CC BY
15Фиксированные комбинации в терапии
^ о о
больных артериальном гипертензиеи: современное состояние проблемы
Т.В. Фофанова, Ф.Т. Агеев
Артериальная гипертензия (АГ) является значительным фактором риска развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как острый инфаркт миокарда (ОИМ) и сердечная недостаточность. Для минимизации кардиоваску-лярного риска необходимо достижение устойчивого снижения артериального давления (АД) до целевых значений. Современные данные литературы указывают, что, несмотря на большое разнообразие антигипертен-зивных препаратов, применяемых для начальной терапии АГ, лечение одним лекарственным средством имеет достаточно низкую эффективность. Анализ результатов крупных многоцентровых клинических исследований (MRS, STOP, IPPPSH, HOT) позволяет заключить, что от 35 до 70% больных, изначально получающих активную монотерапию, переходят на комбинацию из двух или более препаратов для того, чтобы добиться, а иногда только приблизиться к желаемому уровню АД [1]. Количество пациентов с АГ, у которых в реальной клинической практике достигнуты целевые уровни АД, остается невысоким. В разных странах мира эффективность контроля АГ колеблется от 2,5 до 27,4% [2].
Комбинированная гипотензивная терапия имеет преимущества перед
Татьяна Вениаминовна Фофанова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
научно-диспансерного отдела Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ. Фаиль Таипович Агеев -
докт. мед. наук, руководитель научно-диспансерного отдела Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
монотерапиеи, так как она воздействует на несколько патогенетических звеньев подъема АД. Подобный разнонаправленный механизм действия увеличивает вероятность нейтрализации основных факторов, ответственных за повышение АД, приводит к усилению гипотензивного эффекта и предупреждает развитие нежелательного компенсаторного ответа, который может проявиться как на фоне монотерапии каждым из компонентов комбинации, так и вследствие снижения АД [1, 3].
Комбинированные лекарственные препараты используются для лечения АГ более 40 лет. В состав многих комбинированных антигипертензивных препаратов включен тиазидный или тиазидоподобный диуретик. В настоящее время считается, что доза тиазид-ного (или тиазидоподобного) диуретика должна быть низкой (6,25-12,5 мг), а комбинации, содержащие средние и высокие дозы тиазидных диуретиков (25-50 мг), считаются нерациональными [4].
Руководство ВОЗ/МОГ рекомендует применять именно комбинации антигипертензивных препаратов у больных АГ. В современной концепции терапии АГ предпочтение отдается добавлению небольшой дозы второго препарата, а не увеличению дозы первого. Эксперты ВОЗ (1999) считают рациональными следующие комбинации антигипертензивных препаратов: 1) диуретик и р-адренобло-катор; 2) диуретик и ингибитор АПФ; 3) диуретик и блокатор АТ1-ангиотен-зиновых рецепторов; 4) р-адренобло-катор и антагонист кальция (дигидро-пиридинового ряда); 5) р-адренобло-катор и а1-адреноблокатор; 6) ингиби-
тор АПФ и антагонист кальция [5]. В 2001 г. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) также утвердило рекомендации по лечению АГ, в которых указывается на необходимость использования эффективных комбинаций низких и средних доз ан-тигипертензивных препаратов [6].
Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика
Ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента (иАПФ) уже давно являются одним из основных препаратов в лечении АГ, и включены в группу "терапии первой линии". Благодаря своей эффективности, малочисленности противопоказаний, прекрасному субъективному профилю и профилю метаболической переносимости иАПФ широко применяются в кардиологической практике [7]. иАПФ оказывают антигипертензивное действие преимущественно через прямое ингиби-рование АПФ - фермента, катализирующего превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Так как ангиотензин II является потенциальным вазоконст-риктором и стимулирует продукцию альдостерона, иАПФ вызывают вазо-дилатацию и снижение артериального давления.
Многочисленные клинические и экспериментальные исследования показывают, что иАПФ не только эффективно снижают и контролируют уровень АД, но и оказывают благоприятное воздействие на состояние органов-мишеней - миокарда, сосудов и почек. Состояние органов-мишеней при АГ имеет важное прогностическое значение и определяет тактику ведения пациентов
с АГ. Согласно рекомендациям ВОЗ и Международного общества артериальной гипертонии (1999 г.), должна проводиться стратификация больных АГ по степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Наличие признаков поражения органов-мишеней определяет принадлежность пациентов к группе высокого риска, частота развития сердечно-сосудистых осложнений в которой составляет 20-30% в течение ближайших 10 лет [8].
