CC BY
57Ветеринарный врач. 2022 . № 4 . С. 19-29 The veterinarian. 2022; (4): 19-29.
Научная статья УДК 619:615.371
DOI 10.33632/1998-698Х 2022 5 19
Организация мониторинга окружающей производственной среды для асептических производств иммунобиологических лекарственных средств ветеринарного применения на
основе оценки рисков
Ксения Александровна Котегова1,2*, Лариса Анатольевна Неминущая2, Борис Георгиевич Котегов2, Татьяна Анатольевна Скотникова2, Владимир Иванович Еремец2
1ФКП «Щелковский биокомбинат», 141142, Россия, МО, г.о. Лосино-Петровский, п. Биокомбината, 2ФГБНУ «Всероссийский научно-исследовательский и технологический институт биологической промышленности», 141142, Россия, МО, г.о. Лосино-Петровский, п. Биокомбината, 17 Автор, ответственный за переписку: Ксения Александровна Котегова, kotegovaka@biocombinat.ru
Аннотация. Утвержденная на асептическом производстве программа мониторинга состояния окружающей производственной среды гарантирует изготовление лекарственных средств в классифицированных производственных зонах, обеспечение их безопасность для животных, стабильность их поставок на рынок, и является важной частью системы качества на современном предприятии по производству лекарственных средств. Неэффективный мониторинг может привести к загрязнению продукции из-за невозможности своевременного устранения проблемы контаминации окружающей производственной среды. Определение методов контроля, точек и частоты отбора проб при планировании стратегии мониторинга окружающей производственной среды становится более эффективным, если использовать инструменты анализа рисков. В 2020 г. было опубликовано отраслевое руководство, в котором описан пошаговый процесс анализа рисков для мониторинга производственной среды. В нем собраны практики из 16 биофармацевтических компаний и учтены действующие нормативные рекомендации. На федеральном казенном предприятии «Щелковский биокомбинат» данное руководство успешно применено в ходе планирования стратегии контроля для нового производственного участка: изучен и подробно описан асептический процесс, проводимый в помещениях; составлена карта относительной вероятности загрязнения; разработан план отбора проб для валидации и рутинного мониторинга производственной среды. Выбор контрольных точек и методов контроля мониторинга окружающей производственной среды обоснованы с учетом активности персонала и потока материалов в зонах этих помещений и рисков, связанных с ними. Это делает процесс мониторинга доказательным как для руководства предприятия, так и для инспекторов регуляторных органов.
Ключевые слова: иммунобиологические лекарственные средства, мониторинг окружающей производственной среды, оценка рисков, контаминация (загрязнение), производство ветеринарных препаратов.
Благодарности: работа выполнена в рамках государственного задания ФГБНУ «ВНИТИБП» на проведение НИР по направлению фундаментальных и поисковых научных исследований 4.3.1 -Ветеринария, тема № FGGS-2022-0004 (раздел 3); авторы выражают благодарность директору ФКП «Щелковский биокомбинат» О.В. Акилину за предоставленную возможность сбора информации для проведения исследований.
Organization of environmental monitoring for aseptic production of immunobiological medicinal products for veterinary use based on risk assessment
Ksenia A. Kotegova1,2*, Larisa A. Neminushchaya2, Boris G. Kotegov2, Tatyana A. Skotnikovа2 1FKP "Shchelkovsky Biological Plant.", 1A, p. Biokombinat, Losino-Petrovsky, 141142, Russia, 2FSBNU All-Russian Research and Technological Institute of Biological Industry, 17, p. Biokombinat, Losino-Petrovsky, 141142, Russia
Corresponding author: Ksenia A. Kotegova, kotegovaka@biocombinat.ru
Abstract. The aseptic production approved environmental monitoring program guarantees the manufacture of medicinal products in classified production areas, ensuring their safety for animals, the stability of their supply to the market, and is an important part of the quality system at a modern drug production facility. Inefficient monitoring can lead to contamination of products due to the inability to timely eliminate the problem of contamination of the industrial environment. Determining control methods, sampling points and frequency in planning an environmental monitoring strategy becomes more effective when using risk analysis tools. In 2020, an industry guide was published, which describes a step-by-step risk analysis process for monitoring the production environment. It collects practices from 16 biopharmaceutical companies and takes into account current regulatory recommendations. At the federal state enterprise Shchelkovsky Biokombinat, this manual was successfully applied during the planning of the control strategy for the new production site: the aseptic process carried out in the premises was studied and described in detail; a map of the relative probability of contamination has been drawn up; a sampling plan was developed for validation and routine monitoring of the production environment. The selection of control points and methods for monitoring the environment is justified taking into account the activity of personnel and the flow of materials in the areas of these premises and the risks associated with them. This makes the monitoring process evidentiary for both enterprise management and regulatory inspectors.
