CC BY
848
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ СОВРЕМЕННОСТИ
УДК 658.562
С. Ю. Г армонов, Г. Р. Нурисламова, Р. Р. Фатхуллин,
С. М. Горюнова
ПЕРЕКРЕСТНОЕ ЗАГРЯЗНЕНИЕ В ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРОИЗВОДСТВЕ:
ПРОБЛЕМЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ И УНИФИКАЦИИ ТРЕБОВАНИЙ
Рассмотрены современные подходы по минимизации перекрестного загрязнения в химико-фармацевтическом производстве: контроль за чистотой технологического оборудования, применение чистых помещений при производстве лекарственных средств и валидация методик оценки их чистоты. Представлены обзорные данные по стандартизации чистых помещений в химикофармацевтическом производстве.
Важность лекарственной терапии в современной медицине не вызывает сомнения. Однако следует учитывать, что действие лекарственных средств (ЛС) будет достаточно эффективным только при их соответствии требованиям критериев качества. Речь идет о качестве, которое должно быть заложено в ЛС в процессе его производства, а также проконтролировано на всех стадиях его изготовления. При этом жесткие требования обусловлены гуманитарными особенностями продукта и спецификой его производства.
Не является секретом, что сфера обращения ЛС остается зоной повышенного риска. В связи с этим большинство стран закрепляют на государственном уровне строгие меры контроля в соответствии с международными правовыми нормами. Эта одна из немногих позиций глобального межгосударственного взаимодействия, где присутствует единая идеология переноса акцента с контроля качества готовой продукции на обеспечение качества на всех этапах производства ЛС [1].
В настоящее время в мировой практике одним из важнейших документов, определяющих требования к производству и контролю качества ЛС для человека и животных, являются «Правила производства лекарственных средств» «Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP)». Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции и проведению анализов, рекламациям, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций.
В Российской Федерации также существует стандарт идентичный Правилам производства ЛС Европейского союза - ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества ЛС» [2]. Этот стандарт распространяется на все виды ЛС и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов ЛС.
Основные принципы обеспечения качества и контроля качества взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства ЛС. Обеспечение качества является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству ЛС. При этом контроль качества
включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации.
В основных требованиях предъявляемых к производству ЛС существует такое положение, как «Предотвращение перекрестного загрязнения». Лекарственные препараты могут быть загрязнены другими препаратами или активными фармацевтическими субстанциями, моющими или дезинфицирующими средствами, микроорганизмами, частицами пыли, смазочными материалами, вспомогательными веществами, промежуточной продукцией и др. Во многих случаях при производстве различных препаратов используется одно и то же оборудование. Поэтому для предотвращения контаминации каждого последующего препарата предыдущим или предыдущей серией того же наименования очень важным является проведение эффективной процедуры очистки оборудования.
Очистка оборудования должна проводиться после окончания производственного цикла в течение времени, установленного в стандартной операционной процедуре. В ней должны быть описаны: способ очистки с указанием каждого критического шага; перечень участков оборудования, требующих повышенного внимания; перечень съемных частей оборудования и описание проведения процедуры разборки, необходимой для эффективной очистки; перечень используемых моющих средств и/или растворителей и их концентрация; список инвентаря, применяемого для очистки оборудования; проведение визуальной проверки чистоты оборудования; маркировка, используемая для обозначения статуса оборудования.
В связи с этими требованиями помещения и оборудование следует располагать, проектировать, конструировать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления загрязнений и вообще любых неблагоприятных факторов для качества продукции.
Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями. Для этого определяются растворимые и нерастворимые остатки предыдущего препарата в отобранных пробах. Используемые методы должны позволять проводить количественное определение остатков на поверхности оборудования после его очистки. Следует использовать аттестованные аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Предельно допустимые количества остатков (ПДКО) должны быть реальными, достижимыми, обоснованными и основываться на остатке наиболее опасного вещества. ПДКО могут устанавливаться на основе минимальной известной фармакологической, токсикологической или физиологической активности ЛС [3].