У пациентов с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений следует чаще прибегать к использованию фиксированных комбинаций уже на первой стадии лечения. Взгляд на больного АГ с позиций стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений чаще всего предполагает отказ от последовательной монотерапии до выбора эффективного и хорошо переносимого средства и назначение комбинации антигипертензивных средств. Назначение рациональной комбинации антигипертензивных препаратов может осуществляться либо произвольно, что дает возможность маневра при подборе доз и кратности приема препаратов, либо путем применения лекарственных форм с фиксированными дозами. Назначение последних, помимо антигипертензивно-го эффекта, обеспечивает простой и удобный режим дозирования, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению.
В настоящее время в клинической практике одной из наиболее рациональных комбинаций антигипертен-зивных препаратов считается комбинация ингибиторов АПФ и диуретиков. К комбинированным препаратам, содержащим эналаприл и тиазидный диуретик гидрохлортиазид (ГХТ), относятся: Ко-ренитек (оригинальный эналаприл 20 мг + оригинальный гидрохлортиазид 12,5 мг); Энап-Н (дже-нерик эналаприла 10 мг + дженерик гидрохлортиазида 25 мг); Энап-НЛ (дженерик эналаприла 10 мг + дженерик гидрохлортиазида 12,5 мг).
Эффективность комбинации эна-лаприла и тиазидного диуретика ГХТ в
терапии АГ оценена в многочисленных исследованиях [9-12]. Результаты данных исследований позволяют сделать вывод о значительно большей эффективности комбинации иАПФ и ГХТ в отношении снижения АД по сравнению с применением данных препаратов в качестве монотерапии. Комбинация эналаприла и ГХТ имела более выраженный антигипертензивный эффект, чем другие двухкомпонентные комбинации, приводя к нормализации АД у 90% пациентов [10, 11].
Как было подчеркнуто ранее, помимо повышения эффективности лечения АГ в целом, что является основной причиной комбинирования двух антигипертензивных лекарств с различным механизмом действия, комбинированная терапия имеет ряд других теоретических преимуществ. Применяя комбинированный подход, можно использовать субмаксимальные дозы индивидуальных компонентов, сведя к минимуму побочные эффекты. Более того, побочные эффекты определенных препаратов могут быть нейтрализованы действиями препаратов других групп. Комбинирование позволяет взаимно ослаблять нежелательные влияния тиазидного диуретика и иАПФ на почечную экскрецию калия и активность РААС. Так, при комбинировании калийуретический эффект диуретика уравновешивается калийсбе-регающим эффектом иАПФ. Ингибиторы АПФ также подавляют активацию РАС, вызываемую диуретиками [13]. Например, реактивная гиперренине-мия, возникающая из-за снижения уровня Ыа+ на фоне терапии диуретиками, ограничивает возможности врачей в нормализации АД. Лечение диуретиками вызывает уменьшение натрия, которое, в свою очередь, по принципу отрицательной обратной связи стимулирует РААС для поддержания уровня АД и водно-электролитного баланса [14]. Вторичное повышение в плазме уровня ангиотензина II приводит к прямой вазоконстрикции и повышению секреции альдостерона, таким образом вызывая задержку натрия. Это действие стимулирует центр жажды и секрецию антидиуретическо-
го гормона (АДГ). Секреция АДГ сопровождается снижением свободного клиренса воды. Активация вышеописанных механизмов считается наибольшим ограничивающим фактором антигипертензивной эффективности диуретиков [15]. Комбинация диуретика и ингибитора АПФ предупреждает ангиотензин-11-опосредованную ва-зоконстрикцию и, таким образом, позволяет назначать более низкие дозы диуретиков, чем принято в рамках монотерапии [3].
Выбор оптимальной дозы ГХТ для комбинации с ингибитором АПФ основан на наблюдении, что кривая дозо-вого ответа диуретиков достигает плато при низких дозах [16]. Этот эффект исследовался в работе В. РаИЮТ е1 а1. [17]. В данном исследовании после 2-недельного периода плацебо 200 пациентов получали эналаприл 20 мг в сутки. Не ответившие на лечение пациенты (п = 134) были рандомизиро-ваны двойным слепым методом в трех группах лечения: эналаприл 20 мг + + плацебо, эналаприл + 20 мг + ГХТ 12,5 мг, эналаприл 20 мг + ГХТ 25 мг. Терапия проводилась в течение 4 нед. Комбинация эналаприла с каждой дозой диуретика была достоверно более эффективной, чем эналаприл + + плацебо. Обе дозы ГХТ были одинаково эффективны, демонстрируя, что плато кривой дозового ответа ГХТ стабильно при комбинации с иАПФ.