Keywords: immunobiological drugs, environmental monitoring of the production environment, risk assessment, contamination (contamination), production of veterinary drugs.
Acknowledgment: the work was carried out within the framework of the state assignment of the Federal State Budgetary Institution "VNITIBP" for conducting research in the direction of fundamental and exploratory scientific research 4.3.1 - Veterinary medicine, topic No. FGGS-2022-0004 (section 3); the authors thank O.V. Akilin, Director of the Shchelkovsky Biological Plant, for the opportunity to collect information for research.
Введение. Все этапы производства иммунобиологических лекарственных средств для ветеринарного применения связаны с разными рисками [1]. Чем сложнее лекарственное средство, тем более затруднительна характеристика и оценка рисков. Тем не менее, с использованием методов управления рисками существует возможность разработки технологических процессов с учетом идентифицированных рисков и превентивных мер, предпринимаемых для минимизации и/или удержания данных рисков на требуемом уровне, что гарантирует высокое качество производимой продукции. Обеспечение животных и их владельцев безопасными и эффективными ветеринарными препаратами является главной целью надлежащей производственной практики [2], что достижимо в условиях ограниченных ресурсов с использованием методологии анализа рисков. В связи с вступлением в силу 1 января 2021 года Положения Правил надлежащей производственной практики Евразийского Экономического Союза, утвержденных Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. [3], касающихся требований к производству ветеринарных лекарственных средств, принципы управления рисками для качества фармацевтической продукции необходимо применять ко всем аспектам ее производства и использования. Грамотная интерпретация регуляторных требований, изучение существующих производственных прак-
тик и применение инструментов анализа рисков позволяют предприятию-производителю организовать процесс производства, соответствующий нормативным требованиям и обеспечивающий минимальные потери.
Поскольку одним из основных факторов риска для качества в производстве лекарственных средств является загрязнение продукции, особенное внимание уделяется мерам по снижению рисков перекрестного загрязнения в процессе производства. Особенно это важно для препаратов асептического производства, применение которых связано с наибольшим риском для животного. Гарантия стерильности таких продуктов обеспечивается мониторингом состояния окружающей производственной среды (далее - мониторинг ПС), обучением и аттестацией персонала. Необходимо подчеркнуть, что собранные данные мониторинга ПС гарантируют изготовление продукции в классифицированных производственных зонах, их безопасность при применении для животных и стабильность их поставок на рынок без перерывов из-за проблем с загрязнением. Таким образом, программа мониторинга ПС представляет важную часть системы качества на современном предприятии по производству лекарственных средств и является предметом пристального внимания регуляторных органов. Однако программа мониторинга ПС надежна только в том случае, если надлежащее количество точек
отбора проб имеет верную локализацию, а отбор проб осуществляется адекватным методом.
Традиционно стратегия контроля и мониторинг производственной среды разрабатывались по принципу «больше испытаний - значит лучше» [3]. Но во многих случаях увеличение частоты и объема мониторинга не приносит ощутимой пользы для контроля бионагрузки производственной среды и не гарантирует качества готовой продукции.
Программы мониторинга ПС, как правило, отражают обязательные парадигмы реализации асептической обработки. Но широкая вариация организаций производственных участков часто приводит к неоднозначности в отношении того, соответствует ли программа мониторинга ПС своему назначению.
Определение методов контроля, точек и частоты отбора проб при планировании стратегии мониторинга ПС становится более эффективными, если для этого использовать инструменты анализа рисков. Точность и объективность оценки влияния на качество продукции можно значительно повысить с помощью количественной оценки рисков.
Материалы и методы. При проведении анализа рисков для качества лекарственных средств могут применяться различные методы [4, 5, 6, 7], например, такие как:
- основные методы анализа рисков (диаграммы потоков, контрольные листы, метод «Галстук-бабочка», диаграмма Иси-кавы, деревовидная диаграмма и пр.);
- анализ вида и влияния отказов (FMEA);
- анализ вида, влияния и критичности отказов ^МЕСЛ);
- анализ дерева отказов ^ТЛ);
- анализ опасностей в критических точках (НАССР);
- анализ опасностей и работоспособности (НЛ20Р);
- предварительный анализ опасностей (РНА);
- ранжирование и фильтрация рисков.
