CC BY
10Теветен и метаболический синдром -польза или риск?
Э.А. Коровякова, В.К. Лепахин, Е.В. Ощепкова, В.В. Чельцов, А.В. Астахова, Т.С. Илларионова
В клинической практике часто встречается симптомокомплекс, включающий различные варианты сочетания артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, ожирения, гиперури-кемии, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), инсулинонезависимого сахарного диабета (ИНСД), микроальбуминурии и ряда других компонентов [1,2, 6, 21, 22]. И если раньше эти компоненты рассматривались как отдельные патологические состояния, то, учитывая результаты крупных эпидемиологических исследований (Фре-мингемского и МЯР!Т) факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений, была установлена тесная взаимосвязь и общие патогенетические звенья данного симп-томокомплекса. В настоящее время этот симптомокомплекс известен как метаболический синдром (МС), "смертельный квартет" или "синдром Х" [6, 12, 22, 23, 25]. По данным многоцентровых исследований, каждый компо-
Элина Аркадьевна Коровякова -
канд. мед. наук, доцент кафедры общей клинической фармакологии Российского университета дружбы народов (РУДН). Владимир Константинович Лепахин - зав. кафедрой общей клинической фармакологии РУДН, профессор, член-корр. РАМН. Елена Владимировна Ощепкова - докт. мед. наук, профессор, зав. лабораторией профилактики артериальной гипертонии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
Виктор Владимирович Чельцов -
профессор кафедры общей клинической фармакологии РУДН. Алла Васильевна Астахова -доцент кафедры общей клинической фармакологии РУДН. Татьяна Семеновна Илларионова - доцент кафедры общей и клинической фармакологии РУДН.
нент МС является фактором риска развития ССЗ и их осложнений. Однако установлено, что у больных с МС, имеющих нарушения всех видов метаболизма: липидного, углеводного и пури-нового, - уровень смертности значительно возрастает [11, 24].
Таким образом, у больных МС должна проводиться не только коррекция одного компонента, как, например, нормализация повышенного артериального давления (АД), но и коррекция обменных процессов. Кроме того, необходимо принимать во внимание влияние на метаболические нарушения антигипертензивных средств, применяемых при коррекции АД.
В этой связи представляет интерес применение у больных МС нового, но уже зарекомендовавшего себя как высокоэффективный класса антиги-пертензивных средств с хорошей переносимостью [7-10] - блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Представителем этого класса является небифениловое нететразоловое соединение эпросартана мезилат - Теветен (Solvay Pharma). Это первый представитель нового поколения блокато-ров АТ1-ангиотензиновых рецепторов, обладающий фармакодинамическими и фармакокинетическими преимуществами перед другими представителями этого класса, а также выраженной симпатолитической активностью. Целью настоящего исследования явилось изучение гемодинамического и метаболического эффектов Теветена у больных с различными вариантами МС.
Материал и методы
В исследование были включены 63 больных мягкой и умеренной АГ. Продолжительность АГ составила 10 лет. У 21 больного были выявлены нарушения только липидного профиля: уровня холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), ХС липопротеидов высокой
плотности (ХС ЛВП), триглицеридов (ТГ) (ХС > 5,2 ммоль/л; ХС ЛВП < < 1,0 ммоль/л; ХС ЛНП > 3,4 ммоль/л; ТГ > 2,3 ммоль/л). Данные пациенты вошли в 1-ю группу наблюдения. У 30 больных - 2-я группа - дислипи-демия сочеталась с нарушением углеводного обмена (глюкоза сыворотки крови >6,1 ммоль/л, постпрандиаль-ная гликемия >7,8 ммоль/л). Сочетание нарушения пуринового обмена (мочевая кислота сыворотки крови >356 мкмоль/л) с дислипидемией было отмечено у 12 больных, которые составили 3-ю группу. 40 пациентов имели избыточную массу тела (ИМТ > > 25 кг/м2, ИМТ - индекс массы тела), из них у 37 пациентов был отмечен ан-дроидный тип. У 61 больного по данным ЭхоКГ выявлена гипертрофия левого желудочка (ИММЛЖ > 110 г/м2). У 15 пациентов диагностирована стабильная стенокардия (!! ФК).