Эти данные подтверждаются другими многоцентровыми открытыми исследованиями [18, 19]. В первом исследовании [18] 183 больным с эссен-циальной АГ (ДАД 95-115 мм рт. ст.) в конце 2-недельного периода отмены предшествующей терапии был назначен эналаприл в суточной дозе 10 мг с титрованием дозы до 20 мг. Пациентам, не ответившим на лечение (ДАД в положении лежа >90 мм рт. ст.), был добавлен ГХТ 12,5 мг с возможным удвоением дозы при неадекватном контроле АД после 2 нед лечения. Норма ответа составляла 93% через 12 нед лечения ингибитором АПФ в виде моно- или комбинированной терапии с диуретиком. Комбинированной терапией объяснялся 20%-ный прирост до-
ли пациентов, достигших нормализации АД, по сравнению с монотерапией эналаприлом. Во втором исследовании [19] эффективность и толерантность фиксированной дозы эналапри-ла (20 мг)/гидрохлортиазида (12,5 мг) оценивались у пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной АГ, не ответивших на монотерапию эналаприлом 20 мг/сут. Длительность исследования составляла 12 нед (2 нед без терапии и 10 нед активного лечения). В период активного лечения пациенты получали эналаприл в качестве монотерапии 20 мг/сут в течение 6 нед. В конце этого периода из 147 пациентов, включенных в исследование, 81 не достигли нормализации АД (ДАД в положении лежа <90 мм рт. ст.) и были переведены на комбинированную терапию эналаприл/гидрохлортиазид (Э/Г). В конце периода комбинированного лечения Э/Г АД нормализовалось у 60 (74%) из 81 пациента (ДАД лежа >90 мм рт. ст.), 86% пациентов достигли удовлетворительного контроля АД. Побочные реакции наблюдались у 6 пациентов, они были мягкими и преходящими, наиболее часто отмечался кашель (2 случая). Ни монотерапия эналаприлом, ни фиксированная комбинация Э/Г не оказали значимого влияния на оцениваемые метаболические параметры. Таким образом, результаты данного исследования продемонстрировали, что: а) комбинированное использование Э/Г в изучаемой дозе (20 мг/12,5 мг) значимо повышало эффективность терапии в случаях, когда монотерапия энала-прилом 20 мг не была достаточной для нормализации показателей АД; б) комбинация Э/Г (20 мг/12,5 мг) хорошо переносилась, побочные эффекты были незначительными, редкими и транзиторными; в) комбинация Э/Г (20 мг/12,5 мг) не вызывала статистически значимых колебаний в результатах лабораторных тестов при сравнении с плацебо или монотерапией эна-лаприлом. Синергизм эффектов гид-рохлортиазида и эналаприла показан и в других исследованиях [20-23].
Заслуживает внимания благоприятное влияние комбинированного ле-
чения эналаприл/гидрохлортиазид на почечную функцию. Нормализация АД комбинацией эналаприл/гидрохлор-тиазид не вызывает изменения в почечной гемодинамике у пациентов с нормальной функцией почек. Более того, у больных с мягкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) длительное лечение фиксированной комбинацией эналаприл/гидрохлортиа-зид сопровождается улучшением почечной функции [24].
Влияние комбинированной терапии на ремоделирование сердца оценивалось в работе, выполненной в Санкт-Петербургском НИИ кардиологии [25]. Изучалось влияние 24-не-дельной терапии (различных режимов) ренитеком/Ко-ренитеком на суточный профиль АД и динамику структурно-функционального состояния сердца у 35 пациентов с АГ. В подгруппе достигших "целевого" уровня АД отмечено достоверное и наиболее выраженное уменьшение массы миокарда. Не менее важным аспектом контроля эффективности лечения является улучшение состояния диастоличес-кой функции левого желудочка, так как диастолическая дисфункция считается маркером фиброза миокарда. В исследовании отмечено некоторое улучшение показателей диастолического наполнения ЛЖ, что также можно отнести к благоприятным эффектам терапии. Исследование продемонстрировало высокую антигипертензивную активность препаратов ренитек/Ко-ренитек у больных АГ И! степени, а также благоприятное воздействие на суточный ритм артериального давления и структурно-функциональное состояние миокарда в условиях длительной терапии.