Выбор метода для оценки рисков определяется наличием информации о продукции и процессе, опытом производства и подтверждения соответствия регуляторным требованиям в ходе инспекций и аудитов, сложностью технологического процесса и производствен-
ного участка. На первоначальном этапе для идентификации рисков целесообразней использовать основные (качественные) методы анализа рисков. При этом все описанные риски, приводящие к нарушению установленных требований в отношении качества продукции и эффективности процесса согласно Правилам [2, 3], попадают в категорию неприемлемых рисков. При использовании количественных методов анализа рисков возможно оценить вероятность наступления риска и тяжесть оказанного вреда, а также оценить влияние риска на качество продукта и степень этого влияния. Критерии приемлемости риска в количественных методах представляют собой определенные числовые значения, поэтому все выявленные и оцененные риски ранжируются, а те оценки, которые превышают установленные критерии, попадают в категорию неприемлемых.
Однако в области асептического производства процедура оценки рисков еще недостаточно распространена. Перечисленные выше инструменты анализа рисков в определенной степени полезны, но имеют ограниченное применение для мониторинга ПС, поскольку они не содержат указаний о периодичности выполнения анализа рисков, о факторах риска, которые следует учитывать, об оценке этих факторов, о методологии разработки программы мониторинга ПС в соответствии с уровнем риска [8, 9]. Таким образом, типичные инструменты анализа рисков, такие как FMEA и НАССР, сложно применимы или недостаточны для разработки программы мониторинга ПС на основе оценки рисков.
Отсутствие согласованного руководства может вести к напрасной трате усилий как со стороны предприятия-производителя, так и регуляторных органов. Проведение анализа рисков и последующий контроль являются одним из требований надлежащей производственной практики [2, 3], а рациональный выбор инструментов и их регулярное применение становятся основными определениями в процессе управления рисками. Так, очень частый анализ рисков может вызвать сомнения регуляторов в правильной организации производства, а слишком редкий -снизить пользу и эффективность управления рисками для решения проблем и улучшения процесса. Неэффективный мониторинг ПС может привести к загрязнению продукта из-за невозможности своевременного устранения проблемы контаминации окружающей производственной среды.
В 2020 г. опубликовано отраслевое руководство «A harmonized risk-based approach to selecting monitoring points and defining monitoring plans» [10] (далее - Руководство), которое учитывает выше описанные проблемы и представляет собой попытку охватить лучшие практики в удобном формате набора инструментов анализа рисков. В нем собраны практики из 16 промышленных компаний и учтены действующие нормативные рекомендации.
Руководство описывает пошаговый процесс анализа рисков для мониторинга ПС, предоставляет рекомендации для контролируемых участков и методы, основанные на относительной вероятности контаминации. Даются рекомендации по определению числа и расположения точек отбора проб и выбору методов отбора проб.
Этапы анализа рисков согласно Руководству описаны в нашей предыдущей статье [11]. Уровень риска, основанный на соответствующей технологической операции, определен с использованием шести факторов. Для помещения всех классов чистоты, типов процессов и шести факторов системы оценки с целью удобства используется одна и та же трехуровневая шкала: низкая, средняя или высокая. Для каждого фактора назначен рейтинг в баллах и приведено подробное опии-сание:
Ф1 - Пригодность оборудования и поверхности для очистки и дезинфекции (включая любое мобильное оборудование, размещенное в сети и очищенное как часть помещения):
1 балл - низкий - полный доступ для очистки (например, плоские поверхности из нержавеющей стали), подтвержденный CIP/ SIP* доступных поверхностей или поверхностей с минимальными ограничениями доступа.
2 балла - средний - полная доступность, но существуют ограничения, такие как труднодоступные углы и/или сложные детали (например, канавки, отверстия, перфорированные столы и движущиеся детали).
4 балла - высокий - несколько ограничений на полный доступ (труднодоступные и сложные или частично/полностью закрытые поверхности (например, конвейеры).
Ф2 - Присутствие и поток персонала (активность и перемещение в областях, где персонал действительно может присутствовать):
1 балл - низкий - класс A: ячейка находится в системе барьеров с любыми вмешательствами через перчаточные порты. Классы
А (фон), В, С, D: на протяжении всего производства в ячейке не выполняется рутинная деятельность или отсутствует поток персонала.
