CC BY
31Опыт применения эпросартана в лечении больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями
Э.А. Коровякова, В.К. Лепахин, В.В. Чельцое, Е.В. Ощепкова, А.В. Астахова
Известно, что сочетание артериальной гипертонии (АГ) и метаболических нарушений имеет неблагоприятное прогностическое значение. Это определяет необходимость своевременной коррекции не только артериального давления (АД), но и других показателей, в частности углеводного, липидно-го и пуринового обменов [1, 6].
Так, по данным крупномасштабных исследований (Фремингемского и МЯР!Т), эссенциальная АГ в 40-60% случаев сочетается с нарушениями липидного обмена [1, 3]. Следует отметить, что более 50% больных АГ имеют нарушения углеводного и липидного обменов. Для этих пациентов характерны более высокие показатели артериального давления и меньшая эффективность антигипертензивной терапии по сравнению с больными без метаболических нарушений [4, 5]. Таким образом, антигипертензивные средства для длительного применения должны обладать не только хоро-
Элина Аркадьевна Коровякова -
доцент кафедры общей клинической фармакологии Российского университета дружбы народов (РУДН). Владимир Константинович Лепахин - зав. кафедрой общей клинической фармакологии РУДН, профессор, член-корр. РАМН. Виктор Владимирович Чельцов -профессор кафедры общей клинической фармакологии РУДН. Елена Владимировна Ощепкова - докт. мед. наук, профессор, зав. лабораторией профилактики артериальной гипертонии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
Алла Васильевна Астахова -
доцент кафедры общей клинической фармакологии РУДН.
шей гипотензивной эффективностью, но и положительно влиять на метаболизм или по крайней мере не усугублять уже имеющиеся метаболические нарушения.
В этой связи интерес представляет применение у больных АГ нового класса антигипертензивных препаратов - антагонистов ангиотензина !!, основным механизмом действия которых является блокада АТ!-рецепторов ангиотензина !!.
Антигипертензивная активность этой группы средств достаточно хорошо изучена. По данным ряда клинических исследований, антагонисты рецепторов ангиотензина !! обладают высокой гипотензивной эффективностью и хорошей переносимостью [2, 8, 9], однако их способность влиять на метаболические нарушения требует дополнительной оценки.
Целью настоящего исследования явилось изучение гемодинамического и метаболического эффектов эпросар-тана у больных мягкой и умеренной АГ.
Материал и методы
В исследование были включены 63 больных мягкой и умеренной АГ. Средняя длительность заболевания составила 10 лет. У 21 больного (33,3%) были выявлены нарушения только спектра липопротеидов. Эти пациенты вошли в 1-ю группу. У 30 больных (47,6%) (они составили 2-ю группу) дислипо-протеидемия сочеталась с нарушением углеводного обмена (глюкоза сыворотки крови >6,1 ммоль/л, постпрандиаль-ная гликемия >7,8 ммоль/л). Нарушения пуринового обмена (мочевая кислота сыворотки крови >356 мкмоль/л) в сочетании с дислипопротеидемией были отмечены у 12 больных (19%) - 3-я группа. Характеристика пациентов, во-
шедших в исследование, представлена в табл. 1.
Из исследования были исключены пациенты с симптоматической АГ, нестабильной стенокардией, стенокардией !!!-!У ФК и/или перенесенным инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью !!-!У ФК по ЫУНА, перенесенным ОНМК и тяжелыми сопутствующими заболеваниями, беременные и кормящие матери, пациенты с инсу-линзависимым сахарным диабетом.
За 1 нед до назначения эпросарта-на все антигипертензивные препараты были отменены.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных в группе наблюдения (n = 63)
Признак Абс. %
Возраст, лет 57,7 ± 4,3
Пол
мужчины 31 49,2
женщины 32 50,8
Характер гипертонии:
мягкая АГ 31 49,2
умеренная АГ 32 50,8
Продолжительность 9,9 ± 4,3
АГ, лет
Стабильная 15 23,8
стенокардия !! ф. к.