В исследовании И.Е. Чазовой и со-авт. [26] оценивалась эффективность и переносимость фиксированной комбинации иАПФ эналаприла малеата и диуретика ГХТ - Ко-ренитек 20/12,5 мг у 28 пациентов с умеренной и тяжелой формой АГ в течение 16 нед активного лечения. Проводилась также оценка микроальбуминурии на фоне длительного лечения Ко-ренитеком. В иссле-
довании показано: терапия Ко-рени-теком в течение 16 нед оказывает многоплановое корректирующее влияние на показатели суточного профиля АД, дает равномерный гипотензивный эффект, что позволяет принимать его однократно в сутки даже пациентам с умеренной и тяжелой формами ГБ. Эффективность лечения с достижением целевого уровня САД отмечена в 77% и ДАД в 69% случаев. Терапия Ко-ренитеком достоверно уменьшает микроальбуминурию с нормализацией показателей у 46% больных, что подтверждается данными литературы [27, 28]. Отсутствие зависимости уменьшения микроальбуминурии от гипотензивного эффекта доказывает наличие у данной фиксированной комбинации самостоятельного нефро-протективного эффекта. Таким образом, высокая эффективность терапии Ко-ренитеком и ее положительное влияние на органы-мишени позволяет применять эту комбинацию в качестве препарата первого ряда у больных с умеренной и тяжелой формами АГ.
Переносимость и метаболические эффекты комбинированной терапии
Лекарственный препарат, назначаемый для любой длительной терапии, в частности для лечения АГ, должен обладать хорошей переносимостью. В идеале препараты, нормализующие АД, не должны обладать побочным действием в отношении метаболизма жиров и углеводов, а также ухудшать качество жизни пациентов. В то же время многие антигипертензивные препараты обладают дозозависимы-ми побочными эффектами.
Хорошо известно [14, 29], что монотерапия диуретиками может вызывать развитие или усиление метаболических отклонений, таких как гипо-калиемия, гиперурикемия, гипер-холестеринемия и гипергликемия. Эти изменения являются дозозависи-мыми и, следовательно, являются минимальными в низких дозах. При комбинации иАПФ и низких доз диурети-
ков (ГХТ 12,5 мг) дозозависимых метаболических нарушений, вызываемых диуретиками, можно избежать или свести к минимуму. Данные G. Ruoff [30] и M.H. Weinberger [31] показывают, что эти нежелательные эффекты могут быть ослаблены совместным применением ингибитора АПФ с малыми дозами диуретика без изменения терапевтического действия. Комбинированное использование низких доз тиазидных диуретиков с ингибиторами АПФ является эффективным в лечении АГ и ассоциируется с меньшими побочными метаболическими эффектами, чем при монотерапии тиазидными диуретиками.
Показано, что фиксированная комбинация эналаприл/гидрохлортиазид не оказывает достоверного влияния на изучаемые метаболические параметры, главным образом, на уровни калия и магния, которые вовлечены в регуляцию сердечного ритма [19, 32, 33]. Гипокалиемия повышает риск развития аритмических эпизодов у пациентов с АГ, при нормализации уровня калия частота эпизодов аритмии уменьшается. Значение магния подчеркивается наблюдением, что одновременное введение магния и калия является более эффективным в снижении желудочковой аритмии у пациентов, леченных тиазидами, чем введение только калия [34]. Несмотря на то что хроническое применение тиа-зидов снижает внутриклеточные запасы магния, сопутствующая терапия эналаприлом предотвращает данное снижение [35].
У пациентов с АГ часто повышен уровень мочевой кислоты [36]. Эна-лаприл ограничивает индуцированное тиазидом повышение уровней мочевой кислоты у данной категории пациентов [37]. Комбинация эналаприл/ги-дрохлортиазид желательна у пациентов, нуждающихся в комбинированной терапии для нормализации АД, и у пациентов с риском развития значительного повышения уровня мочевой кислоты, например у пожилых людей [19].