2 балла - средний - классы А, А (фон), В, С, D. Часть персонала проходят через ячейку во время производственных запусков и/или останавливаются для действий, связанных с процессом. Ячейка находится во вспомогательном помещении, предназначенном для потока персонала без каких-либо дополнительных действий (например, коридоры, переходные воздушные шлюзы).
4 балла - высокий - классы А, А (фон), В, С, D: большинство персонала проходят через ячейку во время производственных запусков и/или останавливаются для действий, связанных с процессом или деятельностью, связанной с ячейкой.
Ф3 - Материальный поток (включая мобильное оборудование):
- 1 балл - низкий - в зоне обычно отсутствует поток материалов (например, угол комнаты, где отсутствует необходимость для размещения материалов) или поток автоматизирован.
- 2 балла - средний - класс А: без прямого вмешательства персонала. Материалы постоянно вводятся в процесс через альфа- / бета-порты или с помощью персонала через порты для перчаток в закрытых изоляторах. Классы В, С и Б: материал/оборудование присутствует в ячейке не регулярно и кратковременно при транспортировке в другое место, но эта ячейкой, не предназначена для потока материалов.
- 4 балла - высокий - класс А: материал вводится вручную через отверстия в линии асептической фасовки (розлива) и требует прямого взаимодействия с персоналом. Классы В, С и Б: ячейка предназначена для перемещения материалов и/или материалов/оборудования, которые будут размещены/использованы в сетке в качестве части процесса постоянно.
Ф 4 - Близость к открытому продукту или материалу прямого контакта с продуктом: 1 балл - низкий - больше 60 см, 4 балла - средний - от 30 см до 60 см, 8 баллов - высокий - менее 30 см.
Ф5 - Вмешательства/операции персонала и их сложность (должны учитываться все вмешательства класса А, подтвержденные с помощью моделирования процессов, в классах
В, С и D это взаимодействие с процессом, которое является результатом деятельности):
1 балл - низкий - общие характеристики: относительно короткий срок, часто повторяется персоналом в соответствии с процедурой, легко выполняется, как правило, только одним человеком и/или автоматизировано, персонал легко обращаться с инструментами и манипулировать оборудованием, от одного до нескольких шагов. Примеры: взвешивание вспомогательных веществ, пресс-наполнитель, очистка (открытая загрузка продукта), хранение, асептические соединения, взятие пробы через закрытую систему, составление серии (объединение компонентов), загрузка флаконов, тестирование фильтров, смешивание буфера или носителя (относительно короткое время, автоматизированное, небольшое), очистка оборудования (мелкие детали), упаковочное оборудование/материалы (например, контейнер), сборка/разборка оборудования (например, подключение трубки), укупорка флаконов (автоматизированная), оттаивание (например, флаконы для культивирования клеток, термостаты), перемещение/дезинфекция материалов (автоматизированные).
2 балла - средний - общие характеристики: более длительный срок, часто выполняется вручную, дополнительная степень сложности из-за размера и веса оборудования, несколько этапов (стадий) процесса. Примеры: смешивание буфера или носителя (относительно большая продолжительность, вручную), очистка оборудования (ручная очистка), упаковочное оборудование/материалы (например, несколько соединений труб), сборка/разборка оборудования (например, сборка центрифуги), укупорка флаконов (вручную), оттаивание (например, флаконы для культивирования клеток, водяная баня), перемещение/дезинфекция материалов (вручную).
4 балла - высокий - общие характеристики: требуется более высокая степень квалификации/множество этапов процесса, недостаточно вовлеченных людей, более крупное и/или тяжелое оборудование и инструменты, более сложное оборудование независимо от размера, большой вес и/или объем сырья и промежуточных продуктов, инструкции для исполнителей, трудности при обнаружении / исправлении ошибок. Примеры: сборка / разборка оборудования (например, сборка биореактора одноразового использования, несколько соединений труб, подготовка сосудов с распылительным шариком), сборка хроматографической колонки, разгрузка центрифуги, влажные операции (например,
мойка оборудования), настройка линии фасовки продукта.
Ф6 - частота вмешательств/технологических операций:
1 балл - низкий - отсутствуют или минимальные вмешательства / технологические операции (в среднем одна на серию или смену).
2 балла - средний - не регулярные вмешательства / технологические операции (в среднем больше одной, но меньше или равно пяти за серию или смену).
