CC BY
11Возможности применения блокатора АТгангиотензииовых рецепторов эпросартана при гипертонической болезни и симптоматических формах артериальной гипертонии
Н.М. Чихладзе, Н.В. Лебедева, Л.А. Белова, Г.Н. Литонова, Е.Б. Яровая, И.Е. Чазова
Основная цель медикаментозного лечения артериальной гипертонии (АГ) состоит в снижении общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Снижение риска развития осложнений АГ может быть достигнуто при условии нормализации АД и поддержания его на достигнутом целевом уровне. Оптимальным подходом является выбор антигипертензив-ных препаратов, способных ограничить или блокировать активность систем, оказывающих неблагоприятное влияние на жизненно важные органы.
Одной из ведущих систем, оказывающих разнообразные влияния на сердечно-сосудистую деятельность, является ренин-ангиотензиновая система (РАС). Основные свойства этой системы реализуются за счет мощного вазоконстриктора ангиотензина II (А11), образование которого происхо-
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава. Новелла Михайловна Чихладзе -докт. мед. наук, вед. науч. сотр. Наталья Викторовна Лебедева -канд. мед. наук, врач. Людмила Алексеевна Белова -канд. биол. наук, ст. науч. сотр. Галина Николаевна Литонова -мл. науч. сотр.
Елена Борисовна Яровая - канд. физ.-мат. наук, ст. науч. сотр. Ирина Евгеньевна Чазова -
докт. мед. наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензий.
дит двумя путями: классическим, с участием ренина и ангиотензинпре-вращающего фермента (АПФ), и альтернативным, с участием сериновых AII-образующих протеаз (в частности, химазы).
На протяжении последних 30 лет широкое распространение при лечении сердечно-сосудистой патологии получил класс препаратов, ингибиру-ющих АПФ и за счет этого ослабляющих вазоконстрикторное действие AII. Вместе с тем ингибиторы АПФ не могут повлиять на альтернативный (хима-зозависимый) путь образования AII и полностью блокировать его действие.
Более эффективная возможность воздействия на РАС - применение блокаторов АТгангиотензиновых рецепторов, которые устраняют сердечно-сосудистые эффекты AII независимо от пути его образования.
При выборе антигипертензивных препаратов важно учитывать их способность обеспечивать стабильный контроль уровня АД при любой степени тяжести заболевания: не только при мягкой, но и при умеренной, а также тяжелой АГ, благоприятно воздействовать на суточный профиль АД.
Важным с клинической точки зрения является также анализ возможности обеспечения нормального уровня АД не только при гипертонической болезни, но и при симптоматических (вторичных) формах АГ почечного и эндокринного генеза, поскольку
именно при этих формах АГ часто возникают трудности в подборе адекватной терапии, нередко развивается АГ, рефрактерная к проводимому медикаментозному лечению. Трудности возникают и при лечении АГ у больных с различной выраженностью активности РАС: низкорениновой и высокоре-ниновой форм АГ.
Задачей данного исследования было изучение антигипертензивной эффективности блокатора АТгангиотензиновых рецепторов эпросартана у больных гипертонической болезнью и вторичными формами АГ при различных функциональных состояниях РАС.
