждается и роль аденозинтрифосфат (АТФ)-чувс-твительных калиевых каналов плазмалеммы в реализации защитных свойств ксенона. Было показано, что в условиях in vitro в культуре нейронов ксенон защищал их от повреждения, вызванного депривацией глюкозы и кислорода, путем активации АТФ-чувствительных калиевых каналов в плазмалемме [35].

В нашем обзоре мы предлагаем рассмотреть точки приложения для реализации нейропротективных свойств ксенона при разных механизмах повреждения нейронов.

ЧЕРЕПНО-МОЗГОВАЯ ТРАВМА

Макроскопически можно отметить несколько типов поражения головного мозга. К ним относятся диффузное аксональное повреждение, ушиб мозга, внутримозговая гематома и отек мозга. Через несколько часов или дней развивается вторая волна повреждений, которая характеризуется эксайтотоксичностью, образованием свободных радикалов, митохондриаль-ной дисфункцией, масс-эффектом, ишемией и воспалительной реакцией. Таким образом, можно считать, что ЧМТ — это прогрессирующее заболевание, при котором внутренние патофизиологические и системные вторичные процессы (например, гипоксия и гипотония) усугубляют первичное повреждение [36]. Кроме того, продемонстрировано, что повреждение аксонов может быть вторичным по отношению к метаболичес-

ким изменениям [37]. Этот вывод чрезвычайно важен, поскольку он открывает окно для потенциальных терапевтических вмешательств.

Исследования на животных, проведенные in vivo, показывают, что использование ксенона непосредственно или даже через 1-3 часа после травмы уменьшает объем повреждения и улучшает неврологические показатели у мышей [38]. Увеличение длительности ингаляции до 3 часов кроме уменьшения зоны вторичных повреждений улучшает вестибуломоторную функцию и предотвращает развитие дефицита памяти в позднем периоде ЧМТ. Кроме того, отмечено уменьшение потери белого вещества в контралатеральном мозолистом теле и гибели нейронов в контралате-ральном гиппокампе СА1 и зубчатой извилине через 20 месяцев. Показано, что долгосрочные нейропротек-торные эффекты ксенона были связаны со значительным снижением нейровоспаления во множественных областях мозга, вовлеченных в ассоциативную память, включая уменьшение реактивного астроглиоза и пролиферации клеток микроглии [39]. Таким образом, можно говорить о стойкой нейропротекции, эффекты которой сохранялись даже спустя 20 месяцев после ЧМТ.

Моделирование ЧМТ в условиях in vitro с использованием повреждения органотипических культур срезов гиппокампа мышей взрывным воздействием воздуха показало, что обработка препаратов 50% ксеноном через 1 час после травмы показывает снижение степени выраженности повреждения до 3147%, а максимально выраженные нейропротекторные эффекты проявляются до 72 часов после нанесения травмы. Кроме того, была установлена каспаз-зависи-мая гибель клеток в модели взрывной травмы [40].

В модели механического повреждения in vitro мы видим, что в обработанных 50% ксеноном препаратах органотипических культур срезов гиппокампа мышей наблюдается значительно более выраженное выживание клеток, отмечается и уменьшение развития вторичного повреждения. Кроме того, показано, что глицин ослабляет действие ксенона на WMDA-рецептор, что говорит о том, что нейропротекторный эффект ксенона опосредован ингибированием в глициновом сайте AÍMDA-рецептора [41].

В табл. 1 приведены экспериментальные работы, доказывающие нейропротекторные свойства ксенона в моделях in vitro и in vivo при ЧМТ.

ИНСУЛЬТ

Существуют 2 основных типа инсульта — ишеми-ческий и геморрагический. Ишемические инсульты составляют около 87% всех инсультов [42].

Ишемический инсульт возникает в результате тромботической или эмболической блокады мозговых артерий, что приводит к ограничению кровотока в пораженной мозговой ткани с последующим истощением энергии. Это вызывает ряд сложных патофизиологических событий, включая нарушение ионного гомеостаза, накопление синаптического и экстраси-наптического глутамата, нарушение функции ионных каналов, повреждение мембран и ДНК, воспаление и так далее, в конечном итоге приводящих к ишемичес-кому повреждению головного мозга и гибели нейронов [28, 43-45].

Внутримозговое кровоизлияние — это любое кровотечение в пределах черепа, включая паренхиму головного мозга и окружающие менингеальные пространства. Во время внутримозгового кровоизлияния

происходит накопление крови в паренхиме головного мозга, что приводит к повреждению анатомических структур и повышению местного давления. Первичное повреждение мозговой ткани происходит в течение нескольких минут или часов и является главным образом результатом механического воздействия на ткани, связанного с масс-эффектом [46]. Вторичное повреждение может быть реализовано через множество патологических механизмов. К ним относятся цитотоксичность крови [47, 48], гиперметаболизм [49], эксайтотоксичность [50], окислительный стресс и воспаление [48, 51-57]. В месте кровоизлияния вырабатываются медиаторы воспаления, вызывающие вторичное повреждение, вовлекая в процесс клетки микроглии и макрофаги, необходимые для удаления клеточного детрита из области гематомы, а также источника продолжающегося воспаления [58].

Ксеноновая нейропротекция при этих состояниях может иметь хорошие перспективы, поскольку согласно современным представлениям, при всех видах ишемического или геморрагического инсульта либо субарахноидального кровоизлияния (САК) в конечном итоге наблюдаются общие патогенетические механизмы гибели нейронов.

В модели ишемического инсульта in vivo путем введения аутологичного сгустка крови внутрипросвет-ным методом с последующей ингаляцией ксенона во время ишемии и в постишемическом периоде показаны отчетливые нейропротективные свойства ксенона.

Кроме того, in vitro выявлено, что ксенон может изменять каталитическую эффективность тканевого активатора плазминогена (tPA). В этом исследовании установлено, что ксенон является ингибитором tPA; ксенон, который был использован во время ишемии, дозозависимо ингибирует tPA-индуцированный тром-болизис и последующее уменьшение ишемическо-го повреждения головного мозга; ингаляция ксенона после ишемии фактически подавляет ишемическое повреждение головного мозга и tPA-индуцированные кровоизлияния в мозг, а также разрушение гемато-энцефалического барьера. Взятые вместе, эти данные показывают, что ксенон не следует вводить до или в процессе терапии tPA; ксенон, возможно, может быть использован для лечения острого ишемического инсульта, если он применяется после tPA-индуциро-ванной реперфузии [59].

Воздействие ксеноном после транзиторной ишемии у крыс приводит к уменьшению объема инфаркта в зависимости от концентрации, времени экспозиции и улучшению неврологической функции через 7 суток после ишемического события. Хотя ксенон не улучшал неврологическую оценку через 28 суток после ишемии, однако его сочетание с легкой гипотермией улучшает неврологический исход, а сочетание его ингаляции с гипотермией улучшает исход при внутримозговом кровоизлиянии [60].

Субарахноидальное кровоизлияние после разрыва аневризмы составляет около 5% от всех инсультов, затрагивает относительно молодой возраст и имеет плохой прогноз [63].