4 балла - высокий - многократных вмешательства/технологические операции (в среднем больше пяти на серию), особенно в наиболее критических областях линии фасовки (например, в зоне фасовки и укупорки).
В зависимости от полученного значения итоговой оценки определяется рейтинг согласно следующей шкале:
1-5 баллов - самые низкие (1, 2, 4, 8, 16) указывают на минимальный риск (зеленый цвет);
6-9 баллов - средние (32, 64, 128, 256) указывают на средней риск (желтый цвет);
10-14 баллов - самые высокие (512, 1024, 2048, 1096, 8192) указывают на высокий риск (красный цвет).
Результаты исследования. На ФКП «Щелковский биокомбинат» Руководство [10] успешно применено для планирования стратегии контроля ПС на новом участке фасовки вакцины.
Согласно действующему стандарту СМК «Управление рисками для качества» для проведения анализа рисков создана рабочая группа из специалистов подразделений производства (технологи, начальники цехов), технической службы (начальник цеха технического обслуживания производства), контроля качества (микробиологи) и обеспечения качества (внутренний аудитор, эксперт, имеющий навык проведения оценки рисков).
Для поиска возможных рисков специалистами использованы блок-схемы технологических процессов, схемы материальных и персональных потоков, описания и схемы оборудования и чистых помещений, результаты квалификации чистых помещений (визуализация потоков), информация из стандартных рабочих процедур (для установки асептических вмешательств).
В процессе работы над программой мониторинга ПС рабочая группа, используя методологию анализа рисков, выполнила поставленные перед ней задачи:
изучение асептического процесса для более глубокого понимания специалистами предприятия и наглядного описания для регуляторных органов,
сбор информации для определения того, как распределить мониторинг для наилучшей верификации состояния контроля асептического процесса,
определение возможных факторов контаминации производственной окружающей среды, их причины и последствия,
определение мер для предупреждения и управления рисками,
определение методов, мест и частоты контроля для обеспечения эффективного мониторинга ПС (надежного и достаточного).
С использованием методологии Руководства получены ответы на четыре ключевых вопроса для разработки эффективной программы мониторинга ПС:
1. Какие факторы риска следует учитывать?
2. Как систематически оценивать помещение с учетом этих факторов риска?
3. Как определить уровни риска?
4. Каковы минимальные стандарты мониторинга для различных уровней риска?
В качестве примера нами представлено помещение асептического наполнения вакцины в стик-пакеты из пленки ПВХ (пакет в форме трубочки, запаянный в четырех сторон). В чистом помещении (рисунок 1) класса В находятся две фасовочно-упаковочных автоматические машины. Каждая автоматическая машина работает с одной бобины пленки, которая разрезается на пять полос. С каждой полосы на индивидуальной дозирующей игле наполнения формируется пакет, сваренный вдоль полотна пленки, а затем поперек. Над машинами организован стационарный однонаправленный воздушный поток в зоне класса чистоты А.
Рисунок 1 - Схема помещения. Общая площадь помещения составляет 44,88 м2, площадь зоны класса А - 25,24 м2. Персонал попадает в помещение через каскад воздушных шлюзов для персонала (ВШП) классов Б-^.
Нерасфасованная продукция поступает в помещение по материальной линии из соседнего помещения, где расположен реактор для составления вакцины.
Упаковочные и вспомогательные материалы поступают в помещение через передаточный шлюз для материалов (ПШМ), а технологические отходы и расфасованная продукция удаляются из помещения через передаточный шлюз для продукции (ПШП)
Из помещения есть выход в кладовую уборочного инвентаря. В самом помещении кроме технологического оборудования находится шкаф для вспомогательных материалов и организовано рабочее место для аппаратчика с рабочим столом и стулом.
На схему чистого помещения нанесена сетка с размером ячеек 0,5 м2 для зоны класса А и 4 м2 для зоны класса В. Каждой ячейке присвоен индивидуальный номер (рисунок 2).