Материал и методы
В исследование были включены 54 больных АГ различного генеза, из них 22 женщины, 32 мужчины в возрасте от 19 до 54 лет. Обследование пациентов проводилось в условиях стационара в отделе системных гипер-тензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мяс-никова в соответствии с принятой двухэтапной схемой. У 30 больных диагностирована гипертоническая болезнь, у 21 - симптоматическая АГ, этиологически связанная с хроническим пиелонефритом вне обострения воспалительного процесса при достаточной суммарной функции почек. У 3 пациентов был диагностирован низкоренино-вый гиперальдостеронизм. По данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии, структурных из-
Ат* j Кардиология 4*2005 23
www.atmosphere-ph.ru
Таблица 1. Динамика показателей суточного монитори-рования АД через 8 нед терапии эпросартаном
Период исследования
Показатели исходно 8 нед P
тахСАД/24, мм рт. ст. 185,9 3 6 166 3 2 4 <0 0001
тахДАД/24, мм рт. ст. 116,1 2 3 110 7 2 5 <0 05
САД/24, мм рт. ст. 149,8 2 7 132 8 2 4 <0 0001
ДАД/24, мм рт. ст. 92,8 1 8 85 6 1 7 <0 0001
ПАД/24, мм рт. ст. 56,9 1 7 50 7 1 3 <0 0001
САД/д, мм рт. ст. 152,9 2 7 137 4 1 8 <0 0001
ДАД/д, мм рт. ст. 95,1 1 9 79 7 4 1 <0 0001
ПАД/д, мм рт. ст. 57,6 1 7 49 5 1 2 <0 0001
САД/н, мм рт. ст. 134,2 3 1 123 2 2 <0 001
ДАД/н, мм рт. ст. 80,4 2 12 74 6 1 7 <0 ,01
ПАД/н, мм рт. ст. 53,5 1 8 49 8 1 4 <0 ,05
ИВСАДд 67,8 3 7 40 7 3 7 <0 0001
ИВДАДд 61,2 4 6 42 3 4 1 <0 0001
ИВСАДн 66 4 9 44 7 4 8 <0 ,001
ИВДАДн 49,3 ± 5 1 25 6 4 6 <0 0001
Обозначения: САД - систолическое АД за 24 ч; ДАД - диа столическое АД за 24 ч; ПАД - пульсовое АД; д - день, н -ночь, ИВ - индекс времени.
менений в коре надпочечников у этих пациентов не было выявлено.
В исследование не включались пациенты с вторичными формами АГ, подлежащими хирургической коррекции.
За 2 нед до начала исследования отменялся прием препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдосте-роновую систему (РААС). Обследуемые соблюдали диету № 10 (содержание натрия в пище 160-180 ммоль/сут).
Всем больным назначался прием блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов эпросартана(Теветена) в суточной дозе 600 мг один раз в день. Терапия проводилась в амбулаторных условиях. Через 4 и 8 нед лечения оценивались гипотензивный эффект препарата и его влияние на РАС.
Эффективность антигипертензив-ной терапии оценивали по данным клинического измерения АД методом Н.С. Короткова в клиностазе через 4 и на 8-й неделе терапии, а также методом суточного мониторирования АД (СМАД) через 8 нед терапии. При отсутствии снижения АД до целевого уровня (менее 140/90 мм рт. ст.) через 4 нед к терапии присоединяли гипо-тиазид в суточной дозе 12,5-25 мг. Критерием эффективности, по данным
клинического АД, было достижение целевого уровня АД: снижение систолического и диасто-лического АД менее 140/90 мм рт. ст. или снижение систолического АД на 15% от исходного уровня. По данным суточного монито-рирования АД - снижение среднесуточного систолического АД >10 мм рт. ст. и диастоли-ческого АД >5 мм рт. ст.
Всем пациентам до начала терапии проводилось определение функционального состояния РААС с исследованием активности ренина плазмы (АРП), концентрации альдостерона плазмы (КАП), концентрации ан-гиотензин-1-превращающего фермента (АПФ) и уровня А11 плазмы крови в базальных условиях и после 1 ч ходьбы. Эти же показатели определялись после 4 и 8 нед приема препарата.
КАП и АРП определяли методом радиоиммунного анализа с помощью наборов фирмы "!ттипо1ек" (Чехия), А11 - с помощью коммерческих наборов фирмы "Ви1тап" (Швейцария). При определении концентрации АПФ плазмы крови использовался твердофазный иммуноферментный метод. Активность химотрипсиноподобных протеиназ (химазы) определяли в образцах ЭДТА- и гепаринизированной плазмы крови спектрофотометричес-ким методом.
Методика проведения суточного мониторирования АД: суточное мониторирование АД проводилось с помощью неинвазивных портативных аппаратов ТМ 2430 (Япония). Осуществлялось автоматическое измерение и сохранение в памяти величин АД на протяжении 24 ч с интервалом 30 мин днем (с 6 до 23 ч) и 60 мин ночью (с 23 до 6 ч).
Методы статистического анализа: статистическую обработку результатов исследования проводили с
24
Ат > Кардиология
«млм.а^озрИеге- ph.ru
4*2005
использованием статистических программ ОгарИРа<1 ^а! (США), БТАЛБ-Т1СА У6. Результаты представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего (М ± т).
Результаты
У всех больных, включенных в исследование, отмечена хорошая переносимость эпросартана, отсутствие каких-либо серьезных побочных эффектов.