Нельзя не отметить важные изменения в уровне липидного и углеводного обмена, вызванные лечением
диуретиками. В крупном популяцион-ном исследовании [38] выявлено достоверно больше случаев гиперхоле-стеринемии у нелеченых пациентов с АГ по сравнению с нормотензивными лицами. Более того, на фоне длительной антигипертензивной терапии пациенты с АГ показали не только повышение уровней общего холестерина, но также достоверное снижение холестерина ЛПВП. Диуретики усиливают изменения уровней холестерина, характерные для АГ, вызывая дозозави-симое повышение уровней общего холестерина и триглицеридов, в то время как уровни холестерина ЛПВП снижаются. Эти изменения развиваются после нескольких недель или месяцев терапии и постоянны во время длительного лечения [39]. При этом на фоне терапии фиксированной дозой Э/Г сообщается о снижении уровней глюкозы и холестерина [21, 22, 40].
Рядом исследований показано, что АГ характеризуется сниженной чувствительностью к инсулину [41]. Более того, длительное лечение диуретиками снижает толерантность к глюкозе независимо от наличия какого-либо метаболического отклонения до лечения. В ряде случаев отклонения в уровнях липидов возможно объяснить именно снижением чувствительности к инсулину и снижением толерантности к глюкозе, вызванной диуретиками [42]. Ингибиторы АПФ в основном не имеют побочных метаболических эффектов и могут повышать чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе [43]. Именно противоположными эффектами ингибиторов АПФ и ГХТ на чувствительность к инсулину можно объяснить отсутствие каких-либо изменений в уровнях липидов или глюкозы в случае комбинированного применения эналаприла и диуретика.
Комбинированная терапия энала-прил/гидрохлортиазид не вызывает негативных метаболических эффектов и может обеспечить в известной мере протективный сердечно-сосудистый эффект [19, 21]. Кроме того, она является в основном хорошо переносимой [21, 22, 44] с некоторым доказанным
снижением побочных эффектов по сравнению с монокомпонентной терапией. Вместе с тем необходимо упомянуть некоторые сравнительные исследования комбинированной терапии и монотерапии повышенной дозой иАПФ, где побочные эффекты в этих двух группах лечения были сходны, но сообщалось о головокружении и ортостатической гипотензии во время комбинированной терапии [22, 45].
Вопросы
фармакоэкономики и комбинированная терапия
Определение экономической эффективности гипотензивной терапии является одной из важных задач современной кардиологии. Применение фиксированных комбинаций иАПФ/диуретик существенно повышает число "респондеров" и приверженность больных к длительному, многолетнему приему антигипертен-зивных препаратов [46]. Соотношение безопасности и эффективности, стоимость лекарств и медицинского обслуживания для пациента и общества являются факторами, которые необходимо принимать во внимание при выборе антигипертензивных препаратов. АГ лидирует не только по распространенности, но и по затратам на ее лечение, являясь причиной 20-40% всех амбулаторных визитов к врачам. Современный этап исследования эффективности гипотензивных препаратов предполагает анализ фармакоэко-номических показателей, ухудшение которых связано с недостаточным снижением АД, низкой приверженностью пациентов к лечению, сменой режимов терапии. В ряде исследований показано, что низкая приверженность к гипотензивной терапии (т.е. степень соответствия реального режима приема препарата предписанному режиму) приводит к увеличению частоты госпитализаций, их длительности и, следовательно, увеличению расходов [47]. Так, от 16 до 50% больных с вновь установленным диагнозом АГ в течение года прекращают прием гипотензивных препаратов [48], а среди тех,
кто продолжает терапию, значительная часть нередко пропускает прием очередной дозы медикаментов [49]. Установлено, что применение комбинированных гипотензивных препаратов увеличивает частоту выполнения больными предписанной схемы лечения по сравнению с терапией двумя препаратами и является более рентабельным [50]. Хотя сама АГ не вызывает в большинстве случаев существенного ухудшения качества жизни больных и их работоспособности, она является основным фактором риска развития ряда серьезных сердечнососудистых осложнений (прежде всего инфаркта миокарда и инсульта), лечение которых требует больших денежных затрат. Экономическая рентабельность того или иного медикамента, используемая для лечения АГ в качестве средства первого выбора, зависит и от его эффективности, особенно от количества пациентов, которые "ответят" на лечение данным препаратом. [51]. Комбинация эналаприл/гидрохлортиа-зид (препарат Ко-ренитек 20/12,5 мг) обладает высокой эффективностью, отличной переносимостью, метаболической нейтральностью, что позволяет исключить необходимость лабораторного контроля за безопасностью терапии, имеет удобный режим дозирования, увеличивает приверженность больных АГ к лечению. Именно это обеспечивает не только клинические, но и фармакоэкономические преимущества данного препарата. Таким образом, использование данной комбинации в качестве препарата первого выбора позволит повысить антиги-пертензивную и экономическую эффективность лечения пациентов с АГ в широкой клинической практике.
