CC BY
34
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РЕГИОНАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ ВНЕШНЕЙ
ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА СЕРОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ НА НАЛИЧИЕ АНТИ-ВИЧ В СЕТИ СКРИНИНГОВЫХ ЛАБОРАТОРИЙ
МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ
Е.Н. Кудрявцева1, О.А. Лобанова1, М.С. Воробьева2, С.Н. Кузин3
1ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
2ФГУН Гос. НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича Рос-
потребнадзора
3НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН
С целью оценки качества выполняемых исследований на наличие анти-ВИЧ в сети скрининговых лабораторий Московской области разработана и внедрена региональная программа внешней оценки качества (ВОК). За период с 2000 по 2006 гг. общий показатель правильности определения образцов контрольной панели, содержащих анти-ВИЧ, вырос с 80 (I цикл) до 98,1% (VI цикл). Показатель правильности определения отсутствия анти-ВИЧ в образцах контрольной панели варьировал, но в последних циклах ВОК достиг 97,8-98,3%. Подтверждением повышения качества работы скрининговых лабораторий является рост удельного веса лабораторий, получивших правильные результаты со всеми образцами контрольной панели - с 16,7-23,8% (I-II циклы) до 83,9-93,1% (V-VI циклы).
Ключевые слова: диагностика ВИЧ-инфекции, внешняя оценка контроля качества лабораторных исследований.
EXPERIENCE OF APPLYING REGIONAL PROGRAM OF EXTERNAL QUALITY ESTIMATION OF SEROLOGIC INVESTIGATIONS CONCERNING ANTI-HIV PRESENCE IN THE NET OF SCREENING LABORATORIES OF THE MOSCOW REGION
E.N. Kudryavtseva1, O.A. Lobanova1, M.S. Vorobiova2, S.N. Kuzin3
1 M.F. Vladimirsky Moscow Regional Clinical and Research Institute (MONIKI)
2 L.A. Tarasevich Research Institute of Medicobiological Substances Control and Stabilization
3 I.I. Mechnikov Vaccine and Serum Research Institute of RAMS
To estimate the quality of serologic investigations concerning anti-HIV presence in the screening laboratories of the Moscow Region, a regional program of external quality estimation (EQE) was worked out and introduced to clinical practice. Between 2000 and 2006, the general index of just determination of the control panel samples including anti-HIV increased from 80 (I cycle) to 98,1% (VI cycle). The just determination index of anti-HIV absence varied but in the last EQE cycles it reached 97,8-98,3%. Growth of specific weight of laboratories that obtained right results with all control panel samples -from 16,7-23,8% (I-II cycles) to 83,9-93,1% (V-VI cycles) - confirmed the increased quality of screening laboratories work.
Key words: HIV-infection diagnosis, external estimation of laboratory investigations quality.
Заражение вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) неизбежно приводит к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) - заболевания иммунной системы, сопровождающегося развитием оппортунистических инфекций и неопластических образований, которое заканчивается летальным исходом. В настоящее время распространение ВИЧ-1 в мире и Российской Федерации приобрело харак-
тер эпидемии, а отсутствие мер специфической профилактики делает борьбу с этой инфекцией весьма затруднительной [1, 8, 9, 10, 11, 12, 13].
В основе предотвращения новых случаев инфицирования лежат мероприятия, направленные на разрыв механизма передачи возбудителя. Достоверное и точное выявление инфицированных лиц - одно из главных условий конечного успеха противоэпидемической работы [2, 4, 6].
В России с 1987 г. проводится обязательный скрининг доноров и групп риска на наличие анти-ВИЧ, регламентированный нормативными документами МЗ и СР РФ. В последние годы с этой целью используют тест-системы, предназначенные для одновременного выявления антигенов ВИЧ и антител к нему, что позволяет диагностировать ВИЧ-инфекцию на более ранних стадиях. В качестве отборочного теста используется иммунофер-ментный анализ. Для повышения достоверности получаемых результатов необходимо участие клинико-диагностических лабораторий различного уровня в системах внешней оценки качества (ВОК) лабораторных исследований. Системы ВОК позволяют отслеживать состояние внешних и внутренних факторов, влияющих на качество выполняемых исследований [7].