Хотя окклюзия аневризмы с помощью эндовас-кулярной хирургии эффективно предотвращает повторное кровотечение, но церебральный вазоспазм и возникающая впоследствии ишемия головного мозга являются причиной высокой летальности при этой патологии. Было проведено значительное количество экспериментальных и клинических исследований, чтобы найти способы предотвращения этих осложне-

Таблица 1

Экспериментальные работы, доказывающие нейропротекторные свойства ксенона в моделях in vitro и in vivo при черепно-мозговой травме

Table 1

Experimental works demonstrating neuroprotective properties of xenon in models with TBI in vitro and in vivo

Исследование

Модель

Вмешательство

Результаты

Campos-Pires R., Koziakova M., Yonis A., et al. (2018) [40]

J. Lavaur, D. Le Nogue, M. Lemaire, et al. (2017) [61]

K. Harris, S.P. Armstrong, R. Campos-Pires, et al. (2013) [41]

M. Coburn, M. Maze, N.P Franks (2008) [62]

R. Campos-Piries, T. Himet, F. Valeo, et al. (2019) [39]

R. Campos-Pires, S.P. Armstrong, A. Sebastiani, et al. (2015) [38]

Органотипические культуры срезов гип-покампа 5-7-суточных мышей подвергли взрывному воздействию воздуха из трубки (имитация взрывной травмы)-ударная волна 55 кПа (длительность 0,4 мсек; импульс 10,3 кПа-мсек)

Культура клеток среднего мозга, содержащая дофаминовые нейроны и астроглиальные клетки 15,5-суточных эмбрионов мышей, обрабатывалась синтетическим аналогом глютамата - ¿-транс-пирролидин-2,4-дикар-боновой кислотой (L-trans-pyrrolidine-2,4-dicarboxylic acid (PDQ) и с 12-х по 16-е сутки культивировалась в питательной среде для создания медленного и устойчивого процесса эксайтотоксичности

Культура клеток среднего мозга, содержащая дофаминовые нейроны 15,5-суточных эмбрионов в культуральной среде, которые самопроизвольно дегенерировали с течением времени, с 7-х по 14-е сутки культивирования в питательной среде

Органотипические культуры срезов гиппо-кампа 6-суточных мышей подвергли механическому повреждению посредством падения стилуса, энергия удара 3,5 мкДж, удар вызвал очаговую травму диаметром 340±12 мкм, повреждение количественно определялось флуоресценцией йодида пропидия

Органотипические культуры срезов гиппо-кампа 7-суточных мышей СЫ/В1Ь подвергли механическому повреждению посредством падения стилуса, энергия удара 3,5 мкДж, удар вызвал очаговую травму диаметром 750±17 мкм, повреждение нейронов определяли количественно с использованием йодида пропидия

In vitro

Через 1 час культуры срезов были помещены в камеру с 50% ксенона и 50% воздуха

Самцы мышей, контролируемое кортикальное воздействие

Планшеты обработаны газовым составом, содержащим 75% ксенона, 20% кислорода и 5% углекислого газа

Через 1 час культуры срезов были помещены в камеру с 50% ксенона и 50% воздуха

Культуры срезов обработаны газовым составом, содержащим 75% ксенона, 20% кислорода и 5% углекислого газа

ln vivo

Ингаляция 75% ксенона, 25% кислорода в течение 3 часов

75%, 50% или 30% ксенона

Снижение степени повреждения на 31-47% Ксенон предотвращает взрывное повреждение, развивающееся до 72 часов после травмы. Воздействие взрыва инициирует каспаз-зависимую гибель клеток

Ксенон защищает дофаминовые рецепторы от дегенерации через антагонизм рецепторам NMDA, предотвращая оксидантный стресс. Нейропротекция дофаминовых нейронов ксеноном является результатом репрессии глиально-зависимо-го механизма.

Ксенон уменьшает повреждения дофаминовых нейронов, вызванные оксидантным стрессом, вследствие избытка глютамата

Ксенон обеспечивает протекцию спонтанной гибели дофаминовых нейронов

Повреждение в срезах, обработанных ксеноном,

меньше чем в необработанных:

через 24 часа - на 57±3% (р<0,001),

через 48 часов - на 56±3%; р<0,001),

через 72 часа - 43±3% (р<0,001).

Ксенон уменьшает развитие вторичного повреждения

нейронов.

Глицин ослабляет действие ксенона на NMDA-ре-цептор.

Нейропротекторный эффект ксенона опосредован ингибированием в глициновом сайте NMDA-рецеп-тора

Обработка 75% ксеноном сразу после травмы: первичное повреждение в 2 раза меньше, вторичное повреждение более чем в 4 раза меньше в сравнении с контрольной группой.

Ксенон показывает нейропротективные свойства при обработке срезов через 2 и 3 часа после травмы в отношении первичного и вторичного повреждения, но с меньшей эффективностью

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Значительно уменьшены вторичные повреждения р<0,05, статистически значимо). Улучшение кратковременной вестибуломоторной функции р<0,01, статистически значимо). Предотвращение развития дефицита памяти в позднем периоде черепно-мозговой травмы. Уменьшение потери белого вещества в контралате-ральном мозолистом теле и потери нейронов в конт-ралатеральном гиппокампе G41 и зубчатой извилины через 20 месяцев.

Снижение нейровоспаления в областях мозга, вовлеченных в ассоциативную память. Уменьшение реактивного астроглиоза и пролиферации клеток микроглии.

Значительное улучшение выживаемости (р<0,05, статистически значимо) через 12 месяцев после травмы

Использование ксенона после черепно-мозговой травмы улучшает неврологический исход и уменьшает объем повреждения у мышей

ний, но пока существенных результатов достигнуто не было [64].

Поэтому решение проблемы нейропротекции при этой патологии также не вызывает сомнений.

В последнее время появились интересные экспериментальные работы по изучению защитных свойств ксенона при субарахноидальном кровоизлиянии.

Особый интерес вызывают данные в исследовании М. УвМвшап в1 а1. (2017), полученные на моделях суба-

рахноидального кровоизлияния у крыс. У животных, получавших 50 об.% ксенона в течение 1 часа после САК, отмечалось менее выраженное повреждение нейронов ипсилатеральных областей гиппокампа (область СА3) и зубчатой извилины по сравнению с контрольной группой. У животных, получавших ксенон, наблюдалось меньшее количество клеток микроглии, что свидетельствует об иммуномодулирующем эффекте, создаваемом ксеноном [65].

В работе Y.F. Miao et al. (2018) на модели САК у грызунов проведено интересное исследование по доставке ксенона в очаг повреждения ксенон-содержащими эхогенными липосомами (Xe-ELIP) посредством контролируемого ультразвуком высвобождения. Препарат вводили внутривенно в сочетании с ультразвуковым воздействием на общую сонную артерию, чтобы вызвать высвобождение ксенона из циркулирующих Xe-ELIP. В исследовании показано уменьшение апоп-тотической гибели нейронов и объема кровотечения. Авторы отмечают улучшение неврологической оценки, уменьшение выраженности моторной дисфункции и снижение летальности в группе, получавшей лечение Xe-ELIP в сравнении с контрольной [66].

В табл. 2 приведены экспериментальные работы, доказывающие нейропротекторные свойства ксенона в моделях in vitro и in vivo при инсульте и САК.

ОСТАНОВКА СЕРДЦА

Выраженный когнитивный дефицит остается важной и далекой от решения проблемой у пациентов, перенесших остановку сердца. Вследствии этого разработка стратегий, направленных на уменьшение неврологического функционального дефицита, является важнейшей задачей.

Остановка сердца и последующая легочно-сердеч-ная реанимация представляют собой классический пример ишемически-реперфузионного повреждения головного мозга с последующим развитием каскада реакций эксайтотоксичности, апоптоза и нейровос-паления.