По данным первого российского фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии [52], монотерапию антигипертензив-ными препаратами опрошенные врачи предпочитают использовать у больных с мягкой (32%) и умеренной (12%) АГ, у молодых больных (62%), без сопутствующих факторов риска и органных нарушений (75,7%). Комбинированной терапии врачи отдают предпочте-
ние у больных с более тяжелой АГ, у пожилых пациентов (70%) и при наличии органных нарушений (90%). Такая тактика в назначении антигипертен-зивной терапии находится в соответствии с современными рекомендациями по лечению АГ [2, 5, 6]. Однако комбинированная терапия, в частности, фиксированная комбинация энала-прил 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Ко-ренитек), как показали данные недавних исследований [26], оказывается высокоэффективной и дает быстрые результаты терапии у больных не только с тяжелой, но и с умеренной артериальной гипертонией. В этой связи важно помнить, что таблетки только некоторых фиксированных комбинированных препаратов, например, Ко-ренитека, являются делимыми и, таким образом, возможно применение низкой дозы мочегонного препарата (гидрохлортиазид 6,25 мг) в сочетании со "средней" дозой эна-лаприла (10 мг), что может быть использовано в качестве альтернативы монотерапии.
На основании вышеизложенного следует привести несколько доводов в пользу раннего назначения фиксированной комбинированной терапии:
1) цель терапии достигается значительно быстрее, чем с помощью пошаговой терапии или последовательной монотерапии;
2) возможность назначения одной таблетки в день упрощает режим терапии и улучшает выполняемость назначений (приверженность к лечению);
3) применение фиксированных комбинаций со сбалансированным подбором дозировок, входящих в них компонентом улучшается профиль безопасности и переносимость терапии;
4) лечение с использованием фиксированных комбинированных препаратов предполагает оптимальное соотношение "цена/эффективность".
Список литературы
1. Carretero O.A., Oparil S. // Circulation.
2000. V. 101. P. 329.
2. Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation and Treatment of
High Blood Pressure. The sixth report of
the Joint National Committee on Preven-
tion, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI) // Arch. Intern. Med. 1997. V. 157. P. 2413.
3. Weber B. // 13-й Европейский конгресс по артериальной гипертензии. Милан, 13-17 июня 2003 г.
4. Сидоренко Б.А. и др. // Кардиология. 2001. Т. 41. № 6. С. S0.
5. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. 1999. V. 17. № 2. P. 151.
6. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии. Всероссийское научное общество кардиологов. Российский национальный конгресс кардиологов // Артериальная гипер-тензия. 2001. № 7. Приложение.
7. Garvas H., Garvas I. // Cardiol Clinics.
1995. V. 13. № 4. P. 593.
S. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11. № 9. С. 522.
9. Rangoonwala B. et al. // Br. J. Clin. Pract.
1996. V. 50. № S. С. 454.
10. Davies R.O. et al. // Amer. J. Med. 19S4. V. 77. Suppl. 2A. P. 23.
11. Todd P.A., Heel R.C.// Drugs. 19S6. V. 31. P. 19S.
12. Nelson E.B. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 19S3. V. 33. P. 230.
13. Messerli F.H. // J. Hum. Hypertens. 1992. V. 6. Suppl. 2. S19-S21.
14. Malini P.L. // Advances in Therapy. 1993. V. 10. № 6. P. 253.
15. Leonetti G. et al. // Clin. Sci. Mol. Med. 197S. V. 4. P. 307S.
16. Berglund G., Anderson O. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1976. V. 10. P. 177.
17. Dahlof B. et al. // Amer. J. Hypertens. 19SS. V. 1. P. 3S.
1S. Pica B. et al. // Curr. Ther. Res. 19S9. V. 45. P. 39S.
