CC BY
746
Санация очагов хронической инфекции в поликлиниках или оториноларингологических отделениях больницы. Лечение кожных опрелостей, микозов и других хронических заболеваний кожи. Лечение в специализированных лечебных учреждениях декомпенсированной хронической венозной недостаточности, слоновости.
Комплекс профилактических мероприятий для больных 2-й диспансерной группы включает: регулярные врачебные осмотры не реже 1 раза в 6 мес, ежегодное лабораторное обследование перед сезоном рецидива. Профилактическое сезонное введение бициллина-5 в/м по 1 500 000 ЕД за месяц до сезона с интервалом 4 нед на протяжении 4 мес. Или курсовое профилактическое лечение антибиотиками и химиопрепаратами пролонгированного действия; при наличии сопутствующих показаний — мероприятия, предусмотренные для больных 1-й диспансерной группы.
Диспансерное наблюдение заа больными этой группы целесообразно на протяжении двух сезонов (лет) при отсутствии рецидивов, после чего показано снятие с учета.
Комплекс профилактических мероприятий для больных 3-й группы включает: врачебный осмотр через 1 и 4 мес, при необходимости через 6 мес, лабораторное об-
следование в начале и конце диспансерного наблюдения. Физиотерапевтическое лечение прогностически неблагоприятных остаточных явлений рожи. Курсовое профилактическое введение бициллина-5 в/м по 1 500 000 ЕД с интервалом 4 нед на протяжении 4 мес. Снятие с учета через 2—3 года при отсутствии рецидивов.
Профилактика
Специфической профилактики не существует. Следует особое внимание уделять гигиене ног и лечению микоза стоп.
Показанием для бициллинопрофилактики является часто рецидивирующая рожа. Бициллин-5 назначается в дозе 1 500 000 ЕД через каждые 3—4 нед в течение 3—6 мес на фоне десенсибилизирующей терапии.
Поступила 10.05.11
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
Атлас инфекционных болезней / Под ред. В. И. Лучшева и др. — М., 2009.
Избранные лекции по инфекционным болезням и эпидемиологии / Под ред. В. И. Лучшева, С. Н. Жарова. — Ростов н/Д., 2007.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 615.272.2.03:616.1].015.4
Б. К. Романов2, Н. Г. Преферанская1, В. Н. Чубарев1*
СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ
'Кафедра фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова; 2Центр экспертизы безопасности лекарственных средств ФГБУ "НЦЭСМП" Минздравсоцразвития России
* Чубарев Владимир Николаевич, канд. биол. наук, доц. каф. 119019, Москва, Никитский б-р, д. 13. E-mail: [email protected]
Лекарственные средства (ЛС), снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играют важную роль в регуляции артериального давления (АД), сердечной деятельности и водно-электролитного баланса. Своевременное лечение этими препаратами позволяет затормозить процесс дезадаптив-ного ремоделирования и уменьшить риск повреждения органов-мишеней (сердца, мозга, сосудистой стенки, почек), развития таких осложнений, как инсульт, инфаркт миокарда и, следовательно, предупредить риск внезапной смерти или отсрочить инвалидизацию. В многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях, посвященных применению ингибиторов РААС при артериальных гипертензиях, показано снижение общей смертности на 13%, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 20%, сосудистых осложнений — на 32%, в том числе от инсульта на 30%. Снижение усредненных показателей систолического АД на 10—12 мм рт. ст. и диастолического АД на 5 мм рт. ст. сопровождается достоверно значимым уменьшением частоты случаев инсульта на 42% и ишеми-ческой болезни сердца (ИБС) на 17%.
Первым из установленных биологически активных соединений, которое активирует РААС, является одноце-почечная аспартиловая протеаза с молекулярной массой 40 кД, известная как ренин. Установлено, что увеличение активности ренина плазмы на 2 ед. приводит к повышению риска развития инфаркта миокарда на 25%.
Ренин — это протеолитический фермент, продуцируемый эпителиоидными клетками юкстагломерулярного аппарата почек (ЮГАП), расположенными вдоль конечной части афферентных (приносящих) артериол почечного
клубочка. Активная форма ренина накапливается в гранулах ЮГАП, далее транспортируется к апикальному полюсу гранул и по почечным лимфатическим сосудам поступает в кровоток. В крови ренин взаимодействует с неактивным белком а-глобулином, который называется ангиотензино-геном. Ангиотензиноген синтезируется в печени (его синтез стимулируется глюкокортикостероидами и эстрогенами), а затем поступает в плазму крови и лимфу.