Ранее проведенное исследование показало, что рецепторы Л-метил^-аспартата экспрессируются в миелине олигодендроцитов белого вещества и активируются во время ишемии [67], а ксенон является антагонистом Л-метил^-аспартатного рецептора и конкурентным ингибитором на сайте коактивации глицина этого рецептора [21, 22]. Объем белого вещества составляет 50% от общего объема мозга у людей и очень уязвим даже для кратковременной ишемии [68].

Использование ксенона в сочетании с гипотермией показало свою эффективность в модели остановки сердца на свиньях. В исследовании после 10-минутной остановки сердца и 6 минут сердечно-легочной реанимации животным выполняли гипотермию до 33°С и ингаляцию 70% ксенона в течение одного часа. Животные основной и контрольной групп показали значительно меньшее количество некротических поражений в коре головного мозга, хвостатого ядра, путамена и секторах гиппокампа СА1 и CA3/4. Однако только сочетание легкой терапевтической гипотермии и ингаляции ксенона привело к уменьшению астрог-лиоза в секторе СА1, микроглиоза и периваскулярного воспаления в путамене. Кроме того, только животные с легкой терапевтической гипотермией, получавшие ксенон, с течением времени демонстрировали значительно улучшенные показатели неврологического дефицита [69].

В исследовании, проведенном R. Laitio et al. (2016), впервые было изучено использование ксенона в сочетании с гипотермией в клинических условиях.

У пациентов, перенесших остановку сердца вне больницы, ингаляция ксенона в концентрации 40 об.% в течение 24 часов, которая сочеталась с гипотермией по сравнению с группой, у которой была использована только гипотермия, приводила к меньшему повреждению белого вещества, что измерялось фракционной

анизотропией диффузно взвешенной магнитно-резонансной томографии [70].

Это исследование не было достаточно мощным (110 пациентов), чтобы обнаружить разницу в функциональных конечных точках; 6-месячная летальность составила 27% в группе ксенона и гипотермии и 35% в группе гипотермии (aHR, 0,49 [95% ДИ, 0,23-1,01]) - но эта разница в летальности не достигла статистической значимости (р=0,053). Авторы отмечают, что степень повреждения белого вещества головного мозга была самым сильным предиктором 6-месячной летальности. Полученные результаты позволили инициировать большое многоцентровое международное исследование, которое включит 1436 пациентов после внегоспи-тальной кардиальной остановки сердца (XePOHCAS — NCT03176186 — clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03176186]) для оценки эффективности и безопасности 24-часовой ингаляции ксенона в целях снижения летальности и улучшения функционального исхода у пациентов после успешных реанимационных мероприятий, но находящихся в коматозном состоянии [71].

ДРУГИЕ СИТУАЦИИ ДЛЯ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ

Кроме ситуаций острого повреждения нейронов, in vitro показано протекторное действие ксенона в условиях эксайтотоксического стресса низкого уровня.

В работе J. Lavaur еt al. (2017), в условиях in vitro, имитирующих эксайтотоксический стресс низкого уровня, показано значение нейропротекторных свойств для защиты дофаминовых рецепторов. Культура клеток среднего мозга, содержащая дофаминовые нейроны и астроглиальные клетки 15,5-суточных эмбрионов мышей, обрабатывалась синтетическим аналогом глу-тамата — £-транс-пирролидин-2,4-дикарбоновой кислотой (L-trans-pyrrolidine-2,4-dicarboxylic acid (PDC)). Было установлено, что ксенон защищает дофаминовые рецепторы от дегенерации через антагонизм рецепторам NMDA, предотвращая оксидантный стресс, а нейропротекция дофаминовых нейронов ксеноном является результатом репрессии глиально-зависимого механизма, а также обеспечивает протекцию спонтанной гибели дофаминовых нейронов [61].

Хочется отметить, что нейропротекторная способность ксенона показана и при повреждении спинного мозга в работе Y.W. Yang et al. (2018) на модели ишеми-чески-реперфузионного повреждения спинного мозга у кроликов. Установлено, что ксеноновое посткондиционирование с задержкой улучшает неврологическую функцию и ослабляет опосредованную микроглией воспалительную реакцию, а немедленное ксеноновое посткондиционирование усиливает опосредованный микроглией воспалительный ответ [73].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как мы видим, интерес к свойствам ксенона как нейропротектора остается в центре внимания исследователей. Поиск новых механизмов действия может значительно расширить спектр клинического применения ксенона как эффективного средства защиты мозга — как в ситуации острого повреждения, так и в отдаленном периоде. Представляется важным отметить, что накопленные на сегодняшний день убедительные данные, полученные в экспериментальных исследованиях, которые выявили нейропротективные свойства ксенона, позволяют инициировать его клинические испытания при тяжелой черепно-мозговой травме, ишемическом инсульте и субарахноидальном кровоизлиянии.

Таблица 2

Экспериментальные работы, доказывающие нейропротекторные свойства ксенона в моделях in vitro и in vivo при инсульте и субарахноидальном кровоизлиянии

Table 2

experimental works demonstrating neuroprotective properties of xenon in models with stroke and sAH in vitro and in vivo

Исследование

Модель

Вмешательство

Результаты

Y. Shu, S.M. Patel, Препараты коры и гиппокампа

C. Pac-Soo, et al. (2G1G) мозга 7-суточных крыс после

[72]

P. Banks, N.P. Franks, R. Dickinson (2G1G) [21]

обработки анестетиками in vivo (апоптоз нейронов, индуцируемый анестетиками in vivo)

Органотипические культуры срезов гиппокампа (апоптоз нейронов, индуцируемый анестетиками in vitro) окрашивали расщепленной каспазой-3

Органотипические культуры срезов гиппокампа подвергли кисло-родно-глюкозной депривации

H.N. David, B. Haelewyn, Рекомбинантная форма тканево-J.J. Risso, et al. (2G1G) го активатора плазминогена (tPA) [59] человека и мыши in vitro

C. Bantel, M. Maze, S. Trapp (2009) [35]

Культуры тканей нейроклональ-но-глиальных клеточных культур 1-2-суточных мышей подвергли кислородно-глюкозной деприва-ции в течение 75 минут

S. Wilhelm, D. Ma, M. Maze, N.P. Franks (2002) [19]

Y.F. Miao, T. Peng, M.R. Moody, et al. (2018) [бб]

Y.W. Yang, Y.L. Wang, J.K. Lu, et al. (2G1B) [73]

M. Veldeman, M. Coburn, R. Rossaint, et al. Xenon Reduces Neuronal M. Veldeman, M. Coburn, R. Rossaint, et al. (2017) [б5]

S.P. Sheng, B. Lei, M.L. James, et. al. (2012) [б0]

Культура нейронов и глиальных клеток коры новорожденных мышей была подвергнута действию NMDA, глутамата или кислородной депривации

Крысы, модель субарахноидаль-ного кровоизлияния вызвана эндоваскулярной перфорацией средней мозговой артерии

Кролики, ишемическое / реперфузионное повреждение спинного мозга (баллонная окклюзия инфраренальной аорты) в течение 22 минут

Крысы, субарахноидальное кровоизлияние

Крысы, длительность очаговой ишемии 70 минут

Временная очаговая ишемия и субтерапевтическая гипотермия

(36°С)

Внутримозговое кровоизлияние и субтерапевтическая гипотермия (36°С)

In vitro

Прекондиционирование 70% ксеноном или 70% закисью азота или 8% кислородом в течение 2 часов, через 24 часа - ингаляция 70% закиси азота и 0,75% изофлурана в течение 6 часов

Прекондиционирование 70% ксенона или 70% закисью азота или 8% кислородом в течение 2 часов, через 24 часа обработка 70% закиси азота и 0,75% изофлурана в течение 6 часов