19. Strocchi E. et al. // Clin. Ther. 1991. V. 13. № 6. P. 737.
20. Jones D.S., Sands C.D. // Pharmacotherapy 1991. V. 11. P. 127.
21. Middlemost S.J. et al. // Amer. J. Cardiol. 1994. V. 73. P. 1092.
22. The Enalapril-Hydrochlorothiazide in Essential Hypertension Canadian Working Group // Clin. Ther. 1993. V. 15. P. 364.
23. Lund-Johansen P., Omvik P. // J. Hypertens. 19S4. V. 2. Suppl. 2. P. 549.
24. Bauer J.H. et al. // Arch. Intern. Med. 19S7. V. 147. P. 1397.
25. Афаунов Р.Х. и др. // Артериальная ги-пертензия. 2002. Т. S. № 5. С. 173.
26. Чазова И.Е. и др. // Consilium Medicum. 2003. Т. 5. № 5. С. 25S.
27. Bianchi S. et al. // Amer. J. Med. 1992. V. 93. № 5. P. 525.
2S. Bigazzi R. et al. // Amer. J. Hypertens.
1993. V. 6. № 2. P. 10S. 29. Thompson W.G. // Amer. J. Med. Sci. 1990. V. 300. P. 152.
30. Ruoff G. // Postgrad. Med. 1989. V. 85. 38. MacMahon S.W., Macdonald C. // Amer. 46. Zanchetti A, Hansson L. // J. Cardiovasc.
P. 127. J. Med. 1986. V. 80. Suppl. 2A. P. 40. Pharmacol. 2000. V. 35. P. S1.
31. Weinberger M.H. // Cardiovasc. Pharma- 39. Grimm R.H. // Amer. Heart J. 1991. V. 122. 47. Meredith P.A. // Eur. Heart J. 1996. V. 17.
col. 1989. V. 13. P. S1. P. 910. Suppl. A. P. 21.
32. Caralis P. V., Perez-Stable E. // Amer. J. 40. Lacouciere Y. et al. // Br. J. Clin. Pharma- 48. Elliott W.J. // Postgrad. Med. 1996. V. 99.
Med. 1984. V. 77. P. 28. col. 1991. V. 32. P. 115. P. 241.
33. Hart W. // Arch. Intern. Med. 1994. V. 154. 41. Swislocki A. // Amer. J. Med. Sci. 1990. 49. Nelson E.S. et al. // Prev. Med. 1980.
P. 737. V. 300. P. 104. V. 9. P. 504.
34. Hoolifield P.W. Amer. J. Med. 1984. V. 77. 42. Ferrannini E. // Hypertension. 1991. V. 18. 50. Oster G., Epstein A.M. // JAMA. 1987.
P. 28. P. 636. V. 258. P. 2381.
35. Malini P.T. et al. // Magnesium Res. 1990. 43. Weinberger M.H. // ACE Report. 1987. 51. Остроумова О.Д., Мамаев В.И. // Арте-
V. 3. P. 168. V. 26. P. 43. риальная гипертензия. 2002. Т. 8. № 6.
36. Bulpitt C.J. // Br. Heart J. 1975. V. 37. 44. Mersey J. et al. // Curr. Ther. Res. 1993. С. 193.
P. 1210. V. 53. P. 502. 52. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. // Арте-
37. Vidt D.G. // J. Hypertens. 1984. V. 2. 45. Pathe M. // J. Hum. Hypertens. 1991. риальная гипертензия. 2003. Т. 9. № 4.
Suppl. 2. P. 581. V. 5. Suppl. 2. P. 53. С. 128. 4
АТМОСФЕРА
/ rit ¿Tjf^/Ii' Г'л.'
(АГДНОЛСЧ-НЯ
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Кардиология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб.
Подписной индекс 81609.
Научно-популярный журнал "Легкое СЕРДЦЕ" -
это журнал для тех, кто болеет, и не только.
Издание предназначено для людей, болеющих сердечно-сосудистыми заболеваниями и желающих больше узнать о своем недуге. В журнале в популярной форме для больных, а также их родственников и близких рассказывается об особенностях течения различных сердечно-сосудистых заболеваний, современных методах лечения и лекарствах, мерах профилактики, методах самоведения и самонаблюдения на фоне постоянного контроля со стороны доктора. Журнал также будет интересен здоровым людям, заботящимся о своем здоровье и интересующимся достижениями современной медицины.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать"-30 руб., на один номер - 15 руб. Подписной индекс 81611.