Сахарный диабет 17 27,0
!! типа (СД)
Нарушение толерант- 13 20,6
ности к глюкозе (НТГ)
Индекс массы тела 40 63,4
>25 кг/м2
Гиперхолестеринемия
ХС > 5,2 ммоль/л 57 90,4
ХС > 6,5 ммоль/л 22 34,9
ХС ЛНП > 3,4 ммоль/л 39 61,9
ХС ЛВП > 1,0 ммоль/л 20 31,7
ТГ > 2,3 ммоль/л 36 57,1
Гиперурикемия 12 19,1
(>356 мкмоль/л)
ГЛЖ 61 96,8
Таблица 2. Антигипертензивная эффективность (в %) эпросартана при монотерапии и в комбинации с гидрохлортиазидом (ГХТ) по данным измерения АД
Показатели 400 мг 600 мг 800 мг 800 мг + ГХТ Всего
абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
4 нед 28 45,2 - - 28 45,2
8 нед 12 19,4 10 16,1 24 38,7 - 46 74,2
12 нед 10 16,1 11 17,7 20 32,3 12 19,4 53 85,5
В большинстве стран рекомендуемая начальная доза эпросартана составляет 600 мг однократно в сутки. Препарат рекомендуется принимать утром во время еды или между приемами пищи. Суточная доза может повышаться в зависимости от степени снижения артериального давления не более чем до 800 мг в сутки. Максимальное снижение артериального давления достигается у большинства больных через 2-3 нед от начала лечения, после чего в случае недостаточного контроля артериального давления дополнительно назначают гипотензивное средство иного механизма действия (например, гидрохлортиазид).
В настоящем исследовании эпро-сартан назначали однократно в сутки в начальной дозе 200 мг с последующим увеличением дозы до 800 мг при необходимости. В случае недостаточного гипотензивного эффекта терапию дополняли гидрохлортиазидом (12,5 мг/сут). Длительность лечения составила 12 нед.
До начала, через 1, 2 мес и на заключительном этапе лечения всем больным проводились клинические, биохимические исследования крови, мониторинг АД, ЭКГ, ЭхоКГ.
Эффективность терапии определялась на основании динамики ДАД, при этом эффект расценивали как отличный при снижении ДАД до 90 мм рт. ст. и ниже, хороший - при снижении ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 90 мм рт. ст., удовлетворительный -при снижении ДАД на 5-9 мм рт. ст., неудовлетворительный - при снижении ДАД менее чем на 5 мм рт. ст.
200
н: и 150
■р 100<>
5 50 0
Исходно 4 нед
8 нед
Динамика показателей САД и ДАД на фоне лече ния эпросартаном в целом по группе.
С помощью ферментативного метода определяли содержание холестерина, триглицеридов, ХС ЛВП. Содержание ХС ЛНП и ХС ЛОНП рассчитывали по формуле Friedewald е1 а1.
Оценку углеводного обмена проводили на основании теста толерантности к глюкозе (ТТГ) на 60-й и 120-й минутах. Уровень глюкозы определяли глюкозооксидазным методом. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови - энзиматическим методом.
Переносимость препарата оценивалась как отличная при отсутствии побочных реакций (ПР); как хорошая -при наличии легких ПР, не требующих изменения дозы препарата или его отмены; как удовлетворительная - при наличии легких ПР, требующих изменения дозы препарата без его отмены, и неудовлетворительная - при наличии выраженных ПР, требующих отмены препарата.
Результаты
В целом по группе эпросартан вызывал достоверное снижение САД и ДАД через 4 нед лечения (рис. 1). Дальнейший прием эпросартана сопровождался постепенным снижением ДАД до 92,8 ± 3,73 мм рт. ст. к 8-й неделе терапии. Максимальный дозозави-симый эффект снижения ДАД на 15,1% отмечался в конце 12-й недели терапии, средние показатели которого достигли нормальных значений - 88,5 ± ± 3,90 мм рт. ст. После лечения эпро-сартаном САД достоверно снизилось через 4 нед со 172,3 ± 4,45 до 160,8 ± ±4,20 мм рт. ст., через 8 нед - до 151,9 ± 4,03 мм рт. ст. Максимальное снижение САД на 14,4% было отмечено в —■—сад конце 12-й недели тера-—* —•—дад пии, средние показатели САД снизились до 147,5 ± ±4,18 мм рт. ст. 12нед При исследовании ди-
намики средних значений ЧСС через 4, 8 и 12 нед терапии эпросартаном стати-
стически значимых изменений не отмечено, но имелась тенденция к снижению ЧСС.