Как известно, всесторонняя оценка терапевтической или профилактической ценности ЛС, т.е. их эффективности и относительной безопасности (безвредности), проводится в отношении новых препаратов до начала их полномасштабного коммерческого производства. Приемлемость же серийной продукции проверяется по показателям качества, т.е. по косвенным, техническим характеристикам, изложенным в фармакопейных или иных официальных стандартах.
В связи с тем, что основной вид контроля качества лекарств - разрушающий, крайне редко используется сортировка на основе 100% проверки сомнительных по качеству серий (партий) с удалением бракованных единиц продукции. По этой причине не только потребитель, но и производитель заинтересованы в том, чтобы исключить или хотя бы свести к минимуму вероятность изготовления некачественных лекарств [4]. Исходя из этих соображений во всех
странах, имеющих дееспособные государственные органы здравоохранения, лекарственный рынок регулируется, прежде всего, с целью обеспечить безопасность и эффективность обращающихся на нем препаратов, приемлемый уровень их качества.
Согласно современным представлениям, необходимые потребительские свойства фармацевтических продуктов (качество, эффективность, безопасность) создаются в ходе их разработки и испытаний, с соблюдением международных стандартов и фиксируются актом их регистрации, осуществляемой в соответствии с определенными правилами. В процессе серийного производства эти свойства поддерживаются посредством соблюдения правил вМР, а также государственного инспектирования. На каждом этапе создания, изготовления и распределения лекарств принимаются специфические для этого этапа меры по недопущению ошибок и отклонений в работе, которые могут отрицательно повлиять на качество (рис. 1). Таким образом, можно говорить о цепочке обеспечения качества, охватывающей весь жизненный цикл лекарственного продукта, сутью которой является непрерывность.
Рис. 1 - Жизненный цикл лекарственных средств
Чистые помещения являются показателем высоких технологий производства и обеспечения качества. Нужно так построить технологию и организацию производства, чтобы невозможно было выпустить продукцию низкого качества и надежности. Это принципиальная основа современного подхода к обеспечению качества. Важной частью его является технология чистоты [5-8]. Чистые технологии относятся к наиболее современным и прогрессивным отраслям науки и техники, пользующихся в передовых странах серьезной государственной поддержкой [9]. В России наблюдаются положительные сдвиги в распространении понимания важности этой проблемы, создаются серьезные предпосылки формирования полноценной отрасли промышленности чистых помещений [10].
Чистым помещением называется помещение, в котором счётная концентрация аэрозольных частиц и, при необходимости, число микроорганизмов в воздухе поддерживаются в определённых пределах [6]. Класс чистого помещения характеризуется классификационным числом, определяющим максимально допустимую счётную концентрацию аэрозольных частиц определённого размера в 1 куб. метре воздуха. Следует различать три фазы создания и существования чистого помещения:
- построенное, когда чистое помещение построено и действует, но технологическое оборудование не установлено или не работает, а материалы и персонал отсутствуют;
- оснащенное, когда чистое помещение построено и действует, технологическое оборудование установлено и действует в соответствии с соглашением между покупателем и поставщиком, а персонал отсутствует;
- эксплуатируемое, когда чистое помещение функционирует в соответствии с предусмотренными требованиями и присутствует необходимый персонал.
Это разделение имеет принципиальное значение при проектировании, строительстве, аттестации и эксплуатации чистых помещений. В некоторых случаях оно учитывается, системой классификации чистых помещений, например, в Правилах производства ЛС - ОМР ЕС [11]. В табл. 1 представлена классификация чистых помещений согласно международному стандарту ИСО 14644-1 [12]. Этой классификации соответствует и российский стандарт ГОСТ Р 50766-95 [13].