В крови постоянно присутствует неактивный проре-нин, концентрация которого отражает интенсивность синтеза активного ренина под действием протеолитических стимуляторов. Ренин высвобождается в кровь в ответ на повышение активности Р1-адренорецепторов на мембранах клеток ЮГАП, снижение давления в афферентных ар-териолах почечных клубочков, уменьшение содержания ионов натрия и хлора в клубочковом ультрафильтрате, а также при увеличении уровня прессорных простагланди-нов и прессорных гормонов. Секреция ренина и активация РААС происходит при снижении объема циркулирующей крови, почечного кровотока по механизму обратной отрицательной связи. Именно ренин, образовавшийся протео-литическим путем, разрывает в молекуле ангиотензино-гена (гликопротеин) пептидную связь, сформированную двумя остатками лейцина. Вызванный при этом гидролиз в молекуле ангиотензиногена катализирует начальный этап и становится ключевым в модуляции РААС, при этом высвобождается биологически неактивный декапеп-тид — ангиотензин I (АТ I). В эндотелиальных клетках и плазме крови действует другой фермент депептидил-карбоксипептидаза, который удаляет с С-конца АТ I две аминокислоты и превращает его в октапептид — ангио-
тензин II (АТ II), мощный сосудосуживающий (вазокон-стрикгорныи) фактор. Фермент более широко известен под другим названием — ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), или ангиотензинконвертирующий фермент. АПФ — это металлоорганический фермент, содержит в молекуле цинк и активируется ионами хлора. Его действие проявляется в среде, близкой к нейтральной. Он не отличается высокой специфичностью и наряду с превращениями ангиотензиновых пептидов катализирует расщепление брадикининов, нейрокинина А, нейротен-зина, энкефалинов, субстанции Р, некоторых гормонов (люлиберина, АКТГ, р-цепи инсулина). Конверсия АТ I в АТ II в тканях катализируется с участием сериновых протеаз — в основном химаз, катепсина G, тонина и др. Химазы хранятся в виде макромолекулярного комплекса в секреторных гранулах тучных, эндотелиальных и мезен-химальных клеток. В миокарде человека под действием химаз образуется более 90% АТ II, в стенке артерий — до 70% и в корковом слое почек — до 40%. В кровяном русле большая часть АТ II образуется под действием АПФ, локализованного на люминальной поверхности эндотели-альных клеток. Образовавшийся АТ II обнаружен практически во всех тканях (наибольшее его количество содержится в лимфе, плазме крови, легких, почках) и в отличие от своего предшественника обладает значительно более высокой биологической активностью. Под его влиянием возрастает тонус гладких мышц артерий, артериол, вен, повышается венозный возврат крови к сердцу и увеличивается систолический объем, что приводит к повышению АД. АТ II способен стимулировать секрецию надпочечников и повышать продукцию гормона альдостерона, так как он связывается с АТ ^рецепторами, локализованными на поверхности клеток клубочковой зоны коры надпочечников. Альдостерон играет важную роль в ремоделировании сердца, пролиферации фибробластов, отложении коллагена и утолщении средней оболочки артерий. Кроме того, АТ II высвобождает катехоламины из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, способствует структурным изменениям сердца и сосудов. Альдостерон вызывает дисфункцию барорецепторных механизмов регуляции АД и потенцирует прессорное действие катехоламинов (адреналина и норадреналина). Повышенная концентрация циркулирующего альдостерона нежелательна у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так как увеличивает реабсорбцию натрия и воды, способствует повышению объема циркулирующей крови, внеклеточной жидкости, что приводит к росту АД.
Контроль за показателями РААС обеспечивает эффективность и безопасность лечения сердечно-сосудистых заболеваний, отвечает требованиям доказательной медицины и способствует профилактике осложнений. Группа лекарственных средств — регуляторов функции РААС воздействует на патологически измененные физиологические механизмы, усиливает компенсаторные реакции, направленные на стабилизацию АД, и нормализует звенья, участвующие в контроле поддержания нормального АД и работы сердечно-сосудистой системы. Улучшение гемодинамических параметров, снижение нейрогормо-нального баланса в сторону вазодилатации, антиремо-делирование, усиление диуреза при лечении больных с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью реализуются при назначении лекарств, влияющие на активность РААС.
Классификация групп лекарственных средств, регулирующих функции РААС
I. Ингибиторы АПФ;
II. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов АТ 1;
III. Прямые ингибиторы ренина;
IV Бета-адреноблокаторы, угнетающие синтез ренина;
V Ингибиторы вазопептидаз;
VI. Антагонисты альдостерона;
VII. Комбинированные препараты.
I. Ингибиторы АПФ (ИАПФ) классифицируют в зависимости от химического строения активных группировок, которые связывают цинксодержащий фермент АПФ:
1. ЛС, содержащие сульфгидрильную группу (^Щ:
1.1. Производное метилпропилпролина — Каптоприл* (Капотен, Капофарм, Ацетен).