Из исследования были исключены пациенты с симптоматической АГ, нестабильной стенокардией, стенокардией !!!-!У ФК и/или перенесенным инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью !!-!У ФК по ЫУНА, перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, беременные и кормящие матери, пациенты с ИНСД.
За неделю до назначения Теветена все антигипертензивные препараты были отменены. Теветен назначали 1 раз в сутки в начальной дозе 200 мг с последующим титрованием дозы до 800 мг при необходимости. В случае недостаточного гипотензивного эффекта терапию дополняли гидрохлор-тиазидом (12,5 мг/сут). Длительность терапии составила 12 нед.
До начала, через 1, 2 мес и на заключительном этапе лечения всем больным проводились клинические, биохимические исследования, мониторинг АД, ЭКГ, ЭхоКГ.
Эффективность терапии оценивалась по динамике ДАД, при этом эффект расценивали как "отличный" при снижении ДАД ниже 90 мм рт. ст., как "хороший" - при снижении ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 90 мм рт. ст., "удовлетворительный" -при снижении ДАД на 5-9 мм рт. ст. и "неудовлетворительный" - при снижении ДАД менее чем на 5 мм рт. ст.
С помощью ферментативного метода определяли содержание холестерина и триглицеридов, ХС ЛВП. Содержание ХС ЛНП и ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП), ХС ЛОНП рассчитывали по формуле Friedewald в! а1.
Оценку углеводного обмена проводили на основании теста толерантности к глюкозе (ТТГ) на 60-й и 120-й минутах. Уровень глюкозы определяли глюкозооксидазным методом. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови определяли энзиматическим методом.
Переносимость препарата оценивалась как отличная при отсутствии побочных реакций (ПР); "хорошая" -при наличии легких ПР, не требующих изменения дозы препарата или его отмены; "удовлетворительная" - при наличии легких ПР, требующих изменения дозы препарата без его отмены, и "неудовлетворительная" - при наличии выраженных ПР, требующих отмены препарата.
Результаты
При оценке гипотензивной эффективности Теветена у больных АГ в зависимости от вариантов метаболических нарушений было отмечено, что в
1-й группе САД и ДАД снизились на 4,0/6,9%, во 2-й - на 8,4/6,8%, в 3-й -на 7,0/4,8% через 4 нед монотерапии. Дальнейший прием препарата приводил к дозозависимому снижению САД и ДАД в 1-й группе на 12,6/9,9%, во
2-й - на 14,1/12,2%, в 3-й - на 12,7/10,2% к концу 8-й недели. Максимальный гипотензивный эффект как в отношении САД, так и в отношении ДАД отмечался в конце 12-й недели лечения у больных всех групп, однако более выраженное снижение уровня АД имели пациенты 2-й и 3-й групп. САД и ДАД в 1-й группе снизились на 11,1/11,8%, во 2-й - на 15,7/16,2% и в
3-й - на 14,4/15,5% соответственно. При сравнении средних величин САД и ДАД в 1-й, 2-й, 3-й группах в конце
20 15 10 5 0
12-й недели лечения достоверных различий не было.
Теветен не вызывал значимых изменений ЧСС у больных во всех группах.
За период 12-недельного лечения Теветеном в группе наблюдения не было отмечено
достоверных изменений липидного спектра крови, однако отмечалась тенденция к улучшению их профиля. Согласно полученным результатам, препарат существенно не влиял на показатели липидного профиля у больных АГ как в сочетании только с дислипидеми-ями, так и в сочетании с сахарным диабетом II типа и нарушенной толерантностью к глюкозе, а также с гиперури-кемией, хотя более выраженная положительная динамика была отмечена у пациентов с нарушенным углеводным и пуриновым метаболизмом, преимущественно за счет снижения ТГ, ХС ЛНП и ХС ЛОНП.