Исходно у обследованных больных уровень АД в среднем по группе составил 162 ± 3/97 ± 2 мм рт. ст. У 10 из 54 больных была выявлена мягкая АГ, у 30 - умеренная и у 14 - тяжелая АГ (по критериям рекомендаций ВНОК, 2004). Длительность анамнеза АГ составляла в среднем по группе 8,9 ± 0,95 года.
Оценка антигипертензивной
эффективности эпросартана
При оценке степени снижения АД на фоне терапии эпросартаном установлено, что через 4 нед приема препарата в среднем по группе достоверно снизилось систолическое и диасто-лическое АД, причем у 25 больных из 54 (46,2%) был достигнут целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт. ст.).
Через 8 нед приема эпросартана его гипотензивное действие усилилось. При этом достижение целевого уровня АД наблюдалось у 35 больных из 52 (67,3%). 13 больным (34%) с умеренной и тяжелой АГ потребовалось присоединение к терапии гипотиазида.
Отмечено также достоверное снижение пульсового АД (ПАД). У 44 больных (81,4%) исходно отмечалось повышенное ПАД (>53 мм рт. ст.). Через 4 нед ПАД снизилось на 18%, а через 8 нед терапии ПАД снизилось на 23% от исходного, причем повышенное ПАД определялось только у 17 больных (31,4%).
Согласно показателям суточного мониторирования АД в целом по группе на фоне длительной терапии достоверно снизились как среднесуточные значения систолического, диастоличе-ского и пульсового АД, так и отдельно ночные и дневные значения (табл. 1).
До начала лечения, по данным СМАД, был проведен анализ суточного ритма АД по степени ночного снижения АД. При этом у 24 больных (44%) было выявлено снижение систолического АД и у 14 больных (25,9%) снижение диа-столического АД менее 10% (поп-^р-регв). При мониторировании АД через 8 нед терапии эпросартаном было выявлено улучшение суточного профиля АД. Недостаточное ночное снижение систолического АД определялось только у 11 пациентов (20,4%). При оценке вариабельности АД выявлена положительная динамика: на фоне терапии в два раза уменьшилось число пациентов с повышенной вариабельностью АД и в дневные, и в ночные часы.
Таким образом, на фоне лечения эпросартаном у больных АГ отмечалось достоверное снижение систолического, диастолического и пульсового АД при офисном его измерении, а также показателей СМАД и улучшение суточного ритма АД: нормализация степени ночного снижения.
Оценка гипотензивного действия эпросартана проводилась как при гипертонической болезни, так и при вторичных формах АГ. Установлено, что через 8 нед терапии эпросарта-ном в группе больных гипертонической болезнью АД снизилось на 27 ± ±3/15 ± 2 мм рт. ст., а при вторичных формах АГ - на 24 ± 1/16 ± 1 мм рт. ст. Таким образом, гипотензивный эффект был выражен при всех формах АГ.
Оценка влияния эпросартана
на показатели РААС
При изучении влияния эпросарта-на на показатели РААС исследовалось исходное состояние этой системы, а также изменения в динамике на фоне проводимой терапии.
Через 8 нед терапии эпросарта-ном выявлено повышение уровня АРП, снижение АПФ на 16%, повышение уровня А11 в 1,6 раза, достоверное снижение активности химазы на 15% от исходного. Достоверного влияния на уровень альдостерона терапия эпро-сартаном не оказывала.
Для оценки возможного прогностического значения однократного
приема эпро-сартана исходно всем больным проводилась медикаментозная проба с данным препаратом: оценивалась динамика АД и состояния РААС изначально и через 3 ч после приема эпросартана в сопоставлении с динамикой АД на фоне длительной терапии препаратом. Временной интервал оценки влияния разовой дозы эпросартана на РААС определялся с учетом данных фармакокинетических и клинических исследований [1]. В нашей работе через 3 ч после приема препарата в среднем по группам систолическое и диастолическое АД достоверно не изменялось. Однако при анализе состояния РААС обращала на себя внимание степень изменения АРП. В целом по группе этот показатель увеличивался в 4,1 раза; отмечалось также снижение КАП на 18,5%; концентрация АПФ повысилась на 7,6%; концентрация А11 возросла в 2,9 раза. Активность химазы в ходе пробы в целом по группе достоверно не изменялась.