Таблица 1 - Классификация чистых помещений по стандарту ИСО 14644-1
Класс чистоты Предельно допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха размером равным и превышающим (мкм)
0,1 0,2 0,3 0,5 1,0 5,0
ИСО 1 10 2
ИСО 2 100 24 10 4
ИСО З 1000 237 102 35 8
ИСО 4 10000 2370 1020 352 83
ИСО 5 100000 23700 10200 3520 832 29
ИСО 6 1000000 237000 102000 35200 8320 293
ИСО 7 352000 83200 2930
ИСО 8 3252000 832000 29300
ИСО 9 35200000 8320000 293000
В последние годы осуществлен переход к метрической системе в области чистых помещений. Сначала был принят стандарт США 209Е, а затем международный стандарт ИСО, на который, по-видимому, в ближайшее время перейдут ведущие страны мира [14]. Существуют и специализированные системы классификации чистых помещений и чистых зон. Например, в Правилах производства ЛС - вМР ЕС отражены особенности построения чистых помещений для производства ЛС и изделий медицинской техники [15].
ОМР ЕС регламентирует основные требования к чистоте воздуха при производстве стерильных ЛС в оснащенном и эксплуатируемом состоянии. Для производства стерильных ЛС выделяют четыре типа зон (табл. 2) [11]. Тип А: локальные зоны для операций с высокой степенью риска, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул, осуществления соединений в асептических условиях. Тип В: для асептической подготовки и наполнения — пространство, окружающее зону типа А. Типы С и Э: чистые зоны для выполнения менее ответственных этапов производства стерильных продуктов.
Микрозагрязнения выделяются персоналом, ограждающими конструкциями, оборудованием, проникают в чистое помещение из окружающей среды. В среднем в
чистом помещении 70-80% микрозагрязнений приходятся на человека, 15-20% - на оборудование, 5-10% - на окружающую среду. Из этих данных видно, что проблема чистых помещений носит комплексный характер. Недостаточно создать собственно чистое помещение, которое обеспечивает нужный класс чистоты при отсутствии технологического оборудования и персонала. Нужно одновременно применять оборудование, выделяющее минимум загрязнений или не выделяющее их вообще, одеть людей в «непылящую» одежду и т. д. Иначе значительные затраты на создание чистых помещений попросту бессмысленны [16].
Таблица 2 - Классы чистоты производственных помещений по СМР
Класс чистоты помещений или зон 3 Максимально допустимое количество частиц в 1 м воздуха размером, мкм Максимально допустимое количество жизнеспособных микроор -ганизмов в 1 м воздуха
> 0,5 > 5 > 0,5 > 5
Оснащенное состояние Функционирующее состояние
1(А) 3500 0 3500 0 менее 1
2(В) 3500 0 350000 2000 10
3(С) 350000 2000 3500000 20000 100
4(Р) 3500000 20000 не определено 200 - 500
Чистое помещение - сложное и дорогостоящее инженерное сооружение. Для обеспечения заданного класса чистоты важен комплексный подход. Можно выделить следующие основные принципы создания чистых помещений [17]:
- определение необходимого вида потока воздуха (однонаправленный, неоднонаправленный, смешанный) и принципов разделения зон с различными классами чистоты;
- формирование потоков воздуха по обеспечению необходимой скорости однонаправленного потока воздуха;
- обеспечение необходимого баланса воздухообмена, необходимой доли наружного воздуха и кратности воздухообмена;
- применение фильтров и многоступенчатой фильтрации воздуха;
- обеспечение необходимого перепада давления;
- использование эффективных проектно-конструкторских решений, надлежащих материалов и оборудования;
- контроль параметров воздуха: концентрации частиц, концентрации микроорганизмов, однонаправленности и скорости однонаправленного потока воздуха, перепада давления, целостности фильтров, времени восстановления параметров чистого помещения;
- правильная эксплуатация чистых помещений, включая требования к одежде, порядку очистки и дезинфекции;
- обучение персонала, выполнение им требований личной гигиены, поведение, переодевания и пр.
При этом задача технологии чистых помещений сводится к тому, чтобы регулировать и контролировать уровень загрязнения воздуха [18-21].