50% ксенон сразу после повреждения

50% ксенон через 3 часа после повреждения

50% ксенон через 6 часов после повреждения

Субстрат разбавляли в дистиллированной воде и насыщали ксеноном от 25 до 75 об.%

Прекондиционирование газовым составом в течение 2 часов: ксенон 75%/кислород 20%/угле-кислый газ 5% Или

Севофлуран 3,3%/азот 71,7%/ кислород 20%/углекислый газ 5%

Культура помещена в газовую камеру с ксеноном (ксенон 75%/кислород 20%/углекислый газ 5%) на 24 часа

In vivo

Ксенон-содержащие эхогенные липосомы (Xe-ELP), внутривенное введение в сочетании с ультразвуковым воздействием на общую сонную артерию, чтобы вызвать высвобождение Xe из циркулирующих Xe-ELIP

Сразу после реперфузии - ингаляция: ксенон 50%/кислород 50% 1 час, затем азот 50%/кислород 50% 2 часа Отсроченная ингаляция после реперфузии: азот 50%/кисло-род 50% 2 часа, затем ксенон 50%/кислород 50% 1 час

Ингаляция Xe 50%/02 50% после субарахноидального кровоизлияния в течение 1 часа с оценкой гистологического повреждения через 24 часа

Через 90 минут крысам вводили 0, 15, 30 или 45% ксенон в течение 20 часов или 0 или 30% ксенон в течение 8, 20 или 44 часов

20 ч ингаляции 30% ксенон и/или субтерапевтическая гипотермия (36°С)

20 ч ингаляции 30% ксенон

Ксенон - значительное снижение количества клеток каспазы-3 N20 - значительного эффекта не отмечено

Гипоксическое прекондиционирование - значительное увеличение числа каспаза-3 позитивных клеток

Ксенон - значительно снижает количество клеток каспазы-3 Закись азота - значительного эффекта не отмечено Гипоксическое прекондиционирование - значительное увеличение числа каспаза-3 позитивных клеток

Ксенон эффективен для подавления индуцированного апоптоза

Уменьшение повреждения нейронов на 70% Уменьшение повреждения нейронов на 40% Отсутствие нейропротекции

Ксенон является ингибитором тканевого активатора плазминогена

Прекондиционирование ксеноном или севофлураном, открывающих калиевые каналы, за 24 часа до кислородно-глюкозной деприва-ции эффективно предотвращает гибель нейронов (выживаемость:

80-100%)

Добавление ингибитора КАТФ-канала толбутамида к группе ксенона во время прекондиционирования полностью устранило защитный эффект ксенона

Для прекондиционирования нейронов ксеноном важно открытие КДТФ-каналов плазмалеммы, а не митохондриальных КдтФ-каналов Рекомбинантные КдтФ-каналы активируются ксеноном, но ингибируются галогенированными летучими анестетиками

Ксенон может очень близко имитировать внутренний механизм ише-мического прекондиционирования

Ксенон не обладает нейротоксичностью

Ксенон оказывает зависимое концентрационно нейропротекторное

действие in vitro

Протективный эффект:

100% в группе кислородной депривации

80% в группе NMDA

80% в группе глутамата

Уменьшение объема кровотечения Улучшение общей неврологической оценки Уменьшение повреждения моторной функции Уменьшение апоптотической гибели нейронов Снижение смертности

Ксенон повышает уровни /¿-6 и /¿-10 при немедленном посткондиционировании и снижает при отсроченном

Ксеноновое посткондиционирование с задержкой улучшает неврологическую функцию и ослабляет опосредованную микроглией воспалительную реакцию

Немедленное ксеноновое посткондиционирование усиливает опосредованный микроглией воспалительный ответ

Отмечено менее выраженное повреждение нейронов в областях гиппокампа САЗ и зубчатой извилине по сравнению с контрольной группой

Наблюдалось меньшее количество клеток микроглии, что свидетельствует об иммуномодулирующем эффекте, создаваемом ксеноном.

Размер инфаркта уменьшался в зависимости от продолжительности лечения, неврологические функции улучшились при более длительных отрезках воздействия ксенона (8, 20 и 44 часов)

Постишемическое лечение с использованием 30% ксенона или субтерапевтической гипотермии (36°С) не оказало влияния на 28-суточный исход, сочетание этих методик улучшает исход

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Сочетание ингаляции 30% ксенона и субтерапевтической гипотермии (36°С) улучшили показатели исхода внутримозгового кровоизлияния

окончание таблицы 2

end of table table 2

Исследование Модель Вмешательство Результаты

H.N. David, B. Haelewyn, Самцы крыс, окклюзия средней Ингаляция ксенона от 37,5 до Интраишемическая доза ксенона зависимо ингибирует tPA-индуци-

J.J. Risso, et al. (2010) мозговой артерии путем введе- 75 об.% во время ишемии и в рованный тромболизис с последующим снижением ишемического

[59] ния аутологичного сгустка крови постишемическом периоде повреждения головного мозга

внутрипросветным методом in Ингаляция ксенона после ишемии фактически подавляет ишемическое

vivo повреждение головного мозга и tPA-индуцированные кровоизлияния в

мозг, а также повреждение гематоэнцефалического барьера

H.M. Homi, N. Yokoo, Самцы мышей, окклюзия средней Ингаляция 70% ксенона + 30% Неврологический результат лучше у животных группы с использова-

D. Ma, et al. (2003) [20] мозговой артерии 60 минут кислорода нием 70% ксенона по сравнению с группой, где использовались 70%

или закись азота. Группа с использованием 35% ксенона и 35% закиси

70% закиси азота + 30% азота имела промежуточный результат

кислорода Гистологический анализ: использование 70% ксенона и 35% ксенона

или с 35% закиси азота - более низкий объем инфаркта в сравнении с

35% ксенона + 35% закиси азота группой с использованием 70% закиси азота

+ 30% кислорода Нейропротективная эффективность Xe имеет дозозависимый результат

с последующей оценкой невро- Нейропротекторный эффект наиболее выражен в коре головного

логического и гистологического мозга, с небольшим эффектом в подкорке

повреждения через 24 часа

5. Wilhelm, D. Ma, Самки крыс in vivo получали Ингаляция 20, 40, 60 и 75% Ксенон оказывает концентрационно-зависимый нейропротекторный

M. Maze, N.P. Franks инъекцию NMDA + ксенон с ксенона эффект in vivo

(2002) [19] последующим гистологическим

исследованием

ЛИТЕРАТУРА

1. Виленский Б.С., Яхно Н.Н. Современное состояние проблемы инсульта. Вестник Российской АМН. 2006;(9-10):18-23.

2. Пирадов М.А., Крылов В.В., Белкин А.А., Петриков С.С. Инсульты. В кн.: Гельфанд Б.Р., Заболотский И.Б. (ред). Интенсивная терапия. Национальное руководство. 2-е изд., перераб. и доп. Москва: ГЭО-ТАР-Медиа; 2017. с. 288-309.

3. Шевченко Е.В., Рамазанов Г.Р., Петриков С.С. Причины головокружения у больных с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2018;7(3):217-221. https://doi. org/10.23934/2223-9022-2018-7-3-217-221

4. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Проблемы инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007;107(8):4-10.

5. Министерство Здравоохранения РФ. Статистический сборник 2017 г. URL: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/ statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god [Дата обращения 05 февраля 2020 г.]

6. Крылов В.В., Петриков С.С., Талыпов А.Э., Пурас Ю.В., Солодов А.А., Левченко О.В., и др. Современные принципы хирургии тяжелой черепно-мозговой травмы. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2013; (4): 39-47.