В настоящее время в мировой практике широко распространены системы ВОК, основной целью которых, по определению совещания экспертов ВОЗ (Брюссель, 1979), является обеспечение сравнимости результатов исследований, полученных в разных лабораториях. Сегодня разработаны специальные руководства, и во всех развитых странах действуют программы ВОК. В Российской Федерации также проведена необходимая организационная и теоретическая работа, в результате которой издан приказ МЗ РФ №117 от 03.05.95 о внедрении федеральной системы внешней оценки качества (ФСВОК), одним из разделов которой является определение маркеров вирусных инфекций, таких как ВИЧ, гепатиты В и С [1, 3, 5]. Полученная к настоящему времени с помощью ФСВОК информация позволяет оценить качество лабораторных исследований, выполняемых в медицинских учреждениях различного профиля, сравнить их результаты между собой и позиционировать лаборатории-участницы ФСВОК в общей системе оценки качества.
Вместе с тем, по нашему мнению, необходима такая система контроля качества исследований, которая давала бы возможность региональным органам управления медицинской службой оперативно реагировать на выявляемые недостатки в работе областных и районных лабораторий. Это делает актуальным разработку региональных программ ВОК в дополнение к действующей ФСВОК. Организация и внедрение на территориях с напряженной эпидемиологической ситуацией региональных программ ВОК лабораторных исследований по детекции маркеров инфекционных заболеваний, особенно социально значимых, таких как ВИЧ-инфекция, - важная и актуальная задача. Она послужила основанием для разработки и внедрения региональной про-
граммы ВОК лабораторных исследований по детекции анти-ВИЧ в практику лабораторной службы Московской области.
В период с 2000 по 2006 гг. в головной лаборатории диагностики СПИД МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского были проведены шесть циклов ВОК. В рамках каждого цикла осуществляли:
- формирование и аттестацию контрольной панели;
- подготовку пакета документов для каждой скрининговой лаборатории;
- рассылку панелей и документов;
- проведение контрольных исследований в режиме рутинной постановки;
- сбор полученных результатов и их обработку с помощью пакета специальных программ;
- выдачу предварительных и заключительных результатов;
- выдачу сертификатов соответствия за правильные результаты контрольных исследований.
Для реализации комплекса мероприятий по внедрению региональной программы ВОК детекции анти-ВИЧ в сети скрининговых лабораторий Московской области на базе головной лаборатории разработана и аттестована специальная контрольная панель, состоящая из 10 образцов сывороток крови: семь образцов содержат ан-ти-ВИЧ и три образца не содержат. Аттестация образцов проведена с использованием тест-систем, применяемых в скрининговых лабораториях в рутинной практике. В результате аттестации каждая сыворотка контрольной панели имела фиксированное значение оптической плотности (ОП) и коэффициент позитивности, что позволяло их группировать по концентрациям антител к ВИЧ: два образца с высокой концентрацией анти-ВИЧ-1, 2 с ОП от 3,0 до 4,5; (К>10); три - со средней (ОП от 0,7 до 1,1; К от 2,0 до 9,9) и два - с низкой концентрацией (ОП<0,4; 1К<2,0). Еще три образца не содержали анти-ВИЧ. Подготовленные панели проходили дополнительную ратификацию в ГИСК им. Л.А. Тарасевича на базе лаборатории стандартизации и контроля препаратов против арбовирусных инфекций, риккетсиозов и СПИДа (руководитель - профессор М.С. Воробьева).