Одежда персонала, работающего в чистых помещениях, - совершенно особый компонент «технологии чистоты» [22]. Кажущаяся простота и непритязательность понятия «одежда» психологически мешают с достаточной и необходимой серьезностью организовать «службу одежды» на предприятиях, имеющих чистые помещения. Одежда работающего в них персонала, правила ее использования, регламент поведения персонала в рабочих зонах - один из факторов, которые определяют чистоту функционирующих чистых помещений. Экономия средств и невнимание к одежде может привести к катастрофическому обесцениванию первоклассного чистого помещения [9]. Следовательно, основная функция одежды чистых помещений состоит в защите технологической среды и производимого продукта от загрязнений, которые выделяет человек. Загрязнения должны остаться внутри одежды, в так называемом пододежном пространстве, и на внутренней поверхности одежды [23].
К сожалению, часто даже знание об угрозе загрязнения от неправильно одетого персонала не заставляет соответствующие службы уделять должное внимание проблемам правильного одевания, регламентированию поведения в чистом помещении и контроля за процессом деконтаминации (очистки) одежды. По сути, одежда для чистых помещений должна служить специфическим барьером или фильтром, который в конечном счете определяет чистоту воздуха в функционирующем чистом помещении. В пододежном пространстве должны задерживаться 60-95 % частиц определенного размера, которые генерирует человек [24]. Несомненно, что создание и развитие современного фармацевтического производства невозможно без новейших разработок «технологии чистоты» - отрасли, пик развития у которой еще впереди. Без чистоты производственной среды современное качество немыслимо [25].
Стандарты по технике чистых помещений можно разделить на следующие категории [26]: международные стандарты; национальные стандарты; стандарты обществ инженеров. К настоящему времени разработаны и приняты ИСО семь стандартов по технике чистых помещений. В России эти стандарты переводятся на русский язык и принимаются в установленном порядке в качестве национальных стандартов ГОСТ Р ИСО, либо принимаются как межгосударственные стандарты СНГ (ГОСТ ИСО). В России утвержден стандарт ГОСТ Р 50766-95 «Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования» [27]. Стандарт гармонизирован со стандартом ИСО-14644-1. Кроме того, стандарт содержит рекомендации по проектированию, аттестации и эксплуатации чистых помещений, включая методы определения счетной концентрации аэрозольных частиц. Эти положения отражены в ГОСТ Р 52249-2004 [28], который гармонизирован с правилами вМР Европейского Союза. После этого, с 1 января 2005 года соблюдение правил вМР в фармацевтическом производстве в Российской федерации является обязательным [31]. Данный документ, как и любой международный стандарт, рассчитан на использование в странах с разными системами государственного регулирования лекарственного рынка. Поэтому в нем сформулированы цели и принципы, которыми следует руководствоваться при производстве фармацевтической продукции, а не способы или средства их реализации. Такой подход обеспечивает документу долгую жизнь, в то время как детализация и конкретные указания и требования вызывают быстрое устаревание [32].
Рассмотрим основные разделы вМР, касающиеся промышленной чистоты и контроля перекрёстного загрязнения. Чистота помещений является одним из факторов, обеспечивающих выполнение принципиального исходного положения вМР. ЛС должно содержать только то, что входит в его состав. Остальное относится к загрязнениям. В производстве ЛС решающее значение может иметь любой из трех загрязняющих факторов:
- биологические микроорганизмы;
- аэрозольные частицы;
- химические загрязнения.
Чистота окружающей среды и оборудования - одно из критических требований вМР. Для выполнения его и служат чистые помещения [34]. Согласно ГОСТ 52249-2004, производство нестерильных лекарственных форм должно осуществляться в помещениях классов чистоты С и Р. При этом важно учитывать то, что в этих помещениях предусматривается нормирование содержания жизнеспособных микроорганизмов в воздухе. Нормирование же содержания механических частиц, как правило, не предусматривается [28].