Проведен анализ результатов применения препарата у больных в зависимости от массы тела. Было установлено, что у больных с нормальным ИМТ на фоне терапии не отмечено достоверного влияния на липидный профиль, однако в конце лечения наблюдалась тенденция к позитивным изменениям. У больных с избыточной массой тела, особенно в сочетании с гипергликемией и гиперурикемией, в конце терапии Теветеном отмечалось достоверное снижение ХС на 3,85%, ТГ на 6,15%, ХС ЛНП на 4,85%, ХС ЛОНП на 6,12% и увеличение ХС ЛВП на 6,89%.
При оценке влияния Теветена на углеводный обмен была отмечена положительная тенденция снижения уровня гликемии натощак и улучшение толерантности глюкозы. Достоверное улучшение показателей углеводного обмена было выявлено только к 12-й неделе лечения. У больных ИНСД показатели ТТГ снизились на 7,3%, у больных с НТГ на 14,0% снизился уро-
120
Динамика показателей ТТГ (%) у больных АГ с избыточным и нормальным весом после лечения Теветеном.
вень постпрандиальной нагрузки. Положительный эффект был отмечен через 12 нед лечения также в группе с избыточной массой тела: показатели ТТГ снизились на 8,23% и составили 6,35 и 9,91 ммоль/л в сыворотке крови.
У больных с нормальной массой тела так же отмечалось снижение ба-зального уровня глюкозы и гипергликемии после постпрандиальной нагрузки через 8 и 12 нед терапии на 1,25 и 3,29% соответственно, однако эти изменения не были статистически значимыми (рисунок).
Статистически значимые изменения уровня мочевой кислоты (МК) были выявлены у пациентов 3-й группы, где наблюдалось сочетание дислипиде-мии, гиперурикемии, избыточной массы тела. В течение 4-8 нед монотерапии имело место лишь незначительное снижение уровня МК до 430 мкмоль/л. Наиболее достоверные изменения произошли в конце 12-й недели лечения. Гиперурикемия снизилась достоверно на 8,08% до 398 мкмоль/л.
Учитывая высокую частоту избыточной массы тела у больных с гипер-урикемией, был проведен анализ результатов влияния Теветена на МК у больных в зависимости от массы тела (таблица).
У больных с избыточной массой тела отмечались более высокие показатели гиперурикемии по сравнению с
Влияние Теветена на исходно повышенный уровень мочевой кислоты (ммоль/л) в сыворотке крови у больных АГ с повышенным и нормальным ИМТ
Исходно
446 ± 7
424 ± 8
Через 4 нед
440,5 ± 5 р < 0,046
426 ± 9 р < 0,062
Через 8 нед
Через 12 нед
ИМТ > 25 кг/м2
423 ± 7 р < 0,046
398 ± 8 р < 0,016
Нормальный ИМТ
421 ± 8 р < 0,062
393 ± 7 р < 0,062
Д1%
-1,2
-0,47
Д,%
-3,9
-3,7
Д3%
-10,8
-7,3
Примечание. р дано в сравнении с исходными данными.
2
показателями у больных нормального веса (см. таблицу).
Длительная монотерапия Тевете-ном и его комбинация с гипотиазидом (12,5-50 мг/сут) в целом по группе не приводила к значительным изменениям исходно нормальных показателей углеводного, липидного и пуринового метаболизма.
Следует отметить, что терапия Те-ветеном переносилась хорошо и не вызывала развития серьезных неблагоприятных побочных реакций эффект расценивали.
Обсуждение
Результаты нашего исследования свидетельствуют, что длительная терапия Теветеном в дозе 600-800 мг/сут является эффективной, поскольку обеспечивает значимое снижение как систолического, так и диастолического АД у больных с различными вариантами метаболических нарушений. Доказательства высокой антигипертензив-ной эффективности препарата, полученные в нашем исследовании, согласуются с данными и других авторов [4, 5, 10]. Это результат фармакодина-мических особенностей действия данного класса гипотензивных средств.