Всего за период с 2000 по 2006 г. проведено шесть контрольных циклов. Контрольные образцы поступали в скрининговые лаборатории в зашифрованном виде, с уникальным кодом каждого образца, который не воспроизводился в других панелях этой серии, направленных в другие лаборатории. Это исключало возможность координации между различными скрининго-выми лабораториями. После поступления контрольных панелей в скрининговые лаборатории
в течение 3-5 дней выполнялись контрольные исследования в режиме рутинной постановки. По их итогам заполняли формы с протоколами контрольных и рутинных исследований, которые направляли в головную лабораторию МОНИКИ. Всего в региональной программе ВОК детекции анти-ВИЧ участвовали 33 лаборатории Московской области, в том числе во всех шести циклах ВОК - 18 лабораторий, в пяти циклах - 6, в четырех - 2, в трех - 3, в двух - 2 и в одном цикле ВОК - еще 2 лаборатории (табл. 1).
В ходе реализации региональной программы ВОК в скрининговых лабораториях использованы иммуноферментные тест-системы отечественных и зарубежных изготовителей, представленные в табл. 2.
Для обработки полученных от каждой лаборатории результатов контрольных исследований использован разработанный в МОНИКИ
им. М.Ф. Владимирского пакет программ «Региональная программа внешней оценки качества»1. С помощью этих программ анализировали и контролировали следующие параметры:
- ОП каждого образца контрольной панели с расчетом коэффициента позитивности;
- правильность расчета величины cut off;
- соответствие величин ОП контрольных образцов, полученных в лаборатории, с паспортными данными;
- соответствие величин ОП для К+ и К- с паспортом для данной серии тест-системы;
- ошибки каждого оператора (соответствие регламенту постановки, технические ошибки, совершенные при контрольных постановках).
Реализация региональной программы ВОК определения анти-ВИЧ в сети скрининговых лабораторий Московской области начата в 2000 г. Проанализированы результаты контрольных исследо-
Таблица 1
Перечень лабораторий Московской области, участвующих в региональной программе ВОК детекции антител к ВИЧ-1, 2
№№ Лаборатория Участие в региональной программе ВОК
I цикл II цикл III цикл VI цикл V цикл VI цикл
1 МОНИКИ + + + + + +
2 Балашиха + + + + + +
3 Воскресенск + + + + + +
4 Долгопрудный + + + + + +
5 Жуковский + + + + + +
6 Красногорск + + + + + +
7 Коломна + + + + + +
8 Люберцы + + + + + +
9 Мытищи + + + + + +
10 МОСПК + + + + + +
11 Ногинск + + + + + +
12 Подольск + + + + + +
13 Одинцово + + + + + +
14 Серпухов + + + + + +
15 Сергиев Посад + + + + + +
16 Серебряные Пруды + + + + + +
17 Фрязино + + + + + +
18 Щелково + + + + + +
19 Чехов нет + + + + +
20 Ликино-Дулево нет + + + + +
21 Егорьевск нет + + + + +
1 Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2005610695 от 23 марта 2005 г.
Продолжение таблицы 1
№№ Лаборатория Участие в региональной программе ВОК
I цикл II цикл III цикл VI цикл V цикл VI цикл
22 Истра нет + + + + +
23 Волоколамск нет + + + + +
24 Орехово-Зуево нет + + + + +
25 Дубна + нет + + нет +
26 Раменское нет нет + + + +
27 Павлов-Посад + нет + + нет нет
28 Дмитров нет нет нет + + +
29 Шатура + нет нет нет + +
30 Наро-Фоминск нет нет + нет + нет
31 Бронницы нет нет нет нет + +
32 Солнечногорск нет нет нет нет нет +
33 Можайск нет нет нет нет нет +
Всего 21 24 28 28 29 31
Таблица 2
Перечень иммуноферментных тест-систем, использованных в рамках реализации
региональной программы ВОК
Количество исследований на анти-ВИЧ-1,2
Тест-система Производитель !цикл 1-00 II цикл 2-00 III цикл 3-02 Мцикл 4-03 Vцикл 5-04 VI цикл 6-05