1.2. Производное пролина — Зофеноприл** (Зокардис 7,5; Зокардис 30).
2. ЛС, содержащие карбоксиалкильную группу (-СООR):
2.1. Производные фенилпропилаланилпролина — Эна-лаприл** (Берлиприл, Вазопрен, Нормапресс, Рени-тек, Эднит, Энап, Энам, Эналакор, Энафарм), Энала-прилат* (Энап Р).
2.2. Производное фенилпропиллизилпролина — Лизи-ноприл* (Диротон, Лизигамма, Лизоприл, Сино-прил, Ирумед).
2.3. Производные изохинолинкарбоновой кислоты — Моэксиприл** (Моэкс 7,5, Моэкс 15), Хинаприл** (Аккупро, Квинафар).
2.4. Производное пиридазинодиазепинкарбоновой кислоты — Цилазаприл** (Инхибейс).
2.5. Производные индолкарбоновой кислоты — Перин-доприл** (Коверекс, Перликор, Престариум), Тран-долаприл** (Гоптен).
2.6. Производное циклопентапирролкарбоновой кислоты — Рамиприл** (Амприлан, Тритаце, Хартил).
2.7. Производное карбоксифенилпропиламина — Спи-раприл** (Квадроприл).
2.8. Производное бензазепинуксусной кислоты — Бена-зеприл** (Лотензин).
3. ЛС, содержащие фосфинильную группу (-ОРО2^): 3.1. Производное фосфинилпролина — Фозиноприл**
(Моноприл, Фозикард).
Примечание. * — препараты прямого действия; ** — про-лекарства.
После введения каптоприла в дозе 12,5 мг через 1—3 ч активность АПФ снижается на 40%. Гипотензивное действие проявляется через 15—60 мин после введения внутрь и продолжается 6—12 ч. Длительность гипотензивного эффекта зависит от дозы и достигает оптимальных значений в течение нескольких недель. В печени препарат подвергается биотрансформации с образованием дисульфидного ди-мера каптоприла и других неактивных метаболитов, которые в течение 24 ч вместе с 40% неизмененного каптоприла выводятся через почки в количестве до 95%.
Пролекарства метаболизируются в печени с образованием активных метаболитов "прилатов", например энала-прил метаболизируется в эналаприлат, периндоприл — в периндоприлат, фозиноприл — в фозиноприлат. Активные метаболиты перечисленных препаратов оказывают более сильное и продолжительное фармакологическое действие, а латентный период увеличивается. Длительность действия этих препаратов зависит от степени связывания с АПФ. Они обладают большим сродством с АПФ (-90%), что увеличивает продолжительность их действия до 24 ч. Необходимо помнить, что латентный период действия таких препаратов увеличивается с 30 мин до 1—2 ч по сравнению с капто-прилом. После однократного приема 4—8 мг периндопри-ла снижение АД наступает через 4—6 ч. Антигипертензив-ный эффект зависит от дозы, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 ч и увеличивается с образованием активного метаболита через 3—4 ч. При применении препарата в дозе 8 мг ингибирующая активность
достигает 95%. Равновесная концентрация в крови достигается через 4 дня. При приеме эналаприла, рамиприла, пе-риндоприла, фозиноприла сосудорасширяющее действие появляется через 1—2 ч после введения препарата внутрь, максимальный гипотензивный эффект наблюдается через 3—6 ч и сохраняется 24 ч. Активные формы различных ингибиторов АПФ отличаются индексом липофильности, наиболее высокий отмечен у фозиноприлата, что позволяет ему легко проникать во все органы и ткани организма. Фо-зиноприл/фозиноприлат подавляет чрезмерную активность РААС не только в сосудистом русле, но и в тканях (сердце, легких, почках и головном мозге). Фозиноприл имеет двойной компенсаторный путь элиминации, он в одинаковой мере выводится с мочой, желчью и при снижении клубоч-ковой фильтрации не изменяет общий клиренс и не накапливается в организме.
В порядке убывания липофильности ИАПФ располагаются следующим образом: фозиноприл ^ трандола-прил ^ хинаприл ^ рамиприл ^ периндоприл ^ ци-лазаприл ^ эналаприл ^ каптоприл. К гидрофильным препаратам, которые хорошо растворимы в воде и плохо растворимы в жирах, относят беназеприл, лизиноприл. Они плохо связываются с белками крови и полностью выводятся почками.
