CC BY
32
■ ПАРАХИРУРГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
КОМБИНИРОВАННАЯ АНЕСТЕЗИЯ НА ОСНОВЕ КСЕНОНА И ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ КАК МЕТОДА НЕЙРОПРОТЕКТИВНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРИ ВНУТРИЧЕРЕПНЫХ ОПЕРАЦИЯХ
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Мизиков Виктор Михайлович -доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения общей анестезиологии и реанимации ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН E-mail: vmmzkv@gmail.com
В.М. Мизиков, А.А. Вяткин, Л.Г. Петросян, Л.И. Винницкий, Л.О. Самохина
ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН, Москва
Цель исследования: разработать методику проведения анестезии с ксеноном при внутричерепных нейрохирургических операциях, оценить ее возможности для нейро- и церебропро-текции.
Материал и методы. Обследованы 72 пациента, которым выполняли операции на головном мозге и костях черепа. Распределение на группы: 1-я (п=12) - ксенон применяли в виде моноанестезии; 2-я (п=20) - ксенон применяли в сочетании с изофлураном; 3-я (п=20) - сочетание ксенона и севофлурана и 4-я - контрольная - (п=20) - анестезия на основе севофлурана. Основные результаты. В 1-й группе часто отмечали артериальную гипертензию и проводили ее медикаментозную коррекцию, регистрировали поверхностный уровень анестезии. Расход фентанила и цисатракурия был выше, чем в контрольной группе. После операции выявлены быстрое восстановление сознания (10,2+2,03 мин), которое в 50% случаев сопровождалось гипердинамической реакцией системы кровообращения, высокой частотой послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) (67%).
Во 2-4-й группах не отмечено различий интраоперационной гемодинамики. Дозировки фентанила и мышечных релаксантов, течение послеоперационного периода в 3-й и 4-й группах не различались. В группах с ксеноном частота ПОТР - 30-45%.
Выявлено повышение ЫББ и Б-100 в 3-й группе к концу операции (6,48+1,23 мкг/л и 101,88 нг/л), через 24 ч - возвращение ЫББ к исходному уровню (6,25+2,05 мкг/л) и снижение Б-100 (88,2 нг/л). В 4-й группе концентрации Б-100 и ЫББ возрастали к концу операции, дальнейший подъем уровня ЫБЕ продолжался через 24 ч.
Заключение. Проведение моноанестезии ксеноном при внутричерепных хирургических вмешательствах нецелесообразно ввиду его недостаточной гипнотической и аналгетической ак-
_ тивности. Комбинированная анестезия на основе ксенона в сочетании с изо- или севофлу-
Ключевые слова: раном не характеризуется большей гемодинамической стабильностью, чем комбинированная ксенон, нейропротекция, анестезия на основе севофлурана. Несмотря на проведение профилактики, при анестезии нейронспецифические с ксеноном частота ПОТР остается значимой. Изучение динамики нейронспецифических белков белки, анестезия в периоперационном периоде не выявило убедительных данных о нейропротективном действии в нейрохирургии, ксенона при интракраниальных операциях. Возможно, это связано с недостаточной выборкой Б-100, МБЕ пациентов.
Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2013. - № 1. - С. 58-69.
Combined anesthesia based on xenon and assessment of possibility of its application as method of neuroprotective influence at intra cranial operations
V.M. Mizikov, A.A. Vyatkin, L.G. Petrosyan, L.I. Vinnitsky, L.O. Samokhina
Petrovsky National Research Centre of Surgery, Moscow
Aim: to develop a technique of anesthesia with xenon at intra cranial neurosurgical operations, to estimate its opportunities for neuro- and cerebral protection. Methods. 72 patients to whom carried out a brain and skull bones operations are surveyed. Groups: 1st (n=12) -with xenon monoanesthesia; 2nd (n=20) - combination of xenon and isoflurane; 3rd (n=20) - a combination of xenon and sevoflurane, and control (n=20) - anesthesia based on sevoflurane.
Main results. In first group often noted arterial hypertension and carried out its medicated treatment, registered superficial level of anesthesia. The consumption of phentanyl and cisatracurii besilas was higher, than in control group. After operation are revealed quick restoration of consciousness (10,2+2,03 min.) which in 50% of cases was accompanied by hyper dynamic reaction of blood circulatory system, the high frequency of postoperative vomiting (POV) (67%). In groups 2, 3 and 4 there was not distinctions of intraoperative hemodynamic. Dosages of phentanyl and muscle relaxant,
a current of postoperative period in groups 3 and 4 didn't differ. POV frequency in groups with xenon - 30-45%. NSE and S-100 increase in group 3 by the operation end (6,48+1,23 mkg/l and 101,88 ng/l), in 24 h - NSE return to initial level (6,25+2,05 mkg/l) and decrease in S-100 (88,2 ng/l) is revealed. Concentration of S-100 and NSE increased by the operation end, further lifting of the NSE level proceeded in 24 h in group 4. Conclusions. Xenon monoanesthesia at intra cranial surgical interventions is inexpedient because of its insufficient hypnotic and analgesic activity. Combined isoflurane (or sevoflurane)/xenon anesthesia does not show bigger hemodynamic stability, than the combined anesthesia based on sevoflurane. Despite prevention, at xenon anesthesia the POV frequency remains significant. Studying of dynamics of neurospecific proteins in perioperative period didn't reveal convincing data of xenon neuroprotective effect at intra cranial operations. Probably, it is connected with insufficient sample of patients.
CORRESPONDENCE
Mizikov Victor M. - MD, Professor, Head of the Department of General Anesthesiology and Intensive Care, Petrovsky National Research Centre of Surgery
E-mail: vmmzkv@gmail.com
Key words: xenon, neuroprotection, neurospecific proteins, anesthesia in neurosurgery, S-100, NSE
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. - 2013. - N 1. - Р. 58-69.
Появление и внедрение ксенона (Хе) в медицинскую практику с его экспериментально доказанной способностью к органо-протекции обусловили изучение возможностей применения данного вещества в нейроанесте-зиологии.
Свидетельств значимых негативных влияний ксенона на основные показатели интракрани-альной системы нет. У пациентов без грубых ин-тракраниальных нарушений ксенон не вызывал увеличения внутричерепное давление (ВЧД), внутричерепного объема крови, мозгового кровотока, не стимулировал эпилептогенности, вызывал умеренную депрессию церебрального метаболизма [42]. Поэтому ксенон не противопоказан пациентам с патологией головного мозга без внутричерепной гипертензии [29].
Значительная часть зарубежных исследований, посвященных ксенону, выполнена в эксперименте и на малых выборках, а их результаты порой противоречивы. Зарубежные исследователи склонны к продолжению экспериментального изучения свойств этого газа и его влияния на организм, отечественные - чаще выполняют клинические работы, что, по-видимому, обусловлено ранним появлением соответствующей фармакопейной статьи, открывшей путь препарату в клинику.