ВШМ У 1 № 2 № 17 № 23 № 29 № 35 № 41 № 47 № 53 № 59
№ 16 № 22 № 28 № 34 № 40 № 46 № 52 № 58
№ 15 № 21 № 27 № 33 № 39 № 45 № 51 № 57
Помещение отгрузки № 14 № 20 № 26 № 32 № 38 № 44 № 50 № 56
\ ПШ № 13 № 19 № 25 № 31 № 37 № 43 № 49 № 55
№ 12 № 18 № 24 № 30 № 36 № 42 № 48 № 54
Моечная
Рабочий стол № 9 Тумба с вспомогательными материалами
№ 1 к № 3 № \ № 5 № 6 № 7 № 8 № 10 № 11
Хранение П1
упаковки ВШП Реакторный зал
Примечание:
класс чистоты А класс чистоты В класс чистоты С класс чистоты Э
Рисунок 2 - Планировка помещения с материальными и персональными потоками и наложенной сеткой
Далее для каждой полученной ячейки подробно описаны функциональное значение и процессы, которые происходят в ней. Прежде чем выполнять оценку и расчет баллов риска, полученные ячейки сгруппированы в функциональные области на основе смежности и сходства действий. Для каждой ячейки уровень риска, основанный на соответствующей технологической операции, определен с использованием шести факторов.
Информация была оформлена в виде таблицы в формате Exsel с формулой для оценки риска: Р = Ф1 х Ф2 х Ф3 х Ф4 х Ф5 хФ6, где оценка риска - это произведение всех шести факторов. Результаты оценки представлены в таблице 1.
Карта относительной вероятности загрязнения может быть дополнена данными, полученными в ходе квалификации чистого помещения. Согласно проанализированным отчетам валидационное испытание по визуализации воздушных потоков не выявило дополнительных критических зон, где происходит застой воздуха и требуется усиление мониторинга.
Согласно итоговой оценке по шести факторам и сведениям о квалификации чистого помещения каждая ячейка затем проанализирована для определения потенциальных мест мониторинга на основе активности в этом участке и рисков, связанных с ячейкой. Рекомендации и принципы определения потенциальных мест мониторинга подробно описаны в Руководстве [10], и традиционны для данной
области использования. Информация представлена в таблице 2. На рисунке 3 показана схема помещения, на которую нанесена сетка с полученным рейтингом ячеек. Описанная выше пошаговая работа проведена для каждого чистого помещения нового производственного участка.
Заключение. Описанный в статье инструмент анализа рисков позволяет не только планировать стратегию контроля для нового производственного участка, но и с помощью накопленных данных микробиологического мониторинга систематически оценивать правильность выбора мест в пределах участка / линии фасовки для стандартного контроля, чтобы подтвердить области, имеющие наибольший риск повторного загрязнения во время обычных производственных процессов. Это дает возможность решить основные задачи управления рисками: более глубокое изучение и понимание процесса контаминации в чистых помещениях, также, использование результатов оценки для разработки мероприятий по снижению рисков до минимально возможного риска всеми доступными средствами и принятию обоснованных решений по мониторингу и контролю бионагрузки.
Риск-ориентированный подход в целом помогает систематически определять свойства и параметры критические и некритические для качества и безопасности готовой продукции, поэтому экономит ресурсы (время, деньги), не расходуя их на контроль / мониторинг / валида-цию параметров, не связанных с обеспечением качества готовой продукции. Описанная выше
методология данного подхода позволяет организовать надежный и достаточный мониторинг
асептической среды при производстве иммунологических лекарственных средств.
Таблица 1 - Оценка риска для каждой ячейки помещения по шести факторам и итоговая оценка риска
Номер
Факторы оценки
Пригодность оборудования и поверхностей для очистки
Присутствие и поток персонала
Поток материала
Близость к открытому продукту или материалу прямого контакта с продуктом
В мешательства/
операции персонала и их сложность
Частота вмешательств/ технологических операций
Оценка
Оценка риска
Рейтинг оценки риска
1-3
1
2
2
1
1
2
Материалы, продукция, уборочный инвентарь входят и выходят в этой части помещения.
1
2
2
1
1
2
8
4
4, 5
Для этой ячейке помещения мы принимаем во внимание пространство под зоной А (ячейки 12-23). Персонал входит и выходит в этой части помещения._
1
1
1
1
1
1
1
1
6, 11
Для этой ячейке мы принимаем во внимание пространство под зоной А (ячейки 24-29). Действия персонала отсутствуют._
1
2
2
1
1
2
8
4
7-8
Для этой ячейке мы принимаем во внимание пространство под зоной А (ячейки 30-41). В этой ячейке есть только движения материала и персонала для входа и выхода из зона А для обслуживания фасовочной машины.