7. Vella MA, Crandall ML, Patel MB. Acute Management of Traumatic Brain Injury. Surg Clin North Am. 2017;97(5):1015-1030. PMID: 28958355 https://doi.org/10.1016/j.suc.2017.06.003

8. Шабанов А.К., Картавенко В.И., Петриков С.С., Марутян З.Г., Розум-ный П.А., Черненькая Т.В., и др. Тяжелая сочетанная черепно-мозговая травма: особенности клинического течения и исходы. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2017;6(4):324-330. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2017-6-4-324-330

9. Janowitz T, Menon DK. Exploring new routes for neuroprotective drug development in traumatic brain injury. Sci TranslMed. 2010;2(27):27rv1. PMID: 20393189 https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3000330

10. Острова И.В., Гребенчиков О.А., Голубева Н.В. Нейропротектив-ное действие хлорида лития на модели остановки сердца у крыс (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2019;15(3):73-82. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-3-73-82

11. Schapira Anthony H.V. Neuroprotection in Parkinson's Disease. Chapter 18. In: Anthony H.V. Schapira, Anthony E.T. Lang, Stanley Fahn (eds.). Movement Disorders 4. Blue Books of Neurology. Vol. 34. Elsevier Inc; 2010. p.301-320. https://www.sciencedirect.com/bookseries/blue-books-of-neurology/vol/34/suppl/C

12. Lawrence JH, Loomis WF. Preliminary observations on the narcotic effect of xenon with a review of values for solubilities of gases in water and oils. J Physiol. 1946;105(6):197-204. PMID: 20283155 https://doi. org/10.1113/jphysiol.1946.sp004164

13. Cullen SC, Gross EG. The anesthetic properties of xenon in animals and human beings, with additional observations on krypton. Science. 1951;113(2942):580-582. PMID: 14834873 https://doi.org/10.1126/ science.113.2942.580

14. Pittinger CB, Moyers J, Cullen SC, Featherstone RM, Gross EG, et al. Clinicopathologic studies associated with xenon anesthesia. Anesthesiology. 1953; 14(1):10-17. PMID: 13017008 https://doi. org/10.1097/00000542-195301000-00002

15. Cullen SC, Eger 2nd EI, Cullen BF, Gregory P. Observations on the anesthetic effect of the combination of xenon and halothane.

Anesthesiology. 1969;31(4):305-309. PMID: 5811596 https://doi. org/10.1097/00000542-196910000-00003

16. Nakata Y, Goto T, Ishiguro Y, Terui K, Kawakami H, Santo M, et al. Minimum alveolar concentration (MAC) of xenon with sevoflurane in humans. Anesthesiology. 2001; 94(4):611-614. PMID: 11379681 https:// doi.org/10.1097/00000542-200104000-00014 .

17. Eger EI 2nd, Laster MJ, Gregory GA, Katoh T, Sonner JM, et al. Women appear to have the same minimum alveolar concentration as men: a retrospective study. Anesthesiology. 2003; 99(5):1059-1061. PMID: 14576539 https://doi.org/10.1097/00000542-200311000-00009

18. Буров Н.Е., Потапов В.Н., Макеев Г.Н. Ксенон в анестезиологии. Москва: Пульс; 2000.

19. Wilhelm S, Ma D, Maze M, Franks NP. Effects of xenon on in vitro and in vivo models of neuronal injury. Anesthesiology. 2002;96(6):1485-1491. PMID: 12170064 https://doi.org/10.1097/00000542-200206000-00031

20. Homi HM, Yokoo N, Ma D, Warner DS, Franks NP, Maze M, et al. The neuroprotective effect of xenon administration during transient middle cerebral artery occlusion in mice. Anesthesiology. 2003;99(4):876-881. PMID: 14508320 https://doi.org/10.1097/00000542-200310000-00020

21. Banks P, Franks NP, Dickinson R. Competitive inhibition at the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor mediates xenon neuroprotection against hypoxia-ischemia. Anesthesiology. 2010;112(3):614-622. PMID: 20124979 https://doi.org/10.1097/aln.0b013e3181cea398

22. Franks NP, Dickinson R, de Sousa SL, et al. How does xenon produce anaesthesia? Nature. 1998;396(6709):324. PMID: 9845069 https://doi. org/10.1038/24525

23. Raja SN, Sivanesan E, Guan Y. Central Sensitization, N-methyl-D-aspartate Receptors, and Human Experimental Pain Models: Bridging the Gap between Target Discovery and Drug Development. Anesthesiology. 2019;131(2):233-235. PMID:31233408 https://doi. org/10.1097/aln.0000000000002808

24. Greger IH, Mayer ML. Structural biology of glutamate receptor ion channels: towards an understanding of mechanism. Curr Opin Struct Biol. 2019;57:185-195. PMID: 31185364 https://doi.org/10.1016/ j.sbi.2019.05.004

25. Huang H, Liu S, Kornberg T.B. Glutamate signaling at cytoneme synapses. Science. 2019;363(6430):948-955. PMID: 30819957 https:// doi.org/10.1126/science.aat5053

26. Kaneko Y, Tuazon JP, Ji X, Borlongan CV. Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide Elicits Neuroprotection Against Acute Ischemic Neuronal Cell Death Associated with NMDA Receptors. Cell Physiol Biochem. 2018;51(4):1982-1995. PMID: 30513524 https://doi. org/10.1159/000495722

27. Liu Y, Li AO, Ma W, Ma W, Gao YB, Deng LO, et. al. Limb Remote Ischemic Preconditioning Reduces Repeated Ketamine Exposure-Induced Adverse Effects in the Developing Brain of Rats. J Mol Neurosci. 2019;68(1):58-65. https://doi.org/ 10.1007/s12031-019-01282-3

28. Yang O, Huang O, Hu Z, Tang X. Potential Neuroprotective Treatment of Stroke: Targeting Excitotoxicity, Oxidative Stress, and Inflammation. Front Neurosci. 2019;13:1036. PMID: 31611768 https://doi.org/10.3389/ fnins.2019.01036

29. Simon RP, Swan SH, Griffiths T, Meldrum BS. Blockade of N-methyl-D-aspartate receptors may protect against ischemic damage in the brain. Science. 1984; 226(4676):850-852. PMID:6093256 https://doi. org/ 10.1126/science.6093256

30. Ladak AA, Enam SA, Ibrahim MT. A Review of the Molecular Mechanisms of Traumatic Brain Injury. World Neurosurg. 2019;131:126-132. PMID: 31301445 https://doi.org/10.1016/j.wneu.2019.07.039

31. Kim UJ, Lee BH, Lee KH. Neuroprotective effects of a protein tyrosine phosphatase inhibitor against hippocampal excitotoxic injury. Brain Res. 2019;1719:133-139. PMID: 31128098 https://doi.org/10.1016/ j.brainres.2019.05.027

32. Andreasen SR, Lundbye CJ, Christensen TB, Thielsen KD, Schmitt-John T, Holm MM, et al. Excitatory-inhibitory imbalance in the brain of the wobbler mouse model of amyotrophic lateral sclerosis substantiated by riluzole and diazepam. Neurosci Lett. 2017;658:85 -90. PMID: 28823891 https://doi.org/10.1016Zj.neulet.2017.08.033

33. Wong TP, Howland JG, Wang YT. NMDA Receptors and Disease+C464. In: Encyclopedia ofNeuroscience. 2009:1177-1182. https://doi.org/10.1016/ b978-008045046-9.01223-7