Основой исследования стали очевидные и не вполне очевидные достоинства ксенона: 1) отсут-
ствие известной токсичности и тератогенности [20];
2) экспериментально доказанные кардио- и це-ребропротекция при минимальном влиянии депрессии на сердечно-сосудистую систему [32, 45];
3) удачная фармакокинетика. Трудности технологического и технического характера при использовании ксенона как компонента анестезии, его невысокая аналгетическая активность и относительно высокая стоимость применительно к задачам ней-роанестезиологии представляются преодолимой проблемой.
Нейропротективные свойства ксенона в клинике практически не изучены, а попытка их оценки на основе анализа структурных и биохимических изменений при операциях, обычно даже не требующих специальных мер нейропротекции (например, удаление опухолей головного мозга), представляется важной. В этой связи наибольший интерес представляют белок Б-100 и нейронспецифическая енолаза (ИББ), сывороточные уровни которых достоверно повышаются при ишемическом повреждении ЦНС и используются как ранние маркеры повреждения мозга [19, 41]. Предположили, что оценка влияния ксенона на динамику уровня нейронспецифических маркеров может оказаться простым методом для выявления его нейропротективных свойств.
До 2006 г., когда провели первую анестезию с этим газом, не было работ, касавшихся применения ксенона в нейроанестезиологии.
Проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом РНЦХ РАМН.
Цель исследования - разработать методику проведения анестезии с ксеноном при внутричерепных нейрохирургических операциях, оценить ее возможности для нейро- и церебропротекции.
Материал и методы
Обследованы 72 пациента, которым выполняли нейрохирургические операции на головном мозге и костях черепа в отделении нейрохирургии ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН в 20062012 гг.
Критерии отбора пациентов регламентированы в соответствии с общепринятой практикой: пациенты обоего пола, возраст 18-75 лет, физический статус I-III класс ASA, оценка по ШКГ 14-15 баллов, отсутствие беременности, психических заболеваний, алкогольной или лекарственной зависимости, морбидного ожирения.
Среди отобранных пациентов: мужчин - 39 (54,2%), женщин - 33 (45,8%). Средний возраст -47,9+12,7 года (от 18 до 73).
Выполненные операции представлены на рис. 1.
Большинство (86%) составили операции по поводу удаления объемных образований головного мозга (опухоли, каверномы). Продолжительность операции варьировалась от 85 до 360 мин (240+62,1), анестезии - от 120 до 460 мин (324+78,1).
Методики анестезии
Исследование носило этапный характер. I этап -апробация моноанестезии ксеноном. На фоне полученных на этом этапе неудовлетворительных результатов последовал анализ анестетических особенностей ксенона и предложен вариант оптимизации его применения - сочетание с галогенсо-держащим ингаляционным анестетиком (II этап).
Распределение пациентов по группам зависело от характера применяемой анестезии: 1-я группа (n=12) - «пилотное» исследование - ксенон
Рис. 1. Характер оперативных вмешательств, %: 1 - удаление объемных образований головного мозга; 2 - клипирование аневризм; 3 - удаление гематом; 4 - вентрикуло-атриальное шунтирование
□ 1 □ 2
■ 3
■ 4
в виде «моноанестезии»; 2-я группа (n=20) - ксенон в сочетании с изофлураном; 3-я группа (n=20) - сочетание ксенона и севофлурана и 4-я группа - контрольная (n=20) - анестезия на основе севофлурана (табл. 1).
Все пациенты получали стандартную преме-дикацию: вечером накануне операции - феназе-пам в дозе 1 мг per os, в день операции за 30 мин до подачи пациента в операционную - диазепам -10 мг в/м. В премедикацию на операционном столе включали препараты для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) в зависимости от исходной оценки по шкале Апфеля: 1-2 балла -дексаметазон 8 мг, 3 балла - дексаметазон 8 мг и ондансетрон 8 мг. Частоту возникновения ПОТР оценивали по данным собственных наблюдений и регистрировали в течение первых 6 ч.
Для индукции анестезии применяли тиопентал натрия 3-5 мг/кг или пропофол 1,5-2 мг/кг. Фен-танил перед интубацией трахеи вводили в дозе 2,5-5 мкг/кг (0,2-0,4 мг). Миоплегию осуществляли введением атракурия (6 мг/кг), цисатракурия (1,5 мг/кг) или пипекурония (0,1 мг/кг).
У пациентов 1-й группы применяли комбинированную общую анестезию ксеноном. После индукции анестезии и интубации трахеи поддержание анестезии осуществляли болюсным введением тиопентала натрия или пропофола. Одновременно проводили денитрогенизацию до достижения FiO2 95-99%. Далее контур заполняли ксеноном до достижения FeXe 65%, такую концентрацию поддерживали в течение всего времени операции. При необходимости углубления анестезии вводили бо-люсно мидазолам (1,25-2,5 мг).
Методика анестезии у больных 2-й и 3-й групп. При проведении комбинированной анестезии с ксеноном в этих группах использовали небольшие (0,3 МАК) (МАК - минимальная альвеолярная концентрация) концентрации изофлурана или се-вофлурана. До этапа вскрытия ТМО поддержание анестезии осуществляли ингаляционным анестетиком в концентрации 0,8-1,0 МАК. Затем проводили денитрогенизацию до достижения FiO2 95-99%, заполняли контур ксеноном до FiXe 50%, при этом концентрацию изо- или севофлурана сохраняли на уровне 0,3 МАК. Такие концентрации анестетиков поддерживали в течение всего основного периода операции (до достижения нейрохирургами надежного гемостаза). Затем подачу ксенона прекращали и переходили на комбинированную анестезию изо-или севофлураном в концентрации 0,8-1,0 МАК до окончания операции.
У пациентов 4-й группы проводили анестезию на основе севофлурана в концентрации 0,8-1,0 МАК в течение всего времени операции.
При признаках недостаточной аналгезии (повышение уровня АД и ЧСС более чем на 20%
Таблица 1. Характеристика групп пациентов (p>0,05)
Параметр Группа пациентов
1-я 2-я 3-я 4-я
Возраст, лет 46,6+14,6 47,1+13,0 47,6+12,4 49,8+12,5
Вес, кг 72,0+8,5 75,2+8,8 68,4+9,0 71,7+7,7
Рост, см 169,1+6,3 172,2+5,3 169,0+3,0 171,9+4,9
Пол, муж./жен., n 6/6 15/5 7/13 11/9
ASA II/III, n 4/8 5/15 7/13 6/14
Длительность операции, мин 180+84,9 253,0+30,1 265,0+59,2 238,3+52,6
Длительность анестезии, мин 244,0+110,3 347,0+37,8 350,8+71,3 324,5+62,3
от исходного уровня, при «хирургической» глубине анестезии) во всех группах болюсно вводили фен-танил в дозе 0,1-0,2 мг.