Правила вМР не устанавливают конкретных количественных требований к чистоте помещений для производства нестерильных продуктов. В то же время на них распространяется общее положение обеспечения «минимального риска загрязнения материалов и продукции». Поверхности производственных помещений «должны быть гладкими, без трещин и открытых стыков», и должна быть обеспечена «эффективная система вентиляции, оборудованная устройствами контроля воздуха». Многие предприятия, чтобы выполнить эти требования, используют для нестерильного производства чистые помещения, хотя в нормативных документах этого требования нет. Это непривычная для нас постановка дела: прямых норм на чистоту нет, контроля за выполнением этих требований нет, а заводы добровольно вкладывают средства в обеспечение чистоты и повсеместно стремятся обеспечить чистоту при производстве нестерильных лекарственных средств. Это нужно для обеспечения стабильности препарата, обеспечения его длительного срока годности, чтобы он не портился под воздействием микроорганизмов. Ведь чистое помещение служит для защиты продукта от микроорганизмов. Благодаря чистоте воздуха срок годности препарата может достигать 3-5 лет.
Планировочные решения рабочих зон внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных ЛС или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.
Одним из самых важных элементов, определяющих качество выпускаемой продукции, является оборудование для производства лекарственных препаратов. Оборудование не должно представлять никакой опасности для продукции. Части оборудования, соприкасающиеся с продукцией, не должны выделять или абсорбировать вещества, которые могли бы повлиять на качество продукции. Оборудование не должно выделять загрязнений в окружающую среду в процессе работы и исключать возможность перекрестной контаминации.
Современные конструкции оборудования стремятся не только к безупречной функциональности, но и к максимальной защите продукта от загрязнений: отсутствие смазок в зоне контакта с продуктами, отсутствие «мертвых зон», недоступных для мойки и чистки и т.д. В частности, оборудование современных конструкций снабжено устройствами очистки на месте и/или стерилизации на месте. Это касается емкостного оборудования (мойка и стерилизация), дистилляторов (удаление накипи), систем водораспределе-ния (стерилизация), таблетных прессов (очистка прессинструмента и зоны таблетирова-ния) и др. [38].
К конструкции оборудования предъявляются следующие требования:
- поверхности оборудования, соприкасающиеся с исходным сырьем, полупродуктами или готовым продуктом, должны быть гладкими и изготовленными из нетоксичного, стойкого к коррозии материала, который не реагирует с используемым сырьем или материалами и выдерживает обработку дезинфицирующими средствами и/или стерилизацию;
- все детали оборудования, контактирующие с используемыми сырьем, материалами и полупродуктами, должны быть съемными для облегчения их мойки, обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;
- оборудование не должно загрязняться материалами, используемыми для его эксплуатации (например, смазочными веществами) во избежание ухудшения качества и загрязнения готовых продуктов;
- все передающие устройства (транспортеры, цепные передачи, приводы трансмиссии) должны быть закрыты или отгорожены;
- бункеры, емкости и аналогичное оборудование должны быть закрыты.
Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению.
Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть следующие технические и организационные меры [39]:
- производство в выделенных зонах (обязательное для пенициллинов, живых вакцин, бактериальных препаратов из живых микроорганизмов и некоторых других биологических препаратов) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;
- организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
- сведение к минимуму риска контаминации, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;
- ношение защитной одежды внутри зон, хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;
- применение методик очистки и деконтаминации с известной эффективностью, так как неэффективно очищенное оборудование является обычным источником перекрестной контаминации;
- использование «закрытых систем» производства;
- контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.
При производстве одного наименования лекарственного средства при переходе от серии к серии очистка оборудования после каждой серии, как правило, необязательна. Однако такие действия необходимо обосновать и установить интервалы времени между проведением очисток с указанием используемых методов [43,44].
Можно сгруппировать похожие препараты с учетом их физических характеристик, состава, дозировки (например, препараты, относящиеся к одной фармакотерапевтической группе или препараты одного наименования, но различной дозировки) или процессы и проводить валидацию только для одного представителя каждой группы. Такая практика, называемая «группированием» (Bracketing), позволяет не проводить валидацию для каждого отдельного, но похожего препарата и процесса. Затем можно провести одно валида-ционное исследование в условиях наихудшего случая, в котором будут учтены все значимые критерии, такие как максимальная дозировка активного вещества, минимально допустимое количество остатков предыдущего продукта и др.