Пептоскрин-2 ООО «Амеркард» 15 32 50 30 0 0
АмерКард Анти-ВИЧ-1/2 К ООО «Амеркард» 2 10 6 30 3 1
ВИЧ-1,ВИЧ-2-ИФА-Авиценна МЦ «Авиценна» 4 11 10 0 0 0
Рекомбинант ВИЧ-1,2 ДСМ ЗАО «МБС» 4 7 0 0 0 0
РекомбиБест анти-ВИЧ-1+2 ЗАО «Вектор-Бест» 1 3 1 0 0 0
Комби-Бест Анти-ВИЧ-1+2 ЗАО «Вектор-Бест» 3 12 9 47 41 66
ДС-Джен-скрин Плюс ВИЧ Аг/Ат ООО «БиоРад» 9 18 35 22 32 33
Вироностика Аг/Ат «БиоМерье» 4 9 11 1 4 3
ИФА-АНТИ-ВИЧ-УНИФ НПО «Диагностические системы» 0 10 2 2 2 3
Скрин-ВИЧ ЗАО «ПКБ» им. И.И.Мечникова 0 9 1 0 0 0
ЭКОлаб-тест ВИЧ 1,2 ЗАО «ЭКОлаб» 4 4 0 2 6 6
ИФАДС ВИЧ АГ/АТ НПО «Диагностические системы» 0 0 0 0 0 1
Мюрекс ВИЧ АГ/АТ «Мюрекс», США 0 0 0 0 0 2
Всего исследований 46 125 125 134 89 115
ваний за шесть циклов, в которых участвовали в общей сложности 33 скрининговые лаборатории.
Правильность определения анти-ВИЧ в образцах контрольной панели, содержащих аналит, выбран основным показателем, по которому оценивали качество работы всей сети лабораторий. Динамика этого показателя за шесть циклов ВОК приведена на рис. 1.
В общей сложности в ходе реализации региональной программы ВОК за все шесть циклов выполнено 3199 исследований с образцами контрольной панели, содержащими анти-ВИЧ. В 2987 случаях (93,4±0,4%) получены положительные результаты. При этом отмечена динамика показателя правильности выявления анти-ВИЧ в контрольных образцах, содержащих антитела к ВИЧ от цикла к циклу. Полученные данные свидетельствуют об отчетливо выраженном повышении качества исследований по детекции анти-ВИЧ в лабораториях Московской области. По итогам I цикла ВОК средний показатель правильности выявления антител к ВИЧ в сыворотках контрольной панели, содержащих антитела к ВИЧ-1, 2, составил 80,8% (минимальный за весь период реализации программы ВОК ). Вместе с тем, уже во II цикле этот показатель вырос до 92,4%. Различия этих показателей статистически достоверны (t>2; при p<0,05). В III и IV циклах ВОК были зафиксированы близкие результаты - 92,2 и 94,0% соответственно. Отметим, что количество лабораторий-участниц ВОК постоянно росло - с 21 в I цикле до 28 и 29 в III и IV. Также увеличивалось и общее число исследований с контрольными образцами, содержащими анти-ВИЧ, - с 280 в I цикле ВОК до 917 в IV. Такое увеличение происходило за счет использования большего количес-
II III IV v vi
циклы вок
Рис. 1. Динамика показателей правильности выявления анти-ВИЧ в сыворотках контрольной панели, содержащих антитела к ВИЧ-1, 2, в лабораториях Московской области по результатам шести циклов ВОК.
тва тест-систем и роста общего числа постановок в лабораториях-участницах ВОК. В V и VI циклах ВОК зарегистрированы наиболее высокие показатели правильности выявления антител к ВИЧ в сыворотках контрольной панели, содержащих антитела к ВИЧ-1, 2 - соответственно 99,3 и 98,1%. Следует отметить также рост числа лабораторий-участниц: 29 (V цикл) и 31 (VI цикл). Наличие статистически значимых различий между показателями правильности выявления антител к ВИЧ в сыворотках контрольной панели, содержащих анти-ВИЧ, в IV и V циклах (1>2; при р<0,05) дают основание констатировать дальнейшее повышение качества исследований на наличие антител к ВИЧ в сети скрининговых лабораторий Московской области.
Важным показателем, характеризующим качество серологических исследований, является доля «ложноположительных» результатов. Этот показатель оценивали с помощью контрольных образцов, не содержащих антитела к ВИЧ-1, 2, включенных в контрольную панель. В результате выявлено наличие двух разнонаправленных тенденций (рис. 2).