При снижении АД более чем на 20% от привычного для пациента уровня, при условии восполненного ОЦК и нормализации волеми-ческого статуса, осуществляли поддержку гемодинамики введением симпатомиметиков: фенилэфрина, норэпинефрина.
Глубина анестезии поддерживалась на уровне AAI 10-25 (глубокая анестезия).
У всех пациентов поддерживалась нормотер-мия с использованием одеяла «Биотерм-5У».
Все операции проводили в условиях искусственной вентиляции легких под контролем EtC02, Ppeak, ДО, МОД, концентрации ингаляционных анестетиков, газов крови и кислотно-основного состояния. Для ИВЛ использовали наркозно-ды-хательный аппарат Axeoma™ (Alfa-Impex Oy, Финляндия), предназначенный для проведения анестезии ксеноном, имеющий возможность работы по minimal- и metabolic-flow. ИВЛ проводили в режиме умеренной гипервентиляции с целевой EtC02 30-32 мм рт. ст.
Методы исследования. Интраоперационный мониторинг показателей гемодинамики (инва-зивное (неинвазивное) АД, ЧСС, ЭКГ), SpO2, КОС, периферической температуры - мониторы «Кар-декс МАР-02» (Россия), Infinity Delta XL (Drager, Германия). Параметры гемодинамики фиксировали на следующих этапах анестезии и операции:
0 - исходное значение (до начала анестезии),
1 - на этапе индукции анестезии (перед интубацией), II - после интубации трахеи, III - перед переходом на анестезию ксеноном, IV - перед вскрытием ТМО, V - в течение основного этапа операции, VI - гемостаз, VII - окончание операции, VIII -после экстубации, IX - перевод в ОРИТ. Во 2-й и 3-й группах этапы III и IV совпадали, в 4-й группе этапу III соответствовал период поддержания анестезии до разреза кожи.
Контроль глубины анестезии проводили, используя мониторинг слуховых вызванных потенциалов - Alaris AEPTM Monitor/2 или AEPEX Medical Device Management.
Церебральную оксигенацию оценивали с помощью югулярной оксиметрии. Визуализацию правой внутренней яремной вены и ее расширения на уровне сосцевидного отростка осуществляли с помощью ультразвука (B-K Medical, конвексный датчик с частотой 5 МГц). Пункция вены с УЗИ-контролем между ножками грудино-ключично-сосцевидной мышцы, на уровне нижнего края щитовидного хряща. Катетер для катетеризации центральных вен (B. BRAUN Certofix Mono, 14G) заводили краниаль-но, положение кончика катетера контролировали рентгенографией головы и с помощью ультразвука. Измерение насыщения гемоглобина кислородом (SjVO2) проводили дискретно в пробах крови, забираемых перед насыщением смеси ксеноном (в 4-й группе этому соответствовал период перед вскрытием ТМО), и далее через каждый час анестезии. Исследование выполняли в 3-й и 4-й группах.
В целях оценки качества восстановительного периода во всех группах контролировали время от прекращения подачи анестетика до экстубации и до перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Кроме того, при оценке течения раннего восстановительного периода ориентировались на параметры гемодинамики, частоту ПОТР, частоту психического и двигательного возбуждения, выраженность болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ).
Для выявления возможных нейропротективных качеств ксенона исследовали сывороточные уровни маркеров нейронального повреждения. Образцы венозной крови на исследование концентрации нейронспецифических белков NSE и белка S-100 в 3-й и 4-й группах брали на трех этапах: исход -до вскрытия ТМО, после ушивания ТМО и через 24 ч после окончания операции. Определение концентрации нейронспецифических белков в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа на микроплашечном фотометре DRGE-Liza-Mat 3000, США. Использовали реактивы производства FujirebioDiagnostics, Швеция.
Статистическую обработку цифровых результатов исследований проводили методами описательной статистики с обработкой на компьютере путем парных сравнений с использованием критерия
t Стьюдента, а также с помощью программы Microsoft Excel (M, s, m). Достоверность изменений признавали при вероятности ошибки p<0,05 при применении критерия t Стьюдента.
Результаты и обсуждение
1-й этап. «Пилотное» исследование, сравнительная характеристика моноанестезии ксеноном и анестезии на основе севофлурана
Цель исследования в этой группе - апробация анестезии с ксеноном при операциях на головном мозге, оценка побочных эффектов и возможности осложнений.
Комбинированная общая анестезия на основе ксенона в моноварианте проведена у 12 пациентов. Ключевыми составляющими анестезии, на которые ориентировались при выполнении работы, являлись: поддержание норвоволемии, хирургический уровень глубины анестезии, нормальный для каждого пациента уровень АД. Для 1-й группы выбраны пациенты с различной нейрохирургической патологией, чтобы оценить возможности изучаемой методики анестезии.
Динамика основных параметров кровообращения в группах приведена в табл. 2.
Как видно из представленных данных (см. табл. 2), зарегистрированные показатели АД и ЧСС не имели статистически значимых различий при поступлении пациентов в операционную. С началом анестезии ксеноном в 1-й группе показатели АД статистически значимо выше. Такая тенденция обычно является положительным моментом для нейрохирургических пациентов, так как позволяет поддерживать необходимый уровень церебрального перфузионного давления, однако стремление к артериальной гипертензии может привести к сердечно-сосудистым осложнениям, повышает риск кровотечения, поэтому не допускалось превышение значения АД более чем на 20% от исходного для пациента.
В 1-й группе введение симпатомиметиков не потребовалось ни одному пациенту. Чаще всего наблюдали тенденцию к относительной артериальной гипертензии - 67% (n=8). В 6 случаях повышение АД на основных этапах операции требовало медикаментозной коррекции. У 2 пациентов с артериальной гипертензией во время основного этапа операции на фоне ингаляции 60% концентрацией ксенона отмечали поверхностный характер анестезии - AAI 35-40, что нивелировали введением мидазолама. Несмотря на углубление анестезии до целевых величин AAI, продолжали наблюдать сохраняющееся повышение АД, что потребовало введения клонидина. У остальных пациентов анесте-
зия соответствовала глубокому уровню, коррекцию артериальной гипертензии проводили клониди-ном, дроперидолом. Интересно, что отмечавшаяся в этой группе артериальная гипертензия не сопровождалась увеличением ЧСС, была резистентна к введению аналгетиков, не выявлена связь с трав-матичностью операционного этапа.
Частота применения вазоактивных препаратов в 4-й группе - 40% (8 пациентов). Наиболее часто применяли норэпинефрин (норадреналин), п=6, в дозе 50-300 нг/кг/мин; у 2 пациентов - фени-лэфрин (мезатон) - 0,1-0,5 мкг/кг/мин. Введение симпатомиметиков прекращали после отключения подачи севофлурана в связи со стабилизацией АД у всех пациентов.