Считается, что ИАПФ более эффективны при артериальной гипертензии с повышенным уровнем ренина в крови, застойной сердечной недостаточности I—III степени, при комплексной терапии инфаркта миокарда. Под влиянием ИАПФ периферические (резистентные) сосуды расширяются, уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, улучшается кровообращение в почках и малом круге и устраняются застойные явления на периферии большого круга кровообращения. Препараты этой группы восстанавливают эластичность сосудов, а при длительном применении уменьшают гипертрофию левого желудочка и увеличивают толерантность к физическим нагрузкам. Терапия этими препаратами замедляет прогрессирование поражения почек у больных с АГ, не страдающих сахарным диабетом. У пациентов с протеинурией снижается экскреция белка с мочой, поэтому ИАПФ показаны для лечения больных с хроническими заболеваниями почек с протеинурией. Гипотензивный эффект препаратов этой группы обусловлен не только снижением образования АТ II, но и предупреждением деградации брадикинина, продуцирующего из эндотелия релаксирующий фактор (N0) и вазодилатирующие простагландины (ПП2, ПГЕ2).
Побочные эффекты характерны для всех препаратов данной группы. Наиболее часто наблюдают сухой непродуктивный кашель (в 20% случаев) вследствие накопления другого активного нанопептида — брадикинина. Могут появиться кожные высыпания, нейропения. Возможны прилив крови к лицу, головная боль, головокружение, слабость, сухость во рту, нарушение настроения и сна. При применении некоторых ИАПФ (фозиноприл, ра-миприл, хинаприл) наблюдается мышечно-суставная боль, боль в груди, спине, животе и мышечные судороги. Крайне редко при первичном приеме может развиться ангионевро-тический отек (внезапное нарушение глотания и дыхания, одутловатость лица, губ, рук), требующий отмены препарата и применения комплекса неотложной терапии.
II. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов АТ1 (БРАТ-1) препятствуют действию АТ II на ангиотензино-вые рецепторы 1-го типа. Эти ЛС создавались в качестве альтернативы ИАПФ. Их классифицируют по химической структуре и в зависимости от механизма связывания с ангиотензиновыми рецепторами.
Непептидные селективные БРАТ-1 (сартаны) делят на 3 группы:
1. Бифениловые производные тетразола (производные
бифенилтетразола) — Лозартан (Брозаар, Козаар, Ло-
зап, Лориста, Презартан), Валсартан (Валсасин, Вал-сафорс, Валсакор, Диован), Ирбесартан (Апровель), Кандесартан (Атаканд).
2. Бифениловые нететразольные соединения (производные бифенилкарбоновой кислоты) — Телмисартан (Микардис, Прайтор), Олмесартан медоксамил** (Вотум, Кардосал).
3. Небифениловое нететразольное соединение (производное тенилимидазолакриловой кислоты) — Эпросар-тан (Навитен, Теветен).
БРАТ-1 препятствуют взаимодействию АТ II со специфическими АТ ^рецепторами, локализованными в различных тканях — корковом веществе надпочечников, мозге, сердце, почках, печени, гладкой мускулатуре сосудов и др. Препараты этой группы классифицируют на конкурентные и неконкурентные, обратимо и необратимо связывающиеся с ангиотензиновыми рецепторами 1-го типа. Так, лозартан и эпросартан являются конкурентными антагонистами АТ II, обратимо и селективно блокирующими эти рецепторы, т. е. они способны вытеснять АТ II из рецепторного комплекса. Валсартан, кандесартан, телмисартан и активный метаболит лозартана (ЕХР-3174, более эффективный в 10—40 раз), действуют необратимо и неконкурентно, в связи с этим их антигипертензивное действие более продолжительно (24 ч). Аффинитет ол-месартана к АТ ^рецепторам больше, чем у других препаратов (лозартана, его активного метаболита ЕХР-3174 и кандесартана). При сравнении олмесартана с лозартаном, кандесартаном, валсартаном и ирбесартаном было показано, что олмесартан в стартовой дозе более эффективно снижает АД, чем другие препараты.
БРАТ-1 уменьшают ОПСС, снижают активность симпатической нервной системы и подавляют высвобождение альдостерона. Сосудорасширяющий эффект носит аддитивный характер за счет торможения действия АТ II и норадреналина.