Ревалидацию следует проводить в случаях изменения оборудования, состава продукта, технологических процессов, процедуры очистки, а также периодически через определенные интервалы времени.
Оборудование, применяемое для производства лекарственных средств, является критическим элементом, определяющим качество выпускаемой продукции. Проведение валидации очистки оборудования включает в себя следующие этапы:
- проведение процесса очистки оборудования;
- визуальная проверка чистоты оборудования на отсутствие видимых загрязнений;
- отбор проб;
- передача проб в химическую и микробиологическую лаборатории отдела контроля качества;
- заполнение протокола валидации;
- анализ еще двух серий продукта;
- анализ полученных результатов и сравнение их с критериями приемлемости;
- составление отчета о валидации.
Отбор проб должен проводиться после окончания процесса очистки и сушки оборудования в течение времени, указанного в протоколе валидации. При проведении процесса валидации очистки оборудования, оно должно быть проверено на наличие остатков активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, моющих средств [45-46].
Сначала следует провести визуальную проверку оборудования на наличие видимых остатков.
Прямой отбор проб с поверхности (метод мазков) используется для оценки качества очистки тех поверхностей оборудования, с которыми может соприкасаться продукт. Этот метод рекомендуется использовать для оборудования, имеющего неровные поверхности или не дающего возможности получить образцы методом смыва (мельницы, таблет-прессы, гомогенизаторы). Пробы следует отбирать не менее чем с пяти участков с помощью трафарета, имеющего стандартный размер, например, 25 см2 или 100 см2, и тампона, пропитанного растворителем для рассматриваемых активных веществ. Затем содержимое тампона экстрагируют и определяют количественный уровень активного вещества в жидкости. Далее нужно рассчитать общее количество остатков, присутствующих на поверхности. Этот конечный уровень загрязнения должен удовлетворять критерию приемлемости, установленному ранее при проведении экспериментальных исследований.
Предварительно следует определить также пригодность материала тампона и среды, используемых для отбора проб. Выбор материала тампона может повлиять на возможность точного отбора пробы. Поэтому в экспериментальных исследованиях следует установить, какое количество активного вещества переходит с тампона в среду для отбора проб и/или растворитель.
Метод смывов (анализ последних промывных вод - final rinse) удобен для оценки эффективности очистки систем, к которым нет прямого доступа, или частей оборудования, которые нельзя снимать. Использование этого метода позволяет проводить отбор проб с большей площади поверхности, а также для очищаемых на месте систем.
При использовании этого метода очищенное и высушенное оборудование промывают небольшим количеством воды очищенной или воды для инъекций. К воде можно добавить небольшое количество спирта или поверхностно-активных веществ для увеличения растворения остатков активных веществ. Затем нужно отобрать и оценить пробы жидкости на содержание остатков активных веществ (в мг/мл), а затем рассчитать
общее количество содержащихся в смывах остатков и сравнить полученные результаты с критериями приемлемости.
Часто в качестве жидкости для отбора проб используются пробы воды, используемой для последнего ополаскивания оборудования.
Значительной трудностью при использовании данного метода является возможность получения большого разбавления, поэтому количественное содержание активного вещества не всегда можно будет определить имеющимся аналитическим методом. Поэтому следует использовать ограниченный общий объем жидкости, используемой для смыва, или концентрировать пробу нагреванием или с помощью вакуумной сушки с учетом стабильности остатков.
Однако частое использование каждого из названных выше методов по отдельности не обеспечивает требуемой надежности результатов. Для надежной оценки равномерности распределения остатков на поверхности оборудования нужно проанализировать пробы, полученные методом мазка с поверхности, в сочетании с пробами, полученными методом смывов. Кроме того, возможно использование метода «плацебо», заключающееся в производстве серий плацебо на очищенном оборудовании в обычных производственных условиях с последующим исследованием их на наличие загрязнений.
Важным вопросом является оценка эффективности процедур очистки в отношении удаления остатков моющих средств. Моющие средства не входят в состав продукта. Они предназначены только для облегчения проведения очистки оборудования и не должны оставаться на оборудовании после последней промывки, поэтому требуется установить допустимые пределы содержания моющего средства после очистки, для чего необходимо знать их состав. В идеальном случае остатки моющих средств не должны быть обнаружены. Во время проведения валидации процесса очистки необходимо учитывать способность моющего средства к разложению [47-48].