Установлено, что из числа всех указанных показателей корреляционная зависимость была выявлена только между повышением АРП через 3 ч после приема препарата и выраженностью гипотензивного действия эпросар-тана при длительной терапии (г = 0,42, р = 0,022). С учетом выявленной корреляционной зависимости была проанализирована прогностическая значимость указанных изменений с точки зрения обеспечения гипотензивного эффекта на фоне длительной монотерапии эпросартаном. В связи с этим для более детального анализа больные были разделены на две группы в зависимости от степени изменений АРП на фоне пробы (табл. 2): в группу 1 вошли больные, у которых АРП увеличилась более чем на 1,1 нг/мл/ч (17 больных); в группу 2 вошли больные, у которых АРП либо не менялась, либо увеличивалась менее чем на 1,1 нг/мл/ч (35 больных). Было уста-
Таблица 2. Динамика снижения систолического АД на монотерапии эпросартаном в зависимости от степени изменений АРП на фоне пробы с эпросартаном
Терапия Проба с эпросартаном
эпросартаном группа 1 группа 2
(ДСАД, мм рт. ст.) (ДАРП >1,1 нг/мл/ч) (ДАРП <1,1 нг/мл/ч)
ДСАД >10 мм рт. ст. 100% 62,8%
ДСАД <10 мм рт. ст. 0 37,2%
новлено, что на фоне монотерапии в группе 1 при увеличении АРП более чем на 1,1 нг/мл/ч у всех больных (100%) наблюдалось снижение систолического АД >10 мм рт. ст. При изменении АРП в группе 2 менее чем на 1, 1 нг/мл/ч у 62,8% больных отмечался достаточный гипотензивный эффект на фоне терапии эпросартаном. В то же время у 37,2% больных гипотензивный эффект был недостаточный: снижение систолического АД через 4 нед лечения было менее 10 мм рт. ст.
На основании точного двухстороннего критерия Фишера гипотеза об отсутствии взаимосвязи между ан-тигипертензивной активностью эп-росартана и изменением АРП отвергнута.
Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что проба с эпросартаном может давать основание для суждения об эффективности длительной терапии данным препаратом. Следует, однако, отметить, что у больных с низкорениновы-ми формами АГ изменения АРП через 3 ч после приема первой дозы эпросартана не превышали 1,1 нг/мл/ч и не коррелировали с изменением АД при длительной терапии. Следовательно, у этой категории больных судить о гипотензивном эффекте при длительном приеме эпросартана на основании степени изменения АРП (ДАРП) через 3 ч после приема первой дозы не представляется возможным.
Обсуждение
По результатам проведенного исследования на фоне приема блокато-ра АТ1-ангиотензиновых рецепторов эпросартана у всех больных отмечалось достоверное снижение систолического и диастолического АД, причем у 35 из числа обследованных через
Атм/сферА. Кардиология 4*2005 www.atmosphere-ph.ru
8 нед терапии был достигнут целевой уровень АД.
В исследованиях последних лет большое внимание уделяется пульсовому АД как независимому фактору риска сердечно-сосудистых осложнений АГ, таких как инфаркт миокарда и инсульт [2-5]. В то же время данные ряда работ свидетельствуют о том, что большинство современных анти-гипертензивных препаратов и их комбинации недостаточно эффективно воздействуют на повышенные показатели систолического и пульсового АД [5-7]. Так, в недавнем исследовании авторы проанализировали эффективность антигипертензивной терапии у 585 больных АГ: у 22,9% обследованных не был достигнут целевой уровень диастолического АД, в то время как целевое систолическое АД не было достигнуто у 77,1% больных. Высказывается предположение о возможном благоприятном влиянии на ПАД препаратов, воздействующих на РААС [7].
В нашем исследовании на фоне терапии эпросартаном отмечено достоверное снижение пульсового АД. Если исходно до начала терапии только у 19% больных пульсовое АД было в пределах нормальных величин, то через 8 нед терапии эпросартаном уже у 70% больных определялись нормальные показатели ПАД.