Ген сосудистого ангиотензинового рецептора 1-го типа расположен на хромосоме 3q21—q25. Описано 16 его полиморфных состояний. Так, максимальную эффективность валсартана выявили у женщин фертильного возраста с генотипами ББ (ген АПФ) и АС (ген АТР1). Хро-нофармакологическое изучение суточного профиля вал-сартана, показало, что на фоне терапии этим препаратом увеличивается число "дипперов" за счет уменьшения количества "оувердипперов" и "нондипперов". Так, количество "дипперов" достоверно увеличилось и составило 70% против исходных 40% (р < 0,05). Количество "оувердипперов" уменьшилась с 24 до 19%, а "нондипперов" — с 28 до 11%.
Препараты не влияют на уровень брадикинина и вызывают меньше побочных эффектов, связанных с его накоплением (головокружение, головная боль, усталость, аллергические реакции и кашель в 1% случаев), по сравнению с ИАПФ. Существуют два основных противопоказания к назначению БРАТ-1 — беременность и индивидуальная непереносимость их компонентов.
III. Прямые ингибиторы ренина (ПИР). При лечении ингибиторами АПФ или антагонистами АТ П-рецепторов повышается активность ренина плазмы крови. Компенсаторное увеличение плазменной концентрации ренина, возникающее по механизму отрицательной обратной связи, приводит к эффекту "ускользания", так как активируется химазный ферментативный путь превращения. По мере повышения плазменной концентрации АТ II увеличивается вероятность повреждения органов-мишеней и возникает риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
Вышесказанное привело к разработке препаратов новой группы. В середине 80-х годов прошлого века был получен первый ингибитор ренина алискерен (Расилез), который прямо ингибирует активность ренина в плазме крови человека и эффективен при приеме внутрь. Его
применение снижает не только образование АТ II, но и АТ I, что в дальнейшем исключает образование ангиотен-зиновых пептидов другими путями. Препарат подавляет отрицательную обратную связь, снижает активность ренина и уровень АТ II в крови на 50—80%. Максимальная концентрация алискерена в плазме крови отмечается через 1—3 ч при дозировке 150 или 300 мг 1 раз в сутки. При применении препарата наблюдается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД, в том числе в ранние утренние часы. Положительные эффекты алискерена у больных с АГ продемонстрированы в различных исследованиях, и его применение одобрено в 54 странах мира. Установлена равноценная эффективность алискерена в дозе 300 мг и ИАПФ лизиноприла в дозе 10 мг у пожилых пациентов и в дозе 20—40 мг у пациентов с тяжелой АГ. Длительные исследования показали, что препарат превосходит по эффективности гидрохлортиазид и сопоставим с БРАТ-1 (лозартаном, ирбесартаном и валсартаном). У больных, выбранных методом рандомизации, через 12 нед после лечения алискереном отмечали значительное снижение плазменной активности ренина и концентрации альдосте-рона в моче по сравнению с плацебо. Алискерен выводится в неизмененном виде, отсутствует эффект первой дозы и рефлекторное увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию. После прекращения лечения эффект последействия сохраняется в течение 2 нед, в этот период не возникает синдром отмены и повышения активности ренина в плазме крови. При применении препарата не отмечено повышения частоты случаев развития сухого кашля, он хорошо переносится, однако наблюдаются побочные эффекты — диарея, кожная сыпь. Ангионевротический отек и изменение показателей крови (снижение уровня гемоглобина и повышение концентрации калия в плазме крови) возникают редко.
IV. Бета-адреноблокаторы (БАБ) — большая группа ЛС, блокирующих в-адренорецепторы (локализованные в сердце, ЮГАП, тромбоцитах) и различающихся по степени и селективности связывания с адренорецепторами. К ним относятся:
1. Неселективный блокатор в1- и в2-адренорецепторов (производное 3-амино-2-пропанола) — Пропрано-лол (Адреноблок, Анаприлин, Обзидан).
2. Кардиоселективные блокаторы в1-адренорецепторов:
2.1. Производные 3-амино-2-пропанола—Атенолол (Ате-нолол-Акри, Бетакард, Принорм, Тенормин), Бетаксо-лол (Бетак, Локрен), Бисопролол (Арител, Бипрол, Бисогамма, Бисокард, Нипертен), Метопролол (Бета-лок, Беталок-Зок, Карвитол 50/100, Эгилок Ретард).
2.2. Производное фторхроманметанола — Небиволол (Бинелол, Небилет).
3. Неселективные блокаторы а1- и в12-адренорецепто-ров — Карведилол (Акридилол, Дилатренд, Карви-дил, Кориол).