В течение трех циклов показатель правильности определения отсутствия антител к ВИЧ в сыворотках контрольной панели, не содержащих антитела к ВИЧ, стабильно снижался с 96,8% - в I цикле ВОК до 85,4% - в III (различия статистически достоверны: 1>2; при р<0,05). Следует отметить, что в рамках этих же циклов зарегистрировано статистически значимое улучшение качества исследований в скрининговых лабораториях по критерию правильности выявления антител к ВИЧ в сыворотках контрольной панели, содержащих ан-ти-ВИЧ. Продолжение реализации региональной
Рис. 2. Динамика показателей правильности определения отсутствия антител к ВИЧ в сыворотках контрольной панели, не содержащих анти-ВИЧ, в лабораториях Московской области по результатам шести циклов ВОК.
программы ВОК, осуществление организационно-методических мероприятий, разработанных головной лабораторией, позволило существенно улучшить работу лабораторий, что отразилось и на показателе правильности определения отсутствия антител к ВИЧ в сыворотках контрольной панели, не содержащих антитела к ВИЧ. С III по V цикл ВОК отмечено его стабильное и достоверное повышение с 85,4 до 98,3% (1>2; при р<0,05) со стабилизацией в VI цикле на уровне в 97,8% .
Важным дополнительным критерием, позволяющим оценить эффективность региональной программы ВОК, является динамика удельного веса лабораторий, получивших правильные результаты в контрольных постановках сразу по двум критериям: правильности выявления антител к ВИЧ в сыворотках контрольной панели, содержащих антитела к ВИЧ, и правильности определения отсутствия этих антител в сыворотках контрольной панели, не содержащих аналит (рис. 3).
Можно констатировать, что удельный вес лабораторий, показавших абсолютно точный результат по критерию правильности выявления всех сывороток контрольной панели, содержащих и не содержащих анти-ВИЧ, в течение четырех циклов сохранялся на невысоком уровне - 16,7-27,6%. При этом качество исследований в сети скрининговых лабораториях Московской области по определению анти-ВИЧ в образцах контрольной панели, содержащих аналит, как было отмечено выше, стабильно повышалось. Лишь в V цикле ВОК зафиксировано значительное увеличение удельного веса лабораторий, правильно определяющих все сыворотки контрольной панели. В VI цикле ВОК
Рис. 3. Динамика удельного веса лабораторий, показавших правильные результаты по критерию правильности выявления антител к ВИЧ при контрольных постановках с панелями, содержащими и не содержащими анти-ВИЧ, за шесть циклов ВОК детекции анти-ВИЧ.
отмечалась стабилизация работы сети лабораторий на достигнутом высоком уровне качества исследований.
ВЫВОДЫ
1. Внедрение в практику здравоохранения Московской области региональной программы внешней оценки качества выявления антител к ВИЧ - высокоэффективная мера улучшения качества серологической диагностики ВИЧ-инфекции в регионе. Однако это улучшение, зафиксированное в результате реализации программы ВОК, не позволило достичь необходимых 100% по выбранным критериям, что свидетельствует о необходимости использования других инструментов, позволяющих повысить качество исследований.
2. Полученные результаты позволяют заключить, что региональная программа ВОК должна функционировать на постоянной основе в качестве инструмента надзора за правильностью проводимых скрининговых исследований в диагностических лабораториях. ВОК позволяет повысить достоверность и объективность результатов скрининговых исследований, то есть улучшить качество информационной базы диагностической подсистемы эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией, а также качество серологической диагностики ВИЧ-инфекции.
3. Удельный вес лабораторий, правильно определивших контрольные образцы, содержащие анти-ВИЧ, увеличился с 16,6-42,8% в М! циклах до 83,9-93,1% в ^ циклах ВОК.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гаранина Е.Н. Качество лабораторного анализа. Факторы, критерии и методы оценки / Под ред. В.В. Меньшикова. - М., 1997. - 192 с.