Предприятие само должно установить допустимые пределы содержания остатков продуктов (критерии приемлемости), принимая во внимание используемые вещества и их терапевтическую дозу. Их значения должны быть обоснованными, достижимыми и поддающимися проверке.
К установлению пределов может быть применен любой из следующих подходов:
- проведение валидации очистки для каждого из выпускаемых препаратов;
- группирование препаратов и выбор препарата, представляющего «наихудший случай»;
- группирование препаратов по группам риска (например, легкорастворимые препараты, препараты со сходной активностью, высокотоксичные препараты, а также препараты, которые трудно обнаружить).
При этом допустимое количество остатков препарата должно соответствовать следующим критериям:
- в максимальной суточной дозе препарата может содержаться не более 0,1 % средней терапевтической дозы любого произведенного перед ним препарата;
- в препарате не должно содержаться более 10 ppm любого другого препарата;
- после завершения процедур очистки на оборудовании не должно быть видимых следов;
- предел содержания для определенных ингредиентов, являющихся аллергенами или сильнодействующими веществами, должен быть ниже предела обнаружения, установленного с помощью самых современных аналитических методов.
Таким образом, современные подходы по минимизации перекрестного загрязнения
в химико-фармацевтическом производстве должны включать как контроль за чистотой
технологического оборудования, так и применение чистых помещений при производстве
лекарственных средств, а также валидацию методик оценки их чистоты.
Литература
1. Шилова С.В. Создание и развитие концепции организации производства готовых лекарственных средств в России // Фарматека. 1999. № 2. С.43-46.
2. Мешковский А.П. О концепции внедрения правил вМР в России // Фарматека. 2003. № 5. С.32-37.
3. Попов А.Ю. Валидация критических процессов и зон // Чистые помещения и технологические среды. 2005. № 2. С.11-13.
4. Закотей М.Ю. Качество лекарств / http://www.provizor.Ua/archive/1998/2/swminar.htm.
5. Литовченко В.Г. Аттестация чистых помещений // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 3. С.38-40.
6. Чистые помещения / Под ред. А.Е.Федотова. М.: АСИНКОМ, 1999. 319с.
7. Попов А.Ю. Как соответствовать требованиям вМР? // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 4. С. 17.
8. Попов А.Ю. Как наиболее эффективно соответствовать требованиям вМР? // Чистые помещения и технологические среды. 2005. № 1. С.9-10.
9. Хаякава И. Чистые помещения (перевод с японского) / Под ред. А.Е.Федотова. М.: Мир, 1990. 454с.
10. Попов А.Ю. Повышение эффективности перехода российских предприятий к работе в соответствии с правилами вМР // Чистые помещения и технологические среды. 2003. №1. С.5-6.
11. Правила производства лекарственных средств Европейского сообщества(вМР ЕС). Комментарии (перевод с английского) / Под ред. А.Е.Федотова. М.: АСИНКОМ, 1998. 523с.
12. ИСО 14644-1. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые пространства. Часть 1: Классификация чистоты чистых помещений и чистых зон по аэрозольным загрязнениям.
13. ГОСТ 50766-95. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования.
14. ИСО 13408-1. Асептическое производство продукции здравоохранения.
15. Айдам Г. Гибкие чистые помещения для микробиологии // Технология чистоты. 1998. №2. С. 13-17.
16. Техника чистых помещений и правила вМР // Сб. докл. VII конф. АСИНКОМ, М.: 27-29. 05. 1997 . С.96-99.
17. ИСО 14644-4. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые окружающие среды. Часть 4: Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию чистых помещений.
18. Закотей М. Технология чистых помещений в фармацевтическом производстве // Фарматека. 2001. № 5. С.25-28.
19. Гудзовский А. В., Аксенов А. А. Численное моделирование аэротермодинамики и переноса загрязнений в чистых производственных помещениях // Технология чистоты. 1998. № 1. С.31-35.