БАБ влияют на образование ренина в ЮГАП и оказывают гипотензивное действие, уменьшают ЧСС, обладают антиадренергическими свойствами, угнетают СА- и АВ-проводимость и сократимость миокарда. При курсовом лечении проявляют выраженное антигипертен-зивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. По избирательности действия на адренорецепторы БАБ классифицируют на неселективные (пропранолол, пин-долол, карведилол) и кардиоселективные (атенолол, ме-топролол, бетаксолол, наиболее селективные бисопролол, небиволол). Селективность наблюдается только при использовании терапевтических доз препаратов и пропадает при высоких дозах. Вазодилатирующей активностью обладает карведилол, обратимо блокирующий а1- и в12-адренорецепторы, не вызывая рефлекторную тахикардию. Небиволол способен снижать периферическое сопротив-
ление сосудов за счет модуляции высвобождения эндоте-лиального вазодилатирующего фактора (NO). По эффективности антигипертензивного действия, переносимости и снижению АД доза 5 мг/сут небиволола эквивалентна 50 мг/сут атенолола и 80 мг/сут телмисартана. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что полиморфизм гена цитохрома CYP2D6 влияет на фармакокинетику БАБ. Это проявляется замедлением их биотрансформации, что в свою очередь может приводить к нежелательным реакциям. С полиморфизмом гена CYP2D6 связаны, например, коллапс и брадикардия.
При применении препаратов этой группы наблюдается слабость, желудочно-кишечные расстройства, депрессии, бессонница, в редких случаях — кожная сыпь и сексуальные дисфункции.
УИнгибиторы вазопептидаз. Омапатрилат (Ванлев) ингибирует одновременно два фермента — нейтральные эндопептидазы (вазопептидазы) и АПФ. Вазопептида-зы — клеточные цинксодержащие ферменты, участвующие в деструкции натрийуретических пептидов А, В и С, брадикинина и адреномедулина. При угнетении активности этих ферментов снижается образование вазокон-стриктора АТ II и повышается содержание дилатирующих пептидов. В итоге создаются благоприятные условия для функционирования сердца. При применении препарата одновременно снижается систолическое и диастоличе-ское давление. Препарат обладает кардиопротекторным действием, предупреждает гипертрофию левого желудочка. Из побочных эффектов наблюдается головная боль, кашель, диарея, кожные высыпания. В РФ препарат не зарегистрирован и не применяется.
VI. Антагонист альдостерона, калийсберегающий диуретик Спиронолактон (Альдактон, Верошпирон). Гормон альдостерон конкурирует с ним за связывание с альдосте-роновыми рецепторами в дистальных канальцах нефрона. В результате нарушается реабсорбция и увеличивается экскреция ионов натрия, хлора и воды. Одновременно уменьшается секреция с мочой калия и магния, и они задерживаются в организме. Мочегонное действие слабое или умеренное, эффект развивается медленно, начало действия — через 1—2 дня после приема, максимальный эффект через 2—3 дня. В качестве нейрогормонального модулятора в низких дозах он показан при хронической сердечной недостаточности, гипокалиемия после инфаркта миокарда. Препарат снижает частоту возникновения и тяжесть желудочковой аритмии у больных с сердечной недостаточностью. Добавление 25 мг/сут спиронолактона к ИАПФ приводит к выраженному уменьшению гипертрофии левого желудочка.
VII. Комбинированная антигипертензивная терапия (КАТ) целесообразна для достижения оптимального уровня АД и длительного целевого его поддержания. Преимущества КАТ очевидны, так как препараты обладают разнонаправленными механизмами действия на разные звенья патогенеза и синергентными свойствами и усиливают антигипертензивный эффект, препятствуют его исчезновению со временем. Это позволяет при длительном применении снизить дозы, устранить или ослабить побочные нежелательные проявления. При КАТ очень важен индивидуальный подбор доз и количество применяемых препаратов. Можно использовать каждый препарат отдельно, индивидуально подбирая дозы, необходимое время для приема, но можно применять уже фиксированные комбинации.
В последние годы на фармацевтическом рынке появился целый ряд фиксированных комбинаций препаратов этих групп, чаще всего применяют комбинации данных препаратов с диуретическими средствами или БКК.
В качестве примеров комбинированных препаратов (ИАПФ + диуретики) можно привести Капозид (Кап-топрил 25—50 мг + Гидрохлортиазид 25 мг), Энзикс
Взаимодействие препаратов, снижающих активность РААС, с другими ЛС
ЛС, влияющие на РААС
Взаимодействующий препарат
Результат взаимодействия
Алискерен
БРАТ-1
Бета-блокаторы (атенолол, метопролол, пропранолол, бисопролол и др.)