В 4-й группе уровень ЧСС оставался стабильным, М-холиноблокаторы не применяли. В ПГ у 50% пациентов (п=6) отмечали эпизоды урежения ЧСС до 50 и менее в мин, в связи с чем фракционно применяли атропина сульфат (0,5-1,0 мг). Это не нашло статистически значимого различия в представленных итоговых данных (см. табл. 2), так как являлось кратковременным событием.
С учетом того, что характер анестезии в группах различался после этапа жесткой фиксации головы, количество введенного фентанила, необходимое для обеспечения разреза кожи, трепанации черепа, подавления болезненной импульсации из операционной раны, оценивали с этого момента. Фен-танил в обеих группах вводили болюсно, по 0,1 мг, до устранения гемодинамической реакции. Расход фентанила (мкг/кг/ч) в 1-й группе - 1,22+0,442, в 4-й группе - 0,84+0,437 ^<0,05). Полученные данные позволяют предположить, что аналитические свойства ксенона уступают таковым свойствам севофлурана.
Довольно часто введение мышечного релаксанта при операциях на голове требуется только во время индукции, при условии достаточной глубины анестезии. При поверхностном характере анестезии применения миорелаксан-тов трудно избежать, так как возможна кашлевая реакция пациента, попытки спонтанного дыхания и сопротивление респиратору, которые приводят к повышению ВЧД и нарушению условий для работы хирургов. Немаловажно то, что нейрохирургические пациенты в подавляющем большинстве случаев должны быть разбужены сразу после операции для максимально быстрой оценки неврологического статуса, и необходимо достаточное для обеспечения спонтанного дыхания через естественные дыхательные пути и защиты от аспирации восстановление мышечного тонуса к концу операции. В работе показанием для введения мышечных релаксантов считали попытки спонтанного дыхания и «борьбу с респиратором» в течение операции. Потребность во
Таблица 2. Гемодинамика на этапах анестезии
Этапы Группа АДсист., мм рт. ст. АДдиаст., мм рт. ст. АДср, мм рт. ст. ЧСС, мин
0 1 142,9+11,47 89,2+8,17 107,1+8,6 72,25+19,28
2 141,1+10,76 85,8+11,73 104,2+11,17 82,9+12,75
3 139+16,44 79,2+10,73 97,1+12,07 73,4+13,56
4 136,3+13,31 83,3+12 100,9+12,38 80,3+13,68
I 1 124,9+17,69 79,7+8,26* 94,6+12,28* 63,8+10,96
2 123,3+14,41 70,9+8,92 88,4+9,98 60,4+8,27
3 109,8+14 67,4+11,96 81,5+12,04 65,0+8,4
4 114,0+10,8 69,7+8,74 83,1+11,43 63,1+8,83
II 1 125,3+13,23 81,7+9,97** 95,8+10,48* 61,2+6,81
2 122,1+19,36 70,7+10,75 87,8+13,41 60,1+9,45
3 111,7+9,44 69,5+12,3 83,6+11,1 62,4+8,66
4 115,6+16,05 69,3+10,77 84,7+11,96 61,3+8,94
III 1 130,7+19,51** 86,0+12,63** 100,8+14,79** 62,5+7,8
2 121,5+16,72 74,1+7,42 89,9+9,95 61,4+7,94
3 111,7+19,84 67,7+15,33 82,4+16,03 62,1+8,84
4 109,3+28,51 69,9+10,9 84,9+12,13 62,7+8,49
IV 1 129,3+13,91** 85,9+10,78** 99,8+11,96** 58,3+7,39
2 120,9+12,58 74,2+12,37 89,8+12,33 63,3+10,67
3 110,5+12,6 66,2+10,81 81,0+11,2 63,8+12,08
4 114,9+13,37 69,5+11,36 84,6+11,85 65,1+13,39
V 1 129,7+10,42* 87,6+5,84 101,6+7* 58,7+6,6
2 109,6+10,27* 66,8+9,46 81,1+9,24* 62,6+9,7
3 125,9+13,02* 80,8+12,28 95,8+12,19* 60,4+5,97
4 117,9+15,33 73,4+13,9 88,2+14,11 61,5+8,39
VI 1 128,5+13,9 82,8+7,22 98,1+9,24 58,6+6,72
2 126,6+17,52 78,4+13,63 94,4+14,57 65,9+20,43
3 127,8+10,07 81,5+10,93 96,9+10,57 62,2+7,13
4 126,7+13,52 79,3+12,74 95,1+12,87 64,7+15,03
VII 1 129,6+16,74** 81,9+15,87** 97,8+15,43** 66,0+13,57
2 110,5+10,16 68,7+6,40 82,6+7,05 68,9+13,15
3 115,5+12,47 69,9+7,77 85,1+8,88 63,9+8,60
4 112,8+9,91 69,2+7,37 83,7+7,78 66,4+11,65
VIII 1 152,6+17,74** 90,3+18,54* 111,1+17,09* 84,8+21,71
2 125,8+14,39 79,0+10,50 94,6+11,35 88,5+20,00*
3 127,1+24,30 81,1+14,18 96,4+16,81 67,6+16,52*
4 128,7+19,76 80,9+12,5 96,8+14,36 77,9+21,0
IX 1 152,2+19,68** 91,2+18,0** 111,6+17,06** 86,7+24,48
2 116,4+10,55 69,9+7,06 85,7+7,84 76,1+11,20
3 116,9+16,59 71,4+12,67 87,0+13,8 62,9+10,67
4 123,3+15,5 76,1+11,05 91,8+12,02 77,9+21,0
* - р<0,05; ** - р<0,01 в сравнении с 4-й группой.
введении цисатракурия (мг/кг/ч) в 1-й группе -1,02+0,303, в 4-й - 0,24+0,189 (р<0,01).
Полученные данные свидетельствуют, что ксенон не усиливает и не пролонгирует эффект мышечных релаксантов. Эта способность выгодна тем, что может позволить снизить частоту остаточной кураризации на этапах посленаркозного восстановления.
Во время операций в обеих группах нейрохирурги не отмечали признаков внутричерепной гипертензии: напряжения ТМО, пролаби-рования мозговой ткани в краниотомический дефект.