Через 4 нед монотерапии эпросар-тан вызывал значимое снижение АД у больных как мягкой - на 7,8% САД и 7,7% ДАД, так и умеренной АГ - на 5,7% (табл. 2). К концу 8-й недели лечения ДАД у больных мягкой АГ снизилось на 10,6% и достигло нормальных значений. У больных умеренной АГ отмечалось значимое снижение ДАД (на 11,1%), не достигшее, однако, 90 мм рт. ст. САД достоверно снизилось у больных мягкой АГ на 11,2%, у больных умеренной АГ - на 12,4% через 8 нед монотерапии. Максимальный эффект снижения САД и ДАД отмечался в конце 12-й недели лечения в обеих группах. У больных мягкой АГ САД/ДАД снизилось на 13,4 и 13,0% до 142/86 мм рт. ст.; умеренной АГ - на 15,5 и 16,1% до 152/92 мм рт. ст. к концу 12-й недели терапии (после присоединения гидрохлортиазида к терапии части пациентов).
При оценке гипотензивной эффективности эпросартана у больных АГ в зависимости от характера метаболических нарушений существенных различий между группами не было. Через 4 нед монотерапии эпросартаном САД и ДАД снизились в 1-й группе на 4,0/6,9%, во 2-й - на 8,4/6,8%, в 3-й -на 7,0/4,8%. Дальнейший прием препарата приводил к дозозависимому снижению САД и ДАД. Максимальный гипотензивный эффект отмечался в конце 12-й недели лечения у больных всех групп, однако более выраженное снижение уровня АД имели пациенты 2-й и 3-й групп, тем не менее достоверных различий выявлено не было (рис. 2).
Эпросартан существенно не влиял на ЧСС у больных во всех группах к концу терапии.
Эффективность монотерапии эп-росартаном и его комбинации с гид-рохлортиазидом представлены в табл. 2.
Число больных, ответивших на лечение эпросартаном к концу 12-й недели, составило 85,5%. У 41 больного (66,1%) был отмечен отличный и хороший гипотензивный эффект при монотерапии эпросартаном, у 21 больного (33,8%) потребовалось дополнительное назначение гидрохлортиазида. Гидрохлортиазид усилил гипотензивный эффект эпросартана, и количест-
во больных, ответивших на лечение, увеличилось на 19,4%.
В течение 12-недельного периода лечения эпросартаном не было выявлено статистически значимых изменений показателей липидного обмена, однако отмечалась тенденция к их улучшению. Особо положительный эффект отмечен у больных АГ с избыточной массой тела, особенно в сочетании с гипергликемией и гиперурикемией, у которых в отличие от пациентов с нормальным весом эпросартан приводил к значимому (р < 0,05) снижению ХС на 3,85%, ТГ на 6,15%, ХС ЛНП на 4,85%, ХС ЛОНП на 6,12% и достоверному увеличению уровня ХС ЛВП на 6,89%.
Значительных изменений показателей углеводного обмена при лечении эпросартаном не наблюдалось, однако к концу 8-й недели терапии отмечалась отчетливая тенденция к их улучшению. Так, уровень глюкозы крови через 2 ч после нагрузки глюкозой достоверно снизился с 11,4 ± 0,37 до 10,53 ± 0,33 ммоль/л (р < 0,01), а через 12 нед лечения было отмечено значимое (р < 0,01) снижение как гликемии натощак, так и после нагрузки на 9,24 и 13,77% соответственно с 6,68 ± 0,22 до 6,24 ± 0,20 (р < 0,05) и с 11,4 ± 0,37 до 9,83 ± 0,27 ммоль/л (р < < 0,01) по сравнению с исходными величинами. Таким образом, длительная терапия эпросартаном улучшала обмен углеводов к концу 12-й недели у больных АГ с инсулиннезависимым сахарным диабетом и нарушенной толерантностью к глюкозе, особенно у пациентов с избыточной массой тела.