Валсартан
Ингибиторы АПФ
Ирбесартан
Диуретики Карведилол
Лозартан
НПВС
Пропранолол
Атенолол, аценокумарол, аторвастатин, амлодипин, ирбесартан, кетоконазол, гидрохлортиазид
Циклоспорин А
Непрямой антикоагулянт варфарин
Амиодарон, омепразол, кетоконазол, циметидин, флуконазол, фторхинолоны
Антиаритмический препарат пропафенон
Инсулин, пероральные противодиабети-ческие средства
Верапамил, дилтиазем, амиодарон, фенитоин
Кетоконазол, циметидин, эритромицин
Алкоголь, диуретики
Варфарин
НПВС
Алкоголь
Ацетилсалициловая кислота в малых дозах (Аспирин кардио, КардиАСК, Тромбо АСС)
Иммунодепрессанты, цитостатики, ЛС, угнетающие функцию костного мозга
Калийсберегающие диуретики
НПВС
Производные сульфонилмочевины
Тетрациклины Циметидин, пробенецид
Эстроген-гестагенные контрацептивы
Диуретики
Препараты лития
Преднизолон
Рифампицин (индукторы цитохрома Р-450)
Флуоксетин, параксетин, пропафенон (ингибиторы цитохрома Р-450)
Гидрохлортиазид Алкоголь
Калийсберегающие диуретики, калийсо-держащие препараты
Эстрогены, индометацин, симпатоми-метики
Р-Адреноблокаторы, диуретики, ИАПФ Гипогликемические средства
Средства для ингаляционного наркоза
НПВС Лидокаин Препараты ИФН
Не выявлено клинически значимое взаимодействие, коррекция доз алискерена не требуется
Увеличение Стах/АиС алискерена в 2,5—5 раз, одновременный прием не рекомендуется
Может возникнуть кровотечение
Резкое снижение АД. Не следует назначать больным в связи с угнетением изоферментов цитохрома Р-450
Угроза жизни больных при желудочковых тахиаритмиях или тромбоэмболии легочной артерии
Нарушение регуляции уровня глюкозы, маскируются симптомы гипогликемии, повышение частоты пульса и АД
Усиление кардиодепрессивного действия, брадикардия с тяжелыми гемодинамическими эффектами
Снижение пресистемного метаболизма, увеличение биодоступности БАБ
Усиление гипотензивного эффекта Удлинение протромбинового времени на 12% Снижение гипотензивного эффекта Усиление гипотензивного эффекта
Противоречивые сведения, уменьшение положительного влияния на 30-дневную смертность после инфаркта миокарда (достоверность умеренная)
Повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза со смертельным исходом
Риск развития гиперкалиемии (особенно у больных с почечной недостаточностью) вследствие уменьшения секреции альдостерона ингибиторами АПФ
Снижение гипотензивного эффекта
Усиление гипогликемического действия производных сульфонил-мочевины
Уменьшают скорость и полноту всасывания ИАПФ из ЖКТ
Снижают почечную экскрецию каптоприла, эналаприла, но не влияют на экскрецию фозиноприла
Ослабление гипотензивного эффекта
Усиление гипотензивного эффекта
Повышение концентрации лития в крови
Снижение эффекта тиазидных и петлевых диуретиков, усиление гипокалиемии
Снижение плазменной концентрации на 70%
Повышение биодоступности карведилола
Синергизм, усиление гипотензивного действия. Рациональная комбинация
Усиление гипотензивного эффекта
Гиперкалиемия. Наблюдение за концентрацией калия в сыворотке крови
Ослабление гипотензивного эффекта Снижение гипотензивного эффекта
Усиление и пролонгирование пропранололом гипогликемии, маскируются симптомы гипогликемии (повышение ЧСС, АД)
Увеличение риска развития кардиодепрессивного и гипотензивного эффекта
Уменьшение гипотензивного эффекта пропранолола
Уменьшение скорости элиминации лидокаина
Замедление метаболизма препаратов, повышение их концентрации и токсичности
(Эналаприл + Индапамид), Рениприл ГТ (Эналаприла малеат + Гидрохлортиазид), Рамиприл Д, Хартил Д (Ра-миприл 2,5—5—25 мг + Гидрохлортиазид 12,5 мг), Ли-зинотон Н (Лизиноприл 10—20 мг + Гидрохлортиазид 12,5—25 мг), Нолипрел (Периндоприл 2 мг + Индапамид 0,625 мг), Ко-периневу (Периндоприл 2—4—8 мг + Индапамид 0,625—1,25—2,5 мг), Фозикард Н (Фозиноприл 20 мг + Гидрохлортиазид 12,5 мг) и др. Применение фиксированных популярных комбинаций Энап НЬ или Энап Н (Эналаприл 10 мг + Гидрохлортиазид 12,5—25 мг) 1 раз в сутки не предотвращает опасный утренний подъем АД в конце интервала дозирования и может способствовать развитию сложных форм желудочковых аритмий из-за низкой концентрации калия в плазме крови. Этих недостатков лишены комбинированные препараты Нолипрел, Норипрел форте (Периндоприл 2—4 мг + Индапамид 0,625—1,25 мг), отличающиеся хорошей переносимостью, высокой эффективностью и безопасностью.