Ксенон имеет очень низкий коэффициент распределения - 0,115, обусловливающий быструю индукцию и пробуждение [17], а длительность анестезии с ним не увеличивает времени пробуждения [7, 16], поэтому посленаркозное восстановление в 1-й группе происходило быстрее, чем в контрольной. При этом переход от состояния сна к ясному сознания был практически мгновенным, концентрация ксенона у одного пациента достигала 25% в конце выдоха (0,4 МАК). Все пациенты были ориентированы в пространстве и во времени, посленаркозная депрессия не выражена. Отмечали эмоциональное
Таблица 3. Ранний послеоперационный период в 1-й и 4-й группах
Группа Время пробуждения, мин Концентрация анестетика Выраженность болевого синдрома Артериальная гипертензия ПОТР
тошнота рвота всего
1-я 10,2+2,03** 14,3+10,81 % об. Хе (0,2+0,15 МАК)** 1,5+1,17 8 (67%)** 5 (42%)* 3 (25%) 8 (67%)*
4-я 15,1+2,45 0,08+0,05 (0,06+0,05 МАК) 1,1+0,83 2 (10%) 3 (15%) 2 (10%) 5 (25%)
* - р<0,05; ** - р<0,01.
Таблица 4. Гемодинамика на этапе посленаркозного восстановления в 1-й и 4-й группах
Показатель 1-я группа 4-я группа
Тахикардия 8 (67%) 2 (10%)
Артериальная гипертензия 8 (67%) 2 (10%)
Медикаментозная коррекция 6 (50%) 1 (5%)
Пароксизм мерцательной аритмии 1 (9%) 0
беспокойство у 3 пациентов. Результаты представлены в табл. 3.
Качество послеоперационного обезболивания оценивали на фоне применения местных анестетиков для гидропрепаровки тканей перед разрезом кожи (2% лидокаин : 0,5% маркаин = 1:1) интраопе-рационным введением парацетамола и НПВС. Полученные данные свидетельствовали об аналогичных хороших результатах в обеих группах: интенсивность болевого синдрома низкая, дополнительного обезболивания не требовалось. Тем не менее это не соответствовало ожидавшемуся результату - имевшимся на тот момент данным о выраженном послеоперационном аналгетическом эффекте ксенона. Отсутствие статистически значимого различия в группах свидетельствовало об обратном.
Быстрое пробуждение пациентов в 1-й группе часто сопровождалось гипердинамической реакцией системы кровообращения, которая подробно представлена в табл. 4.
Большинству пациентов для коррекции гипердинамической реакции кровообращения потребовалось введение антигипертензивных препаратов: эсмолола, клонидина. Показанием для проведения такой терапии считали повышение АД и (или) ЧСС на 20% и более от привычного для пациента уровня. Пароксизм мерцательной аритмии купировали в течение 15 мин введением амиодарона.
После проведения медикаментозной коррекции отмечали стабилизацию гемодинамики на уровне допустимых для пациента значений.
У 8 (40%) пациентов контрольной группы в течение операции, на фоне ингаляции севофлу-рана, АД поддерживали введением симпатоми-метиков. После прекращения подачи анестетика гемодинамика стабилизировалась во всех случаях и введение симпатомиметиков было остановлено. Повышение АД и ЧСС, требующее медикаментоз-
ной коррекции (введением клонидина), отмечено у 1 пациента (5%).
Особый интерес представлял синдром ПОТР. Экспериментальные исследования говорят об ингибировании 5-НТ3-рецепторов под воздействием ксенона, но его применение в клинике ассоциируют с высокой частотой этого осложнения - до 66% [8, 3]. Некоторые отечественные исследователи утверждают обратное [38] - представленные ими данные не свидетельствовали об усугублении развития синдрома при использовании этого анестетика. Высокая частота ПОТР в 1-й группе оказалась неожиданностью. К сожалению, причина этого к настоящему времени не выяснена, но более поздние исследования в Западной Европе демонстрируют результаты, подобные нашим [8, 32].
Случаев эксплицитных воспоминаний не зафиксировано ни в одной группе.
Средняя величина расхода ксенона составила 20 л на 3 ч анестезии.
2-й этап. Сравнительная оценка периоперационного периода при проведении комбинированной общей анестезии на основе ксенона в сочетании с изофлураном и севофлураном
Полученные на 1-м этапе результаты привели к переосмыслению представлений об анестетической эффективности ксенона. МАК ксенона, по литературным данным, составляет 63-71% [15, 42]. Именно поэтому его использование в качестве средства моноанестезии представляется проблематичным из-за практической невозможности достижения МАК без снижения РЮ2 ниже 30% и недостаточности этой концентрации для обеспечения хирургической операции [39]. Большинство нежелательных эффектов анестезии ксеноном в «пилотном» исследовании можно объяснить не-
Таблица 5. Интраоперационное применение симпатомиметиков при сочетании ксенона с изо- или севофлураном (2-я и 3-я группы) (р>0,05)
Группа Применение симпатомиметиков Средние дозы симпатомиметиков Снижение дозы симпатомиметика на основном этапе
да нет норадреналин, нг/кг в мин мезатон, мкг/кг в мин да нет
2-я 6 (30%) 14 (70%) 200+0 (n=3) 83,33+14,43 (n=3) 2 (10%) 18 (90%)
3-я 7 (35%) 13 (65%) 200+0 (n=2) 90+37,91 (n=6) 2 (10%) 18 (90%)
4-я 8 (40%) 12 (60%) 87,3+27,61 (n=6) 325,0+106,07 (n=2) 0 20 (100%)
достаточной глубиной анестезии при использовании этого газа в концентрациях 65% (0,9 МАК).
Этим же можно объяснить и то, что анестезию ксеноном ассоциируют с высокой степенью стабильности сердечно-сосудистой системы, минимальным влиянием на ЦГД даже у пациентов с патологией или низкими резервными возможностями. О клинически незначимой депрессии гемодинамики сообщают редко и только в эксперименте [4, 12, 18, 27, 37]. Стабильность АД нередко встречается в анестезиологической практике при поверхностной анестезии, что могло иметь место и при проведении приведенных в литературных ссылках работ.
МАК ксенона, как и прочих ингаляционных анестетиков, можно снизить комбинацией с другими препаратами для анестезии [39]. Для усиления анестетического воздействия ксенона можно использовать другой ингаляционный анестетик, хорошо зарекомендовавший себя в нейроанестезиологии, -изофлуран или севофлуран. Исследование начали с изучения сочетания ксенона с изофлураном. В дальнейшем появились данные о возможности изофлурана провоцировать гибель нейронов, в связи с чем пришлось отказаться от его применения для нейрохирургических операций, несмотря на то, что ксенон способен эту его способность редуцировать [24, 36]. Изучение сочетания ксенона с севофлураном начали после снятия ограничений на применение севофлурана в режиме т1'пша1-А.см.
Как видно из полученных данных о параметрах гемодинамики в группах (см. табл. 1), уровень АД и ЧСС между группами не имел существенных различий на этапах операции и анестезии. Для обеспечения такой стабильности во всех группах применяли симпатомиметики: норадреналин в дозах 25-300 нг/кг/мин или мезатон 50-400 мкг/кг/мин. Частота их применения представлена в табл. 5.