Благоприятное влияние длительной терапии эпросартаном на углеводный обмен у больных инсулиннеза-висимым сахарным диабетом и НТГ связывают с повышением чувствительности периферических тканей к инсулину, что способствует лучшей утилизации глюкозы.
Влияние лечения на уровень мочевой кислоты (МК) заключалось в следующем.
К концу 4-й недели терапии эпро-сартаном отмечалось незначительное снижение уровня МК в крови. Последующий прием препарата (12-я неделя) сопровождался более значимым снижением уровня МК на 8,08%, который с исходных значений в 433 ± ± 13 мкмоль/л снизился до 398 ± ± 17 мкмоль/л (р < 0,02).
Положительное влияние длительной терапии эпросартаном, вероятно, связано с урикозурическим действием препарата вследствие блокады ре-абсорбции уратов и натрия в проксимальных канальцах почек, что согласуется с данными литературы.
В целом необходимо отметить, что на исходно нормальные показатели липидного, углеводного и пуринового обменов эпросартан как при монотерапии, так и в комбинации с гидро-хлортиазидом (12,5-50 мг/сут) не оказывал значительного влияния.
Следует отметить, что эпросартан не вызывал развития серьезных побочных эффектов у обследованных пациентов.
Обсуждение
По данным ряда авторов, эпросар-тан, как и другие блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), обладает высокой антигипертензивной эффективностью [2, 7, 10].
В крупных исследованиях монотерапия препаратами этой группы обеспечивала достаточный антигипертен-зивный эффект (снижение диастоли-ческого АД ниже 90 мм рт. ст. или не менее чем на 10 мм рт. ст.) у 40-80% больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией [8, 9], что также сопоставимо с результатами нашего исследования.
Так, при сравнении гипотензивного эффекта эпросартана с плацебо было установлено, что эпросартан в дозе 400-600 мг/сут 1 или 2 раза в сутки вызывал достоверный дозоза-висимый гипотензивный эффект через 6 нед монотерапии [8].
В другом сравнительном исследовании с эналаприлом (20-80 мг/сут) эпросартан (400-600 мг/сут) вызывал нормализацию АД и снижение ДАД более чем на 10 мм рт. ст. у больных через 12 нед терапии [10].
Высокая антигипертензивная активность эпросартана связана не только с выраженной селективностью его действия по отношению к рецепторам ангиотензина II, но и, вероятно, с симпатолитическим эффектом [11], поскольку препарат имеет двойной механизм действия. Во-первых, он действует на ренин-ангиотензино-вую систему, ингибируя такие физиологические эффекты ангиотензина II, как вазоконстрикция артериол и опо-
средуемая альдостероном задержка натрия и воды у пациентов с АГ.
Во-вторых, эпросартан влияет на периферическое сопротивление сосудов, воздействуя на симпатическую нервную систему. Как правило, ангио-тензин II связывается как с рецепторами, локализованными в стенках кровеносных сосудов, так и с пресинапти-ческими рецепторами норадренер-гических нейронов. Это связывание способствует освобождению норадре-налина из пресинаптических гранул, что, в свою очередь, обусловливает вазоконстрикцию и повышение периферического сопротивления сосудов.
В нашем исследовании эпросар-тан вызывал значимое сопоставимое снижение АД у больных независимо от характера имеющихся метаболических нарушений, а также положительно влиял на показатели метаболических нарушений, что соответствует данным других клинических исследований [12-14].
Хорошая переносимость эпросар-тана, отмеченная в проведенном исследовании, была также установлена и в других многоцентровых исследованиях. Побочные реакции в данном исследовании не сопровождались выраженной гипотензией и были характерными для БРА [7, 8, 13].
Выводы
1. Эпросартан в дозе 200-800 мг/сут оказывает выраженный антигипертензивный эффект у больных как мягкой, так и умеренной артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями.
2. У больных АГ, имеющих метаболические нарушения, эпросартан демонстрирует высокую антигипертен-зивную эффективность в комбинации с гидрохлортиазидом.
3. Эпросартан оказывает положительное влияние на метаболические нарушения, особенно у больных с избыточным весом тела, но не ранее чем через 12 нед лечения.
4. Больные артериальной гипертонией, имеющие сопутствующие метаболические нарушения, хорошо переносят длительную монотерапию эп-росартаном.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