2. Дунаевский О.А., Харин Н.В., Левенцова А.Е. Профилактика ВИЧ-инфекции среди подростков // Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - Т. 3. - М., 2002. - С. 99-100.
3. Исаева О.В. Разработка системы внешней оценки качества лабораторных исследований при диагностике вирусных гепатитов В и С: Автореф. дис. канд. биол. наук. - М., 2004.
4. Кривошеин Ю.С. Неспецифическая профилактика ВИЧ-инфекции // Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - Т. 3. - М., 2002.- С. 100.
5. Малахов В.Н., Меньшиков В.В., Заикин Е.В. Качество клинических лабораторных исследований / Под ред. В. В. Меньшикова. - М., 2002. - С. 123-162.
6. Мартынов Ю.В., Мазус А.И., Кухтевич Е.В., Бушуева В.В. Организация и проведение просве-
тительной работы по проблеме ВИЧ-инфекции среди учащихся общеобразовательных школ // Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - Т. 3. - М., 2002. - С. 104-105. Мошкин А.В., Долгов В.В. Обеспечение качества в клинической лабораторной диагностике: Руководство для специалистов клинической лабораторной диагностики. - М., 2004. - 192 с. Онищенко Г.Г. Актуальные задачи профилактики ВИЧ-инфекции и парентеральных вирусных гепатитов в Российской Федерации // Материалы I Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов. - Суздаль, 2001. - С. 1-4. Онищенко Г.Г. ВИЧ-инфекция в России и стра-
нах СНГ: современная ситуация и перспективы // ЖМЭИ. - 2003. - № 3. - С. 21-27.
10. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция. Клиника, диагностика и лечение.
- М., 2003. - 406 с.
11. Покровский В. В., Юрин О. Г., Кравченко А. П., Поте-каев Н.С. Первый случай ВИЧ-инфекции у гражданина СССР // ЖМЭИ. - 1992. - № 11. - C. 19-22.
12. Bobkov A.F., Kazennova E.V., Selimova L.M. et al. Temporary trends in the HIV-1 epidemic in Russia: predominance of subtype A // J. Med. Virol. - 2004.
- V. 74. - P. 191-196.
13. Esparza J., Bhamarapravati N. Accelerating the development and future availability of HIV-1 vaccines: why, when, where and how? // Lancet. - 2000. -V. 355. - P. 2061-2066.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА ГЛИВЕКОМ В ШИРОКОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
А.К. Голенков, Л.Л. Высоцкая, Е.В. Трифонова
ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
Изучена эффективность лечения гливеком больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в программе внедрения в клиническую практику новых организационных технологий, таких как клиническая база данных в режиме реального времени и школа больных ХМЛ при федеральном и региональном обеспечении препаратом. Эффективность терапии оценивали по клинико-гематологическим и цитогенетическим показателям мониторинга. Проведенная работа показала, что качество цитогенетического ответа связано с дефицитом среднесуточной дозы препарата. Несоблюдение режима лечения, кумулятивный дефицит дозы приводят к развитию резистентности, которую можно преодолеть путем повышения дозы препарата.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, новые организационные технологии, гливек, цитогенетический ответ.
EFFICACY OF CHRONIC MYELOLEUKEMIA TREATMENT WITH GLIVEC IN THE WIDE-SPREAD CLINICAL PRACTICE A.K. Golenkov, L.L. Vysotskaya, E.V. Trifonova
M.F. Vladimirsky Moscow Regional Clinical and Research Institute (MONIKI)
Efficacy of glivec treatment of patients with chronic myeloleukemia (CML) was studied as a part of a program of introducing new organization technologies to wide-spread clinical practice including clinical data base in the real-time regimen and CML patients school in conditions of federal and regional drug provision. Therapy efficacy was estimated by the clinicohematologic and cytogenetic monitoring indices. Results obtained have shown that the quality of cytogenetic response was associated with the drug daily dose deficiency. Treatment regimen inobservance and cumulative dose deficiency lead to development of patient resistance to drug which could be overcome by increasing the drug dose.
Key words: chronic myeloleukemia, new organization technologies, glivec, cytogenetic response.