Угнетение гемодинамики, требовавшее введения симпатомиметиков на фоне анестезии галоген-содержащим анестетиком, наблюдали в 4-й группе у 8 пациентов (40%), во 2-й группе - у 6 (30%), в 3-й группе - у 7 (35%). При переходе на анестезию с ксеноном в качестве основного препарата ожидали стабилизацию гемодинамических показателей и редукцию дозировок симпатомиметиков
вплоть до полного отказа от них. Однако уменьшение потребности в симпатомиметиках отметили лишь у 2 пациентов в каждой группе, полностью же отказаться от поддержания АДср на величинах, привычных для пациентов, не удалось ни в одном случае. Симпатомиметики вводили в течение всей операции до отключения изо- или севофлурана и начала пробуждения. К моменту экстубации наблюдали стабильную гемодинамику, коррекции не требовалось.
Дозы симпатомиметиков между группами достоверно не различались. Статистическую значимость изменений дозировок вазоактивных препаратов после перехода на ксенон в качестве основного анестетика не выявили.
Потребность во введении фентанила на основном этапе операции идентична в 3-й и 4-й группах (0,91+0,5 и 0,99+0,76 мкг/кг/ч соответственно, р>0,05). Во 2-й группе потребность во введении фентанила значительно ниже (0,61+0,56 мкг/кг/ч), р<0,01, что можно объяснить только аналитическими свойствами самого изофлурана.
Потребность во введении цисатракурия, мг/кг/ч: во 2-й группе - 0,20+0,096, в 3-й группе - 0,31+0,122, в 4-й группе - 0,24+0,189 (р>0,05).
Условия работы хирургов во всех случаях отмечены как удовлетворительные отсутствовали пролапс и напряжение вещества мозга во всех сравниваемых группах.
Изменения церебральной оксигенации представлены на рис. 2.
Все пациенты имели исходно нормальный уровень 5]У02, который оставался в пределах нормальных значений в течение анестезии. Различий между группами не отмечено.
Особый интерес представлял органопротек-тивный эффект ксенона. Именно это свойство может оправдать его высокую стоимость и технические сложности обеспечения анестезии. Известно о кардиопротективном действии ксенона в условиях миокардиальной ишемии как при его использовании до пережатия аорты (так называемое фармакологическое прекондиционирование), так и в реперфузионном периоде [26, 33]. Полагают, что этот эффект опосредуется активацией изоформы е-протеинкиназы С [31]. Сообщают и о воздействии ксенона на активность С0Х-2
Рис. 2. Б;]У02 на этапах анестезии (р>0,05)
73 72 71 70 69 68 67 66 65 64 63
До индукции Перед вскрытием ТМО 1-й час 2-й час 3-й час
■ 3-я группа 69,85 71,45 71,3 71,5 72,4
□ 4-я группа 67,75 70,25 69,55 69,9 71,18
как возможного механизма позднего миокардиаль-ного прекондиционирования [34].
Экспериментальные исследования продемонстрировали значительную редукцию размеров инфаркта миокарда в группе прекондиционирования ксеноном через активацию защитных механизмов митохондрий и повышение их устойчивости к ише-мически-реперфузионному повреждению. Изучают механизмы протективного действия ксенона через фосфорилирование протеинкиназы В, GSK-зp, ингибирование Са2+-индуцированного открытия митохондриальных пор и сохранение митохон-дриальной функции [25]. Прекондиционирование ксеноном активирует индуцированный гипоксией фактор (1а, Н^-1а, индуктор ангиогенеза) и его последующие эффекторы (эритропоэтин и эндоте-лиальный фактор роста сосудов) в культуре клеток модели ишемически-реперфузионного повреждения почки [22]. Вероятно, что ксенон можно применить для снижения ренального повреждения при больших сосудистых операциях и при трансплантации почки.
В инициации нейронального повреждения и смерти от инсульта решающей признают активацию NMDA-рецепторов [21]. Ингибирование этих рецепторов считают основой анестетического эффекта ксенона, хотя имеются данные и о других механизмах [1, 10, 11, 14, 28, 30, 35]. Связанный с NMDA-ингибированием нейропротективный эффект ксенона изучен в серии исследований, ко-
торые показали, что он оказывает свое защитное действие даже при использовании в субанестетических дозировках как до, так и после возникновения церебральной ишемии [13, 30]. Изучают и другие возможные механизмы нейропротекции ксеноном: влияние на АТФ-зависимые К-каналы, выработку ADNP [2, 5, 6].
Усиление нейропротективного действия отмечено при сочетании с умеренной гипотермией [23]. Ксенон редуцировал общее и вторичное повреждение и при травмах головного мозга [9].
Поиск фармакологических методов нейро-протекции, которые были бы эффективны, просты и удобны в клинике, - привлекательная задача для исследователей. Простой перенос экспериментальных методик в клиническую практику не представляется этически оправданным и требует осторожности. Защита головного мозга при операциях удаления объемных образований головного мозга обычно не выходит за рамки пассивной интраоперационной гипотермии. Задача выявления тонких свидетельств повреждения нейронов, которые практически невозможно оценить клинически, рассматривается в качестве рационального подхода к внедрению ксенона в клинику как препарата для осуществления нейропротекции.
Результаты анализа концентраций нейронспе-цифических белков в сыворотке крови представлены на рис. 3 и 4.
Рис. 3. Сывороточные уровни
мкг/л 8 7 6 5 4 3 2 1 0
■ 3-я группа □ 4-я группа
До вскрытия ТМО
После ушивания ТМО
Через 24 ч
140 120 100 80 60 40 20 0
Рис. 4. Сывороточные уровни белка Б-100
■ 3-я группа □ 4-я группа
До вскрытия ТМО
После ушивания ТМО
Через 24 ч
В исследовании уровни белков Б-100 (нг/л) и NSE (мкг/л) в исходе составили: в 3-й группе -62,84+15,36 и 6,12+1,75, в 4-й группе - 59,44+18,54 и 3,81+1,25 соответственно. Такие повышенные значения нейромаркеров можно объяснить наличием объемных образований. Динамика уровней сывороточных концентраций белков была различной.
В 3-й группе уровень NSE (мкг/л) повышался на втором этапе и возвращался к исходному уровню через 24 ч после операции (6,48+1,23 и 6,25+2,05 соответственно). Уровень Б-100 увеличивался на втором этапе и снижался в течение суток, но к исходным значениям не возвращался.
В 4-й группе концентрация Б-100 возрастала к концу операции и оставалась повышенной в течение суток. Зарегистрировали подъем уровня NSE к концу основного этапа операции и через сутки наблюдали дальнейший рост его концентрации. Такое повышение содержания NSE указывает на возможно более медленное течение восстановительного периода в случаях анестезии без применения ксенона.
Особенности послеоперационного периода представлены в табл. 6.