1
2
2
1
1
2
8
4
9, 10
Для этой ячейке мы принимаем во внимание пространство под зоной А (ячейки 37-51, 7-21). В этой ячейке есть только движения материала (вспомогательное оборудование) и персонала на рабочем столе со вспомогательным оборудованием, хранящимся в тумбе_
20, 21, 26, 27, 44, 45, 51, 50
1
1
1
1
1
1
1
1
Фасовочная машина. Действия персонала отсутствуют
32, 33, 38, 39
1
2
1
1
2
2
8
4
Пульт управления фасовочной машиной. Основные действия персонала в этой части помещения связаны с «контролем в процессе»: работа с пультом управления фасовочной машины._
19, 25, 43, 49
4
4
1
8
4
4
2048
12
Узел наполнения стик-пакетов. Продукт подвергается воздействию, и манипуляции выполняются с открытыми материалами внутри фасовочной машины._
18, 24, 42, 48
1
4
1
1
4
4
64
7
Выход расфасованной продукции. Основные действия персонала в этой части помещения связаны с «контролем в процессе»_
30, 31, 54, 55
1
2
2
1
2
2
16
5
Выход отходов пленки. Основные действия персонала в этой части помещения связаны со сбором технологических отходов
22, 28, 46, 52
1
4
2
1
4
4
128
8
Основные действия персонала в этой части помещения связаны с установкой в машину полимерной пленки и манипуляции выполняются с открытыми материалами внутри фасовочной машины. __
12, 13, 36, 37
1
2
1
1
2
2
8
4
Вход нерасфасованной продукции. Основные действия персонала в этой части помещения связаны с «контролем в процессе»_
14, 15, 17, 23, 29, 35, 41, 47, 53, 59, 57, 56
1
1
1
1
1
1
1
1
Пространство вокруг фасовочной машина. Действия персонала отсутствуют
16, 34, 40, 58
4
1
2
1
2
2
32
6
Поступление упаковочных материалов в фасовочную машину. Основные действия персонала в этой части помещения связаны с «контролем в процессе»: вход упаковочных материалов._
8
4
Таблица 2 - Предложения по разработке плана отбора проб для мониторинга ПС
Рейтинг ячейки Рекомендации специалистов рабочей группы
Ячейка высокого риска Ячейки № 10, 13, 20, 43, 50, 53 должны быть охвачены непрерывным мониторингом микроорганизмов и механических частиц в «наихудшем» месте. Метод контроля (периодичность): 1) воздух - седиментационный (каждые 4 ч) и аспирационный (в конце фасовки); 2) поверхности - смывами и контактными пластинами (в конце фасовки).
Ячейка среднего риска Ячейки № 7, 16, 17, 46, 47, 56 должен контролироваться при квалификации чистого помещения и в плановом порядке при рутинном мониторинге. Метод контроля (периодичность): 1) воздух - седиментационный (два раза в неделю) и аспирационный (два раза в неделю), 2)поверхности - смывами и контактными пластинами (два раза в неделю), 3) персонал - смывы/контактные пластины с одежды и рук (в конце фасовки).
Ячейка минимального риска Ячейки, оставшиеся не следует контролировать, поскольку они представляют меньший риск
Примечание:
ячейка минимального риска ячейка среднего риска ячейка высокого риска Рисунок 3 - Карта относительной вероятности загрязнения
На рисунке 4 показана схема помещения, на которую нанесены контрольные точки.
ВШМ / № 1 № 3 № 17 № 23 № 29 № 35 № 41 № 47 № 53 № 59
№ 16 □ № 22 № 28 □ □ № 34 * № 40 □ № 46 № 52 □ № 58 □
№ 15 № 21 № 27 № 33 № 39 № 45 № 51 № 57
Помеще ние отгрузки № 14 № 20 № 26 № 32 № 38 № 44 № 50 № 56
ПТТТ № 13 □ № 19 Д о № 25 * № 31 № 37 □ № 43 Д о № 49 * № 55
№ 12 № 18 * № 24 □ № 30 № 36 № 42 * № 48 □ № 54
Моечная № 2 № 4 . № 5 № 6 № 7 № 8 Рабочи й стол № 9 с вспом мат № 10 Гумба огательными ериалами № 11
Хранение упаковки П И 4 х ВШП Реакторный зал
Примечание:
При квалификации чистого помещения и в плановом порядке при рутинном мониторинге: о Механические частицы
Д Чашки Петри (для седиментационного метода)
□ Взятие смывов и Контактные пластины
* Забор воздух при аспирационном методе
При квалификации чистого помещения, необязательно при рутинном мониторинге:
□ Контактные пластины
Рисунок 4 - План отбора проб
Список источников
1. Котегова К.А., Неминущая Л.А. Управление рисками: требования регуляторных органов и интеграция в процессы предприятия / Научные основы производства и обеспечения качества биологических препаратов - М., 2021. - с.16-24
2. Приказ Минпромторга России N 916 от 14.06.2013 с изменениями на 18.12.2015 «Правила надлежащей производственной практики».
3. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 N 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза».
4. Управление рисками в фармацевтическом производстве / А. Хамид Моллах, Майк Лонг, Гарольд С. Бейсмен. 1-е изд.: Пер. с англ. - М. : ВИАЛЕК, 2014. - 472 с.
5. ГОСТ Р 56671-2015 Рекомендации по разработке и внедрению процедур, основанных на принципах ХАССП.
6. ГОСТ Р 27.012-2019 Надежность в технике. Анализ опасности и работоспособности (HAZOP).
7. ГОСТ Р 27.302-2009 Менеджмент риска. Анализ дерева неисправностей.
8. Скотникова, Т.А. Система менеджмента ХАССП для обеспечения качества иммунобиологических ветеринарных препаратов / Т.А. Скотникова, Л.А. Неминущая, Э.Ф. Токарик и др. // Ветеринария и кормление. - 2012. - №6. - с. 10-12.
9. Establishing Best Practices For Risk-Based Environmental Monitoring Of Modern Drug Product Facilities, By Dawn Watson, Merck & Co., Inc. February 3, 2021
10. A harmonized risk-based approach to selecting monitoring points and defining monitoring plans. ©BioPhorum Operations Group Ltd. November 2020.
11. Котегова К.А. Управление рисками при планировании стратегии мониторинга окружающей производственной среды для асептического производства / Фундаментальные и прикладные аспекты ветеринарной медицины на границе веков - Омск, 2021 - с. 409-416
References
1. Kotegova K.A., Neminashcha L.A. Risk Management: Regulatory Requirements and Integration into Enterprise Processes/Scientific Basis for Production and Quality Assurance of Biologics - M., 2021. -16-24 p. (In Russ.)
2. ОМег of the Ministry of Industry and Trade of Russia No. 916 dated 14.06.2013 with amendments to the 18.12.2015 "Rules of Good Manufacturing Practice." (In Russ.)
3. Decision of the ECE Council of 03.11.2016 No. 77 "On the Approval of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union." (In Russ.)
4. Mollah AH, Long M, Baseman HS, eds. Risk management applications in pharmaceutical and biopharmaceutical manufacturing. New York: John Wiley & Sons; 2013 (In Russ.)
5. GOST R 56671-2015 Recommendations for the development and implementation of procedures based on the principles of HACSP. (In Russ.)
6. GOST R 27.012-2019 Reliability in engineering. Hazard and Operability Analysis (HAZOP). (In
Russ.)
7. GOST R 27.302-2009 Risk Management. Fault tree analysis. (In Russ.)
8. Skotnikova, T.A. HASSP management system to ensure the quality of immunobiological veterinary drugs/T.A. Skotnikova, L.A. Neminashcha, E.F. Tokarik, etc .//Veterinary and feeding. - 2012. -№6. - 10-12 р. (In Russ.)
9. Establishing Best Practices For Risk-Based Environmental Monitoring Of Modern Drug Product Facilities, By Dawn Watson, Merck & Co., Inc. February 3, 2021
10. A harmonized risk-based approach to selecting monitoring points and defining monitoring plans. ©BioPhorum Operations Group Ltd. November 2020.
11. Kotegova K.A. Risk Management in Planning an Environmental Monitoring Strategy for Aseptic Production/Fundamental and Applied Aspects of Veterinary Medicine at the Boundary of the Ages - Omsk, 2021 - 409-416 p. (In Russ.)
Вклад авторов:
Котегова К. А. - идея исследования, сбор, обработка и анализ данных, написание первичного текста статьи,
Неминущая Л. А. - научное руководство,
Котегов Б. Г., Скотникова Т. А. - критическое обсуждение и редактирование текста статьи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Contributions by authors:
Ksenia A. Kotegova - the idea of research, collection, processing and analysis of data, writing the primary text of the article, Larisa A. Imminent - scientific leadership, Boris G. Kotegov, Tatyana A. Skotnikova - critical discussion and editing of the text of the article. The authors declare that there is no conflict of interest.
© Котегова К. А., Неминущая Л. А., Котегов Б. Г., Скотникова Т. А., 2022