34. Gruss M, Bushell TJ, Bright DP, Lieb WR, Mathie A, Franks NP, et al. Two-pore-domain K+ channels are a novel target for the anesthetic gases xenon, nitrous oxide, and cyclopropane. Mol Pharmacol. 2004;65(2):443-452. PMID: 14742687 https://doi.org/10.1124/mol.65.2.443

35. Bantel C, Maze M, Trapp S. Neuronal preconditioning by inhalational anesthetics: evidence for the role of plasmalemmal adenosine triphosphate-sensitive potassium channels. Anesthesiology. 2009;110(5):986-995. PMID:19352153 https://doi.org/10.1097/ ALN.0b013e31819dadc7

36. Maas A. Traumatic brain injury: Changing concepts and approaches. Chin J Traumatol. 2016;19(1):3-6. PMID: 27033264 https://doi.org/ 10.1016/j.cjtee.2016.01.001

37. Hill CS, Coleman MP, Menon DK. Traumatic Axonal Injury: Mechanisms and Translational Opportunities. Trends Neurosci. 2016; 39(5):311-324. PMID: 27040729 https://doi.org/10.1016/j.tins.2016.03.002

38. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A, Luh C, Gruss M, Radyushkin K, et al. Xenon improves neurologic outcome and reduces secondary injury following trauma in an in vivo model of traumatic brain injury. Crit Care Med. 2015;43(1):149-158. PMID: 25188549 https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000000624

39. Campos-Piries R, Himet T, Valeo F, Luh C, Gruss M, Radyushkin K, et al. Xenon improves long-term cognitive function, reduces neuronal loss and chronic neuroinflammation, and improves survival after traumatic brain injury in mice. Br JAnaesth. 2019;123(1):60-73. PMID: 31122738 https://doi.org/ 10.1016/j.bja.2019.02.032

40. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A, Pau A, Macdonald W, Harris K, et al. Xenon Protects against Blast-Induced Traumatic Brain Injury in an In Vitro Model. J Neurotrauma. 2018;35(8):1037-1044. PMID: 29285980 https://doi.org/10.1089/neu.2017.5360

41. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R, et al. Neuroprotection against traumatic brain injury by xenon, but not argon, is mediated by inhibition at the N-methyl-D-aspartate receptor glycine site. Anesthesiology. 2013;119(5):1137-1148. PMID: 23867231 https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3182a2a265

42. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet. 2008;371(9624):1612-1623. PMID: 18468545 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(08)60694-7

43. Guruswamy R, ElAli A. Complex Roles of Microglial Cells in Ischemic Stroke Pathobiology: New Insights and Future Directions. Int J Mol Sci. 2017;18(3).pii:E496. PMID: 28245599 https://doi.org/10.3390/ ijms18030496

44. Tymianski M. Emerging mechanisms of disrupted cellular signaling in brain ischemia. Nat Neurosci. 2011;14(11):1369-1373. PMID: 22030547 https://doi.org/10.1038/nn.2951

45. Lai TW, Zhang S, Wang YT. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection. Prog Neurobiol. 2014;115:157-188. PMID: 24361499 https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2013.11.006

46. Cordonnier C, Demchuk A, Ziai W, Anderson CS. Intracerebral haemorrhage: current approaches to acute management. Lancet. 2018;392(10154):1257-1268. PMID: 30319113 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)31878-6

47. Paroutoglou K, Parry-Jones AR. Hyperacute management of intracerebral haemorrhage. Clin Med (Lond). 2018;18(Suppl 2):s9-s12. PMID: 29700086 https://doi.org/10.7861/clinmedicine.18-2-s9

48. Kaiser S, Frase S, Selzner L, Lieberum JL, Wollborn J, Niesen WD, et al. Neuroprotection after Hemorrhagic Stroke Depends on Cerebral Heme Oxygenase-1. Antioxidants (Basel). 2019;8(10).pii: E496. PMID: 31635102 https://doi.org/10.3390/antiox8100496

49. Ardizzone TD, Lu A, Wagner KR, Tang Y, Ran R, Sharp FR. Glutamate receptor blockade attenuates glucose hypermetabolism in perihematomal brain after experimental intracerebral hemorrhage in rat. Stroke. 2004;35(11):2587-2591. PMID: 15375303 https://doi. org/10.1161/01.STR.0000143451.14228.ff

50. Oureshi AI, Ali Z, Suri MF, Shuaib A, Baker G, Todd K, et al. Extracellular glutamate and other amino acids in experimental intracerebral hemorrhage: An in vivo microdialysis study. Crit Care Med. 2003;31(5):1482-1489. PMID: 12771622 https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000063047.63862.99

51. Aronowski J, Hall CE. New horizons for primary intracerebral hemorrhage treatment: Experience from preclinical studies. Neurol Res. 2005;27(3):268-279. PMID: 15845210 https://doi.org/10.1179/ 016164105X25225

52. Wang JA, Tong ML, Zhao B, Zhu G, Xi DH, Yang JP. Parthenolide ameliorates intracerebral hemorrhage-induced brain injury in rats.

Phytother Res. 2020;34(1):153-160. PMID: 31497910 https://doi. org/10.1002/ptr.6510

53. Hickenbottom SL, Grotta JC, Strong R, Denner LA, Aronowski J. Nuclear factor-kappab and cell death after experimental intracerebral hemorrhage in rats. Stroke. 1999;30(11): 2472-2477. PMID: 10548686 https://doi.org/10.1161/01.str.30.11.2472

54. Wu J, Sun L, Li H, Shen H, Zhai W, Yu Z, et al. Roles of programmed death protein 1/programmed death-ligand 1 in secondary brain injury after intracerebral hemorrhage in rats: selective modulation of microglia polarization to anti-inflammatory phenotype. J Neuroinflammation. 2017;14(1):36. PMID: 28196545 https://doi.org/10.1186/s12974-017-0790-0

55. Wang J, Dore S. Inflammation after intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27(5):894-908. PMID: 17033693 https://doi. org/10.1038/sj.jcbfm.9600403

56. Wang J, Fields J, Zhao C, Langer J, Thimmulappa RK, Kensler TW, et al. Role of nrf2 in protection against intracerebral hemorrhage injury in mice. Free Radic Biol Med. 2007; 43(3):408-414. PMID: 17602956 https://doi.org/ 10.1016/j.freeradbiomed.2007.04.020

57. Veltkamp R, Purrucker J. Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(10):80. PMID: 28887767 https://doi.org/ 10.1007/s11910-017-0783-5

58. Sansing LH. Intracerebral Hemorrhage. Semin Neurol. 2016;36(3):223-224. PMID: 27214696 https://doi.org/10.1055/s-0036-1583296

59. David HN, Haelewyn B, Risso JJ, Colloc'h N, Abraini JH. Xenon is an inhibitor of tissue-plasminogen activator: adverse and beneficial effects in a rat model of thromboembolic stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2010;30(4):718-728. PMID: 20087367 https://doi.org/10.1038/ jcbfm.2009.275

60. Sheng SP, Lei B, James ML, Lascola CD, Venkatraman TN, Jung JY, et al. Xenon neuroprotection in experimental stroke: interactions with hypothermia and intracerebral hemorrhage. Anesthesiology. 2012;117(6):1262-1275. PMID: 23143806 https://doi.org/10.1097/ ALN.0b013e3182746b81

61. Lavaur J, Le Nogue D, Lemaire M, Pype J, Farjot G, Hirsch EC, et al. The noble gas xenon provides protection and trophic stimulation to midbrain dopamine neurons. J Neurochem. 2017;142(1):14-28. PMID: 28398653 https://doi.org/ 10.1111/jnc.14041