По окончании операции все пациенты были разбужены в условиях операционной. Время пробуждения (от прекращения подачи ингаляционного анестетика до экстубации трахеи) было максимальным во 2-й группе. Это объясняется более длительным наркотическим действием изофлурана в отличие от севофлурана. Меньшее время пробуждения в 3-й группе, хотя и не получило достоверного подтверждения сравнительно с 4-й группой, может быть связано с тем, что полноценную (в концентрации 0,8-1,0 МАК) анестезию севофлураном
в этой группе проводили только с этапа ушивания ТМО, что не позволило севофлурану создать «депо» в жировой ткани.
Болевой синдром не выражен во всех группах, дополнительного к описанному в разделе «Материал и методы» обезболивания не проводили.
Артериальная гипертензия, требующая медикаментозной коррекции, чаще отмечена в группах, где применяли ксенон, но различие не являлось достоверным.
Средняя величина расхода ксенона в 3-й и 4-й группах - 10 л на 3 ч анестезии.
Заключение
Представляется, что проведение «моноанестезии» ксеноном при внутричерепных нейрохирургических вмешательствах нецелесообразно ввиду его недостаточной гипнотической и аналгетической активности. Для анестезиологического обеспечения этих операций можно рекомендовать методики комбинированной анестезии на основе применения ксенона в сочетании с изо- или севофлураном. Из достоинств рекомендуемых методик следует отметить их простоту, экономичность, управляемость и отсутствие значимых побочных эффектов.
В то же время комбинированная анестезия на основе ксенона в сочетании с изо- или севофлу-раном не продемонстрировала большей гемоди-намической стабильности, чем комбинированная анестезия на основе севофлурана. Уменьшение потребности в симпатомиметиках при смене основного анестетика на ксенон наблюдалось только в единичных случаях. Не отмечено снижения потребности в фентаниле при анестезии ксеноном, значительная ее редукция выявлена при исполь-
Таблица 6. Ранний послеоперационный период в группах сочетания ксенона с изо- или севофлураном
Группа Время пробуждения, мин Болевой синдром Артериальная гипертензия ПОТР
тошнота рвота всего
2-я 18,4+ 5,14* 0,8+0,45 4 (20%) 6 (30%) 3 (15%) 9 (45%)
3-я 11,3+3,21 1,3+0,77 4 (20%) 4 (20%) 2 (10%) 6 (30%)
4-я 15,1+ 2,45 1,1+0,83 2 (10%) 3 (15%) 2 (10%) 5 (25%)
* - р<0,01.
зовании изофлурана. Несмотря на проведение профилактики, в группах с ксеноном частота ПОТР оставалась достаточно значимой (до 45%). В послеоперационном периоде значительная часть пациентов (до 20%) может нуждаться в коррекции артериальной гипертензии.
Возможно, что оптимальными для проведения анестезии на основе ксенона в нейроанестезио-логии будут не только представленные в исследо-
вании варианты, но и его применение с внутривенными анестетиками или адъювантами (клонидин, мидазолам).
Изучение динамики нейронспецифических белков в периоперационном периоде не выявило убедительных данных о нейропротективном действии ксенона при интракраниальных операциях. Возможно, это связано с недостаточной выборкой пациентов.
Литература
1. Banks P., Franks N.P., Dickinson R. Competitive inhibition at the glycine site of the N-Methyl-D-Aspartate receptor mediates xenon neuroprotection against hypoxia-ischemia // Anesthesiology. - 2010. - Vol. 112. -P. 614-622.
2. Bantel C., Maze M., Trapp S. Neuronal preconditioning by inhalational anesthetics evidence for the role of plasmalemmal adenosine triphosphate -sensitive potassium channels // Anesthesiology. - 2009. -Vol. 110. - P. 986-995.
3. Baumert J.-H., Hein M., Hecker K.E. et at. Xenon or propofol anaesthesia for patients at cardiovascular risk in non-cardiac surgery // Br. J. Anaesth. - 2008. -Vol. 100 (5). - P. 605-611.
4. Boomsma F., Rupreht J., Man in't Vetd A.J. et at. Haemodynamic and neurohumoral effects of xenon anaesthesia. A comparison with nitrous oxide // Anaesthesia. - 1990. - Vol. 45. - P. 273-278.
5. Carsten Maze M., Trapp S. Noble gas xenon is a novel adenosine triphosphate-sensitive potassium channel opener // Anesthesiology. - 2010. - Vol. 112. -P. 623-630.
6. Cattano D., Vatteggi S., Ma D. et at. Xenon induces transcription of ADNP in neonatal rat brain // Neurosci Lett. - 2008. - Vol. 440, N 3. - P. 217-221.
7. Coburn M., Baumert J.H., Roertgen D. et at. Emergence and early cognitive function in the elderly after xenon or desflurane anaesthesia: a double-blinded randomized controlled trial // Br. J. Anaesth. - 2007. -Vol. 98 (6). - P. 756-762.
8. Coburn M., Kunitz O., Apfet C.C. et at. Incidence of postoperative nausea and emetic episodes after xenon anaesthesia compared with propofol-based anaesthesia // Br. J. Anaesth. - 2008. - Vol. 100 (6). - P. 787-791.
9. Coburn M.,MazeM., FranksN.P. The neuroprotective effects of xenon and helium in an in vitro model of traumatic brain injury // Crit. Care Med. - 2008. -Vol. 36. - P. 588-595.
10. De Sousa S.L., Dickinson R., Lieb W.R., Franks N.P. Contrasting synaptic actions of the inhalational general anesthetics isoflurane and xenon // Anesthesiology. -2000. - Vol. 92. - P. 1055-1066.
11. Dickinson R., Peterson B.K., Banks P. et at. Competitive inhibition at the glycine site of the
N-methyl-D-aspartate receptor by the anesthetics xenon and isoflurane: evidence from molecular modeling and el.ectrophysiol.ogy // Anesthesiology. - 2007. - Vol. 107. -P. 756-767.
12. Dingley J., King R., Hughes L. et al. Exploration of xenon as a potential cardiostable sedative: a comparison with propofol after cardiac surgery // Anaesthesia. - 2001. - Vol. 56. - P. 829-835.
13. Dingley J., Tooley J., Porter H., Thoresen M. Xenon provides short-term neuroprotection in neonatal rats when administered after hypoxia-ischemia // Stroke. -2006. - Vol. 37. - P. 501-506.
14. Dinse A., Fohr K.J., Georgieff M. et al. Xenon reduces glutamate-, AMPA-, and kainate-induced membrane currents in cortical neurons // Br. J. Anaesth. -2005. - Vol. 94 (4). - P. 479-485.
15. Goto T., Nakata Y., Ishiguro Y. et al. Minimum alveolar concentration-awake of Xenon alone and in combination with isoflurane or sevoflurane // Anesthesiology. - 2000. - Vol. 93. - P. 1188-1193.