Полученные нами результаты влияния эпросартана на показатели суточного мониторирования АД свидетельствуют о том, что применение блокаторов АТ1-рецепторов у больных АГ привело к достоверному снижению среднесуточных, дневных и ночных значений систолического и диастоли-ческого АД, а также к снижению индекса времени и улучшению суточного профиля АД. Наибольшая эффективность в отношении достижения целевого уровня АД отмечалась у больных с мягкой и умеренной АГ. У больных с тяжелой формой АГ требовалось присоединение к терапии гипотиазида. Эти данные согласуются с результатами других исследований [1, 8, 9].
В многочисленных научных работах было показано, что недостаточное ночное снижение АД и ночная гипертония ассоциируются с увеличением риска смерти независимо от уровня среднесуточного АД [10-12]. В нашем исследовании было установлено, что к 8-й неделе терапии эпросартаном количество больных с недостаточным ночным снижением АД уменьшилось в 1,8 раза. Положительное влияние на суточный профиль АД и снижение ва-риабильности АД может быть связано не только с пролонгированным анти-гипертензивным действием эпросар-тана, но, возможно, и с его симпато-литической активностью, о наличии которой можно судить по данным некоторых авторов [13].
О снижении вариабельности АД на фоне терапии эпросартаном свидетельствуют и другие исследования, в частности у больных в остром периоде инсульта, что представляется особенно важным с клинической точки зрения [14]. Корректирующее воздействие эпросартана на вариабельность АД необходимо учитывать при лечении пациентов с осложненным течением АГ: как известно, повышение вариабельности АД рассматривается в качестве самостоятельного фактора в развитии осложнений со стороны органов-мишеней, включая головной мозг [15].
В данное исследование были включены не только больные гипертонической болезнью, но и страдающие вторичными формами АГ. Было установлено отсутствие достоверных различий антигипертензивного эффекта терапии эпросартаном как у больных гипертонической болезнью, так и у больных вторичными формами АГ. Таким образом, полученные результаты расширяют показания к назначению блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
В проведенном нами исследовании была предпринята попытка оценки однократного приема эпросартана для определения прогноза антигипертен-зивной эффективности длительной терапии данным препаратом. Полученные результаты позволяют предполо-
жить, что увеличение АРП более чем на 1,1 нг/мл/ч на фоне приема эпросарта-на может служить благоприятным прогностическим фактором ожидаемого эффекта длительной терапии. Недостаточная прогностическая информативность данной пробы у больных с низкорениновой формой АГ может быть объяснена небольшим диапазоном колебаний величины АРП в условиях его супрессии. Эти данные, на наш взгляд, представляют интерес, однако требуют более детального анализа и проведения дальнейших исследований на большем количестве больных.
Полученные в нашей работе данные свидетельствуют об антигипер-тензивной эффективности блокатора А^-ангиотензиновых рецепторов эпросартана при различных формах АГ, а также при различной степени тяжести АГ и об успешном его применении у пациентов с повышенным пульсовым АД и недостаточной степенью ночного снижения АД.
Список литературы
1. Hender T., Himmelman A. for the Eprosartan Multinational Study Group // J. Hypertens. 1999. V. 17. № 1. P. 129.
2. Asmar R. et al. // Drugs. 2003. V. 63. № 10. P. 927.
3. Benetos A. et al. // Hypertension. 1997. V. 30. P. 1410.
4. Bonner G. // Dtsch. Med. Wochenschr.
2002. V. 8. № 127. P. 2396.
5. Safar M., London G. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 1527.
6. Ayodele O. et al. // J. Natl. Med. Assoc. 2004. V. 96. № 3. P. 310.
7. Alam M., Barri Y. // Amer. J. Hypertens.
2003. V. 16. P. 140.
8. Rosental J. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. V. 18. Suppl. 2. P. 122.
9. Weber M. // J. Hypertens. 1998. V. 16. Suppl. 2. P. 245.
10. Kario K. et al. // Hypertension. 2001. V. 38. P. 852.
11. Ohkubo T. et al. // Amer. J. Hypertens. 1997. V. 10. P. 1201.
12. Staessen J. et al. for the Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators // JAMA. 1999. V. 282. P. 539.
13. Ohlstein E. et al. // Pharmacol. 1997. V. 55. P. 244-251.
14. Мартынов М.Ю. и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2002. T. 102. № 4. С. 26.
15. Mancia G. et al. // J. Human Hypertens. 1997. Suppl. 1. S3. 4
Атм/сферА. Кардиология 4*2005 www. atmosphere- ph. ru