62. Coburn M, Maze M, Franks NP. The neuroprotective effects of xenon and helium in an in vitro model of traumatic brain injury. Crit Care Med. 2008;36(2):588-595. PMID: 18216607 https://doi.org/10.1097/01. CCM.0B013E3181611F8A6

63. Macdonald RL, Schweizer TA. Spontaneous subarachnoid haemorrhage. Lancet. 2017;389(10069):655 - 666. PMID: 27637674 https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736(16)30668-7

64. Grasso G, Alafaci C, Macdonald RL. Management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: State of the art and future perspectives. Surg Neurol Int. 2017;8:11. PMID: 28217390 https://doi.org/10.4103/2152-7806.198738

65. Veldeman M, Coburn M, Rossaint R, Clusmann H, Nolte K, Kremer B, et al. Xenon Reduces Neuronal Hippocampal Damage and Alters the Pattern of Microglial Activation after Experimental Subarachnoid Hemorrhage: A Randomized Controlled Animal Trial. Front Neurol. 2017; 8:511. PMID: 29021779 https://doi.org/10.3389/fneur.2017.00511

66. Miao YF, Peng T, Moody MR, Klegerman ME, Aronowski J, Grotta J, et al. Delivery of xenon-containing echogenic liposomes inhibits early brain injury following subarachnoid hemorrhage. Sci Rep. 2018;8(1):450. PMID: 29323183 https://doi.org/10.1038/s41598-017-18914-6

67. Karadöttir R, Cavelier P, Bergersen LH, Attwell D. NMDA receptors are expressed in oligodendrocytes and activated in ischaemia. Nature. 2005;438(7071):1162-1166. PMID: 16372011 https://doi.org/10.1038/ nature04302

68. Pantoni L, Garcia JH, Gutierrez JA. Cerebral white matter is highly vulnerable to ischemia. Stroke. 1996;27(9):1641-1646. PMID: 8784142 https://doi.org/10.1161/01.str.27.9.1641

69. Fries M, Brücken A, ^izen A, Westerkamp M, Löwer C, Deike-Glindemann J, et al. Combining xenon and mild therapeutic hypothermia preserves neurological function after prolonged cardiac arrest in pigs. Crit Care Med. 2012;40(4):1297-1303. PMID: 22425822 https://doi. org/10.1097/CCM.0b013e31823c8ce7

70. Laitio R, Hynninen M, Arola O, Virtanen S, Parkkola R, Saunavaara J. et al. Effect of Inhaled Xenon on Cerebral White matter Damage in Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(11):1120-1128. PMID: 26978207 https:// doi.org/10.1001/jama.2016.1933

71. Laitio T, Maze M. Xenon limits brain damage following cardiac arrest. Shock. 2018;18(Is3):192-195.

72. Shu Y, Patel SM, Pac-Soo C, Fidalgo AR, Wan Y, Maze M, Ma D, et al. Xenon pretreatment attenuates anesthetic-induced apoptosis in the developing brain in comparison with nitrous oxide and hypoxia. Anesthesiology. 2010;113(2):360-368. PMID: 20613483 https://doi. org/10.1097/ALN.0b013e3181d960d7

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

73. Yang YW, Wang YL, Lu JK, Tian L, Jin M, Cheng WP, et al. Delayed xenon post-conditioning mitigates spinal cord ischemia/reperfusion injury in rabbits by regulating microglial activation and inflammatory factors. Neural Regen Res. 2018;13(3):510-517. PMID: 29623938 https://doi.org/ 10.4103/1673-5374.228757

REFERENCES

1. Vilenskiy BS, Yakhno NN. Sovremennoye sostoyaniye problemy insul'ta. Vestnik Rossiyskoy AMN Publ. 2006; 9-10:18-23. (in Russ.)

2. Piradov MA, Krylov VV, Belkin AA, Petrikov SS. Insul'ty. In: Gel'fand BR, Zabolotskiy IB (eds.). Intensivnaya terapiya. 2nd ed., ed. and exp. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2017. pp. 288-309. (in Russ.)

3. Shevchenko EV, Ramazanov GR, Petrikov SS. Causes of Dizziness in Patients with Suspected Stroke. Russian Sklifosovsky Journal Emergency Medical Care. 2018;7(3):217-221. (In Russ.) https://doi. org/10.23934/2223-9022-2018-7-3-217-221

4. Gusev EL, Skvortsova VL, Stakhovskaya LV. Stroke in the Russian Federation: time for united concentrated activites. SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2007;107(8):4-10. (in Russ.)

5. Ministerstvo Zdravookhraneniya RF. Statisticheskiy sbornik 2017 g. Available at: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god [Accessed 05 Feb 2020] (In Russ.)

6. Krylov VV, Petrikov SS, Talypov AE, Puras YV, Solodov AA, Levchenko OV, et al. Modern Principles of Surgery Severe Craniocerebral Trauma. Russian Sklifosovsky Journal Emergency Medical Care. 2013;(4):39-47. (In Russ.)

7. Vella MA, Crandall ML, Patel MB. Acute Management of Traumatic Brain Injury. Surg Clin North Am. 2017;97(5):1015-1030. PMID: 28958355 https://doi.org/10.1016Zj.suc.2017.06.003

8. Shabanov AK, Kartavenko VI, Petrikov SS, Marutyan ZG, Rozumny PA, Chernenkaya TV, et al. Evere Multisystem Craniocerebral Injury: Features of the Clinical Course and Outcomes. Russian Sklifosovsky Journal Emergency Medical Care. 2017;6(4):324-330. (In Russ.) https:// doi.org/10.23934/2223-9022-2017-6-4-324-330

9. Janowitz T, Menon DK. Exploring new routes for neuroprotective drug development in traumatic brain injury. Sci Transl Med. 2010;2(27):27rv1. PMID: 20393189 PMID: 20393189 https://doi. org/10.1126/scitranslmed.3000330

10. Ostrova IV, Grebenchikov OA, Golubeva NV. Neuroprotective Effect of Lithium Chloride in Rat Model of Cardiac Arrest. General Reanimatology. 2019;15(3):73-82. (In Russ.) https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-3-73-82

11. Schapira Anthony H.V. Neuroprotection in Parkinson's Disease. Chapter 18. In: Anthony H.V. Schapira, Anthony E.T. Lang, Stanley Fahn (eds.). Movement Disorders 4. Blue Books of Neurology. Vol. 34. Elsevier Inc; 2010. p.301-320. https://www.sciencedirect.com/bookseries/blue-books-of-neurology/vol/34/suppl/C

12. Lawrence JH, Loomis WF. Preliminary observations on the narcotic effect of xenon with a review of values for solubilities of gases in water and oils. J Physiol. 1946; 105(6): 197-204. PMID: 20283155 https://doi. org/10.1113/jphysiol.1946.sp004164

13. Cullen SC, Gross EG. The anesthetic properties of xenon in animals and human beings, with additional observations on krypton. Science. 1951;113(2942):580-582. PMID: 14834873 https://doi.org/10.1126/ science.113.2942.580

14. Pittinger CB, Moyers J, Cullen SC, Featherstone RM, Gross EG, et al. Clinicopathologic studies associated with xenon anesthesia. Anesthesiology. 1953; 14(1):10-17. PMID: 13017008 https://doi. org/10.1097/00000542-195301000-00002

15. Cullen SC, Eger 2nd EI, Cullen BF, Gregory P. Observations on the anesthetic effect of the combination of xenon and halothane. Anesthesiology. 1969;31(4):305-309. PMID: 5811596 https://doi. org/10.1097/00000542-196910000-00003

16. Nakata Y, Goto T, Ishiguro Y, Terui K, Kawakami H, Santo M, et al. Minimum alveolar concentration (MAC) of xenon with sevoflurane in humans. Anesthesiology. 2001; 94(4):611-614. PMID: 11379681 https:// doi.org/10.1097/00000542-200104000-00014 .