16. Goto T., Saito H., Shinkai M. et al. Xenon provides faster emergence from anesthesia than does nitrous oxide-sevoflurane or nitrous oxide-isoflurane // Anesthesiology. - 1997. - Vol. 86. - P. 1273-1278.
17. Goto T., Suwa K., Uezono S. et al. The blood-gas partition coefficient of xenon may be lower than generally accepted // Br. J. Anaesth. - 1998. - Vol. 80. -P. 255-256.
18. Hecker K.E., Baumert J.H., Horn N. et al. Xenon, a modern anaesthesia gas (summary) // Minerva Anestesiol. - 2004. - Vol. 70. - P. 255-260.
19. Ingebrigtsen T., Romner B. Biochemical serum markers for brain damage: a short review with emphasis on clinical utility in mild head injury // Restorative Neurol. Neurosci. - 2003. - Vol. 21, N 3-4. -P. 171-176.
20. Lane G.A., Nahrwold M.L., Tait A.R. et al. Anesthetics as teratogens: nitrous oxide is fetotoxic, xenon is not // Science. - 1980. - Vol. 210. - P. 899-901.
21. Lipton S.A., Rosenberg P.A. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 613-622.
22. Ma D., Lim T., Xu J. et al. Xenon preconditioning protects against renal ischemic-reperfusion injury
via hif-1a activation // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. -Vol. 20(4). - P. 713-720.
23. Ma D., Hossain M. et al. Xenon and hypothermia combine to provide neuroprotection from neonatal asphyxia // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 58. - P. 182-193.
24. Ma D., Williamson P., Januszewski A. et al. Xenon mitigates Isoflurane-induced neuronal apoptosis in the developing rodent brain // Anesthesiology. - 2007. -Vol. 106, N 4. - P. 746-753.
25. Mio Y., Shim Y.H., Richards E. et al. Xenon preconditioning: the role of prosurvival signaling, mitochondrial permeability transition and bioenergetics in rats // Anesth. Analg. - 2009. - Vol. 108 (3). -P. 858-866.
26. Preckel B., Mullenheim J., Moloschavij A. et al. Xenon administration during early reperfusion reduces infarct size after regional ischemia in the rabbit heart in vivo // Anesth. Analg. - 2000. - Vol. 91. - P. 1327-1332.
27. Preckel B., Schlack W. Xenon - cardiovascularly inert? // Br. J. Anaesth. - 2004. - Vol. 92. - P. 786-789.
28. Rex S., Schaefer W., Meyer P.H. et al. Positron emission tomography study of regional cerebral metabolism during general anesthesia with xenon in humans // Anesthesiology. - 2006. - Vol. 105 (5). -P. 936-943.
29. Schmidt M., Marx T., Armbruster S. et al. Effect of Xenon on elevated intracranial pressure as compared with nitrous oxide and total intravenous anesthesia in pigs // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2005. - Vol. 49. -P. 494-501.
30. Suzuki T., Koyama H., Sugimoto M. et al. The diverse actions of volatile and gaseous anesthetics on humancloned 5-hydroxytryptamine3 receptors expressed in Xenopus oocytes // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 96. -P. 699-704.
31. Toma O., Weber N.C., Obal D. et al. Xenon induces myocardial protection by preconditioning. Involvement of protein kinase C (PKC) // ASA Abstracts. - 2003, A1540.
32. Wappler F., Rossaint R., Baumert J. et al. Multicenter randomized comparison of xenon and isoflurane on left ventricular function in patients undergoing elective surgery // Anesthesiology. - 2007. -Vol. 106. - P. 463-471.
33. Weber N.C., Toma O., Wolter J.I. et al. The noble gas xenon induces pharmacological preconditioning in the rat heart in vivo via induction of PKC-epsilon and p38 MAPK // Br. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 144. -P. 123-132.
34. Weber Nina C., Frfssdorf J., Ratajczak Ch. et al. Xenon induces late cardiac preconditioning in vivo: a
role for cyclooxygenase 2? // Anesth. Analg. - 2008. -Vol. 107 (6). - P. 1807-1813.
35. Yamakura T., Harris R.A. Effects of gaseous anesthetics nitrous oxide and xenon on ligand-gated ion channels. Comparison with isoflurane and ethanol // Anesthesiology. - 2000. - Vol. 93. - P. 1095-1101.
36. Yon J.H., Daniel-Johnson J., Carter L.B. et al. Anesthesia induces neuronal cell death in the developing rat brain via the intrinsic and extrinsic apoptotic pathways // Neuroscience. - 2005. - Vol. 135 (3). -P. 815-827.
37. Буров Н.Е., Потапов В.Н., Макеев Г.Н. Ксенон в анестезиологии. - М.: Пульс, 2000.
38. Девайкин Е.В., Подоляк А.Л. Анестезия лекарственным средством КсеМед при различных хирургических вмешательствах у детей // Материалы 3-й конференции анестезиологов-реаниматологов медицинских учреждений МО РФ «Ксенон и инертные газы в медицине». - М., 2012. - С. 32-36.
39. Замятин М.Н., Теплых Б.А., Карпов И.А. и др. Анестезия ксенон-изофлюрановой смесью у больных пожилого возраста // Материалы конф. анестезиологов-реаниматологов медицинских учреждений МО РФ «Ксенон и инертные газы в медицине». - М., 2008. -С. 36-44.
40. Лихванцев В.В., Басов В.Е., Большедворов Р.В. и др. Ингаляционная анестезия - взгляд на проблему // Анест. и реаниматол. - 2010. - № 3. - С. 57-59.
41. Педаченко Е.Г., Лисяный Н.И., Тухтаев Н.Х. Клинико-иммунологические сопоставления острого периода легкой ЧМТ // Вопр. нейрохир. им. Н.Н. Бурденко. - 1993. - № 1. - С. 19-21.
42. Рылова А.В., Лубнин А.Ю., Салова Е.М. Динамика ВЧД во время ксеноновой анестезии у нейрохирургических больных без внутричерепной гипертензии // Анестезиол. и реаниматол. - 2010. - № 2. - С. 36-39.
43. Справочник лекарственных средств РЛС. Ксенон (Xenon): инструкция, применение и формула. http://www.r1snet.ru/mnn_index_id_3384.htm.
44. Степанова О.В. Ксеноновая анестезия при операциях с искусственным кровообращением: Авто-реф. дис. „.канд. мед. наук / ФГУ «Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий». - М., 2008.
45. Стец В.В., Руденко М.И. Ксеноновая анестезия у кардиохирургических пациентов со сниженной фракцией выброса // Материалы 3-й конф. анестезиологов-реаниматологов медицинских учреждений МО РФ «Ксенон и инертные газы в медицине». - М., 2012. -С. 47-52.