20. Гудзовский А. В. Экспертиза качества воздушной среды в чистых помещениях // Технология чистоты. 1997. № 2. С.21-23.
21. Калечиц В.Н. Технология чистоты помещений // Технология чистоты. 1996. № 11. С.27-29.
22. Власенко В.И. Особенности процесса очистки одежды чистых помещений // Докл. на конф. АСИНКОМ, 11. 2000.
23. Чубарова З.С. Методики оценки качества специальной одежды. М.: АСИНКОМ, 1998. 161с.
24. Материалы XI - XIV интернациональных симпозиумов по контролю микрозагрязнений 1ССС8 (1990; 1992; 1994; 1996 г.г.).
25. Калечиц В.Н. Чистое помещение - чистое лекарство // Технология чистоты. 2002. №4. С. 11-14.
26. Роль международных стандартов в государственном регулировании лекарственного рынка. http://www.provizor.com.ua/archive/2000/n15/diagnoz.htm.
27. Стандартизация чистых помещений. http://www.asinkom.org/st3.htm.
28. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств.
29. Стефанов А.В. К стратегии внедрения правил вМР в странах СНГ. Иллюзии и реалии // Ремедиум. 2004. №1-2.
30. Ягудина Р.И. К истории развития государственного контроля качества лекарственных средств в СССР и России // Фарматека. 1998. № 4. С.15-16.
31. Попов А.Ю. Внедрение вМР в России: взгляд на проблему // Фарматека. 2002. № 2-3. С.76-77.
32. Мешковский А.П. Надлежащая практика производства и контроля качества лекарственных средств ГОСТ 52249-2004: сравнение с международными стандартами вМР // Фарматека. 2004. № 5. С.39-41.
33. Громова Л.И. Надлежащая производственная практика (вМР). http://www.gmp-
club.com/ru/intersite/normorus .^ш1.
34. . Флисюк Е.В. Об организации производства нестерильных лекарственных средств с учетом требований вМР // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 7.
35. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Приложение 9. Помещения и оборудование.
36. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Приложение 18. Руководство по производству активных фармацевтических субстанций.
37. Проект Технического регламента «О безопасности микробиологических и биотехнологических производств и их продукции».
38. Попов А.Ю. Современные принципы проектирования чистых помещений // Чистые помещения и технологические среды. 2003. №5. С.15-16.
39. Балицкий Ю., Бабенко С.Н. Контроль контаминации — технологии мирового уровня. http://www.gmpua.com
40. Попов А.Ю. Микробиологический мониторинг воздушной среды изоляторов // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 3. С.24-28.
41. Попов А.Ю. Система анализа рисков. Биологический опасный фактор // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 4. С.17-19.
42. Попов А.Ю. Контроль биозагрязнений в чистых помещениях основывается на анализе рисков // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 2. С.32.
43. Попов А.Ю. Валидация - что, где, когда? // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 3. С.34-37.
44. Шилова С.В. Проведение валидации очистки оборудования // Технология чистоты. 2002. №6. С.23.
45. Мешковский А.П. Правила вМР для вспомогательных веществ // Фарматека. 1998. №6. С.37-41.
46. Попов А.Ю. Дезинфекция чистых помещений. Современные требования // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 4. С.38-40.
47. Попов А.Ю., Мешковский А.П. Система анализа риска как первый шаг в переходе к работе по правилам надлежащей производственной практики (вМР) // Фарматека. 2002. № 4. -С.62-64.
48. Попов А.Ю. Система анализа рисков. Опыт практического применения // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 2. С.30-31.
© С. Ю. Гармонов - д-р хим. наук, проф. каф. инженерной экологии КГТУ; Г. Р. Нурисламова -аспирант каф. инженерной экологии КГТУ; Р. Р. Фатхуллин - вед. инженер-химик ОАО «Тат-спиртпром»; С. М. Горюнова - канд. хим. наук, доцент каф. аналитической химии, сертификации и менеджмента качества КГТУ.