17. Eger EI 2nd, Laster MJ, Gregory GA, Katoh T, Sonner JM, et al. Women appear to have the same minimum alveolar concentration as men: a retrospective study. Anesthesiology. 2003; 99(5):1059-1061. PMID: 14576539 https://doi.org/10.1097/00000542-200311000-00009

18. Burov NE, Potapov VN, Makeev GN. Ksenon v anesteziologii. Moscow: Pul's Publ.; 2000. (In Russ.)

19. Wilhelm S, Ma D, Maze M, Franks NP. Effects of xenon on in vitro and in vivo models of neuronal injury. Anesthesiology. 2002;96(6):1485-1491. PMID: 12170064 https://doi.org/10.1097/00000542-200206000-00031

20. Homi HM, Yokoo N, Ma D, Warner DS, Franks NP, Maze M, et al. The neuroprotective effect of xenon administration during transient middle cerebral artery occlusion in mice. Anesthesiology. 2003;99(4):876-881. PMID: 14508320 https://doi.org/10.1097/00000542-200310000-00020

21. Banks P, Franks NP, Dickinson R. Competitive inhibition at the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor mediates xenon neuroprotection against hypoxia-ischemia. Anesthesiology. 2010;112(3):614-622. PMID: 20124979 https://doi.org/10.1097/aln.0b013e3181cea398

22. Franks NP, Dickinson R, de Sousa SL, et al. How does xenon produce anaesthesia? Nature. 1998;396(6709):324. PMID: 9845069 https://doi. org/10.1038/24525

23. Raja SN, Sivanesan E, Guan Y. Central Sensitization, N-methyl-D-aspartate Receptors, and Human Experimental Pain Models: Bridging the Gap between Target Discovery and Drug Development.

Anesthesiology. 2019;131(2):233-235. PMID:31233408 https://doi. org/10.1097/aln.0000000000002808

24. Greger IH, Mayer ML. Structural biology of glutamate receptor ion channels: towards an understanding of mechanism. Curr Opin Struct Biol. 2019;57:185-195. PMID: 31185364 https://doi.org/10.1016/ j.sbi.2019.05.004

25. Huang H, Liu S, Kornberg TB. Glutamate signaling at cytoneme synapses. Science. 2019;363(6430):948-955. PMID: 30819957 https:// doi.org/10.1126/science.aat5053

26. Kaneko Y, Tuazon JP, Ji X, Borlongan CV. Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide Elicits Neuroprotection Against Acute Ischemic Neuronal Cell Death Associated with NMDA Receptors. Cell Physiol Biochem. 2018;51(4):1982-1995. PMID: 30513524 https://doi. org/10.1159/000495722

27. Liu Y, Li AO, Ma W, Ma W, Gao YB, Deng LO, et al. Limb Remote Ischemic Preconditioning Reduces Repeated Ketamine Exposure-Induced Adverse Effects in the Developing Brain of Rats. J Mol Neurosci. 2019;68(1):58-65. https://doi.org/ 10.1007/s12031-019-01282-3

28. Yang O, Huang O, Hu Z, Tang X. Potential Neuroprotective Treatment of Stroke: Targeting Excitotoxicity, Oxidative Stress, and Inflammation. Front Neurosci. 2019;13:1036. PMID: 31611768 https://doi.org/10.3389/ fnins.2019.01036

29. Simon RP, Swan SH, Griffiths T, Meldrum BS. Blockade of N-methyl-D-aspartate receptors may protect against ischemic damage in the brain. Science. 1984; 226(4676):850-852. PMID: 6093256 https://doi.org/ 10.1126/science.6093256

30. Ladak AA, Enam SA, Ibrahim MT. A Review of the Molecular Mechanisms of Traumatic Brain Injury. World Neurosurg. 2019;131:126-132. PMID: 31301445 https://doi.org/10.1016Zj.wneu.2019.07.039

31. Kim UJ, Lee BH, Lee KH. Neuroprotective effects of a protein tyrosine phosphatase inhibitor against hippocampal excitotoxic injury. Brain Res. 2019;1719:133-139. PMID: 31128098 https://doi.org/10.1016/ j.brainres.2019.05.027

32. Andreasen SR, Lundbye CJ, Christensen TB, Thielsen KD, SchmittJohn T, Holm MM, et al. Excitatory-inhibitory imbalance in the brain of the wobbler mouse model of amyotrophic lateral sclerosis substantiated by riluzole and diazepam. Neurosci Lett. 2017;658:85-90. PMID: 28823891 https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.08.033

33. Wong TP, Howland JG, Wang YT. NMDA Receptors and Disease+C464. In: Encyclopedia of Neuroscience. 2009:1177-1182. https://doi.org/10.1016/ b978-008045046-9.01223-7

34. Gruss M, Bushell TJ, Bright DP, Lieb WR, Mathie A, Franks NP, et al. Two-pore-domain K+ channels are a novel target for the anesthetic gases xenon, nitrous oxide, and cyclopropane. Mol Pharmacol. 2004;65(2):443-452. PMID: 14742687 https://doi.org/10.1124/mol.65.2.443

35. Bantel C, Maze M, Trapp S. Neuronal preconditioning by inhalational anesthetics: evidence for the role of plasmalemmal adenosine triphosphate-sensitive potassium channels. Anesthesiology. 2009;110(5):986-995. PMID: 19352153 https://doi.org/10.1097/ ALN.0b013e31819dadc7

36. Maas A. Traumatic brain injury: Changing concepts and approaches. Chin J Traumatol. 2016;19(1):3-6. PMID: 27033264 https://doi.org/ 10.1016/j.cjtee.2016.01.001

37. Hill CS, Coleman MP, Menon DK. Traumatic Axonal Injury: Mechanisms and Translational Opportunities. Trends Neurosci. 2016; 39(5):311-324. PMID: 27040729. https://doi.org/10.1016/j.tins.2016.03.002

38. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A, Luh C, Gruss M, Radyushkin K, et al. Xenon improves neurologic outcome and reduces secondary injury following trauma in an in vivo model of traumatic brain injury. Crit Care Med. 2015;43(1):149-158. PMID: 25188549 https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000000624

39. Campos-Piries R, Himet T, Valeo F, Luh C, Gruss M, Radyushkin K, et al. Xenon improves long-term cognitive function, reduces neuronal loss and chronic neuroinflammation, and improves survival after traumatic brain injury in mice. Br J Anaesth. 2019;123(1):60-73. PMID: 31122738. https://doi.org/ 10.1016/j.bja.2019.02.032

40. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A, Pau A, Macdonald W, Harris K, et al. Xenon Protects against Blast-Induced Traumatic Brain Injury in an In Vitro Model. J Neurotrauma. 2018;35(8):1037-1044. PMID: 29285980 https://doi.org/10.1089/neu.2017.5360

41. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R, et al. Neuroprotection against traumatic brain injury by xenon, but not argon, is mediated by inhibition at the N-methyl-D-aspartate receptor glycine site. Anesthesiology. 2013;119(5):1137-1148. PMID: 23867231 https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3182a2a265

42. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet. 2008;371(9624):1612-1623. PMID: 18468545. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(08)60694-7