К комбинированным препаратам (ИАПФ + БКК) относятся Тарка (Трандолоприл 2 мг + Верапамил 120 мг), Экватор (Лизиноприл 10 мг + Амлодипин 5 мг), Экс-форж (Валсартан 160 мг + Амлодипин 5—10 мг).
Комбинированные препараты (БРАТ-1 + диуретики) — Гизаар, Ланзап-плюс (Лозартан 50 мг + Г идрох-лортиазид 12,5 мг), Лориста Н (Лозартан 50—100 мг + Гидрохлортиазид 12,5—25 мг), Ко-Диован (Валсартан 80—160 мг + Гидрохлортиазид 12,5—25 мг), Ко-апровель (Ирбесартан 150—300 мг + Гидрохлортиазид 12,5—25 мг), Микардис-плюс (Телмисартан 40—80 мг + Гидрохлортиазид 12,5 мг) и др.
Низкодозовый препарат Лодоз (Бисопролол 2,5—5— 10 мг + Гидрохлортиазид 6,25 мг) содержит кардиосе-лективный в-блокатор и тиазидовый диуретик. Диуретик усиливает антигипертензивное действие в-блокаторов, вызывающих задержку жидкости, а в-блокатор подавляет активность симпатической нервной системы, активность которой увеличивается при уменьшении объема внеклеточной жидкости под действием мочегонных средств.
Комбинированная терапия низкими дозами препаратов, влияющих на РААС, повышает не только их эффективность, но и переносимость, снижая частоту побочных эффектов на 80%. Большинство больных с АГ I—II степени не испытывают дискомфорта при повышении АД и не мотивированы к лечению. Назначение высокодозируемых ретардных препаратов с замедленным высвобождением компонентов создает удобства при приеме одной таблетки (но не нескольких), понижает стоимость курсового лечения и увеличивает приверженность больных лечению. На рисунке представлены рациональные и нерациональные комбинации групп препаратов, влияющих на РААС.
Взаимодействие препаратов, снижающих
активность РААС, с другими препаратами
Одновременный прием ИАПФ с нестероидными противовоспалительными средствами (ИАПФ + НПВС)
Тиазиды
ИАПФ
ПИР
АК АРА
- Рациональные комбинации
...... Нерациональные комбинации
Рациональные и нерациональные комбинации препаратов, влияющих на РААС. а-Б — а-блокаторы; р-Б — p-блокаторы; АК — антагонисты кальция; АРА — блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа.
типа диклофенака, ацетилсалициловой кислоты может уменьшать гипотензивный эффект. Тетрациклины снижают скорость и полноту всасывания из ЖКТ, а ка-лийсберегающие диуретики увеличивают риск развития гиперкалиемии. ЛС, угнетающие функцию костного мозга (иммунодепрессанты, цитостатики), повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза со смертельным исходом, усиливают угнетающее действие алкоголя на ЦНС.
При рассмотрении взаимодействий БРАТ-1 с другими ЛС необходимо помнить, что метаболические превращения катализируются цитохромными ферментами Р-450, которые не являются селективными и участвуют в метаболизме многих лекарств. Так, лозартан и ирбе-сартан обладают высоким сродством к изоферментам СУР 1А2 и СУР 3А4, кандесартан — к СУР 2С9. Вторая группа БРАТ-1 — валсартан, телмисартан и эпросартан метаболизируются без участия цитохромных ферментов Р-450 и не взаимодействуют с изоферментами. При совместном применении препаратов, которые являются индукторами микросомальных ферментов печени (ри-фампицин, фенобарбитал, дифенин, преднизолон) или ингибиторами (кетоконазол, циметидин, амиодарон, хлорамфеникол), может измениться действие препаратов первой группы БРАТ-1 Усиливается или уменьшается их метаболизм, повышается или снижается концентрация препарата в крови, изменяется фармакологический эффект препаратов. В таблице приведены результаты взаимодействия препаратов, снижающих активность РААС, с другими ЛС.