Известно, что БРА селективно блокируют постсинаптические АТ1-ре-цепторы, ослабляя эффекты ангио-тензина II, что, в свою очередь, вызывает реактивную гиперактивацию РАС с повышенным образованием ангио-тензина II [1-7] и дополнительной стимуляцией АТ2- и АТх-рецепторов, что усиливает гипотензивный эффект [1, 8, 14].
Однако механизм действия Теве-тена несколько отличается от препаратов данного класса, так как он наряду с блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) вызывает симпатолитическое действие через блокаду пресинаптических рецепторов норадренергических нейронов симпатической нервной системы, что представляет собой важное терапевтическое преимущество перед другими представителями этого класса [4, 7, 15, 17].
В нашем исследовании также продемонстрировано, что к концу 12-й недели терапии Теветен положительно
влиял на нарушения липидного, углеводного и пуринового метаболизма, что соответствует данным других клинических исследований [18-20]. При этом более выраженными изменения были у пациентов с избыточной массой тела, что еще раз подтверждает наличие общих патогенетических звеньев развития МС и взаимное, опосредованное через инсулинорезистент-ность/гиперинсулинемию влияние компонентов МС [2, 5, 6, 12, 13, 23].
Улучшение показателей углеводного, пуринового и липидного метаболизма, вероятно, связано не только с нормализующим действием Теветена в отношении РААС, а также с его сим-патолитическим влиянием на симпа-то-адреналовую систему, которая является промежуточным звеном развития МС [4, 7, 15, 17].
Хорошая переносимость Теветена была также установлена и в других многоцентровых исследованиях, что указывает на преимущества фармако-кинетических и фармакодинамичес-ких характеристик данного препарата. Побочные реакции в данном исследовании не сопровождались выраженной гипотензией и были характерными для БРА [4, 7, 9, 16].
Выводы
1. Теветен в дозе 600-800 мг/сут обеспечивает выраженное снижение как систолического, так и диастоличе-ского АД у больных метаболическим синдромом независимо от характера метаболических нарушений.
2. Теветен положительно влияет на углеводный обмен у больных МС с ги-перлипидемией и ИНСД/НТГ, вызывая особенно позитивные изменения у больных с избыточной массой тела.
3. У больных МС Теветен улучшает липидный профиль преимущественно у пациентов ИНСД/НТГ и гиперурике-мией в сочетании с избыточной массой тела.
4. Терапия Теветеном приводит к значительному снижению гиперурике-мии у больных МС, особенно у пациентов с избыточной массой тела.
5. Вышеуказанные положительные метаболические эффекты Теветена наблюдаются только к концу 12-недель-ного лечения.
6. Длительная монотерапия эпро-сартаном хорошо переносится больными и не вызывает серьезных неблагоприятных эффектов у больных с различными вариантами МС.
Список литературы
1. Белоусов Ю.Б. // Кардиология. 2000. Т. 40. № 7. С. 4.
2. Бугаева Н.В., Балкаров И.М. // Тер. архив. 1996. Т. 68. № 1. С. 36.
3. Дроздов В.Н. и др. // Тез. 2-го съезда нефрологов России. М., 1999. С. 152.
4. Кобалава Ж.Д. // Клин. фарм. и терапия. 2000. Т. 9. № 4. С. 30.
5. Кобалава Ж.Д. // Клиническая фармакология и терапия. 2000. Т. 9. № 3. С. 35.
6. Оганов Р.Г. и др. // Тер. архив. 1998. Т. 70. № 12. С. 19.
7. Преображенский А.В. и др. // Кардиология. 2000. № 9. С. 93.
8. Преображенский Д.В. и др. // Практикующий врач. 2000. № 2. С. 14.
9. Тхостова Э.Б. // Междунар. журн. мед. практики. 2000. № 9. С. 41.
10. White W.B. et al. // Clin. Res. 1994. V. 42. P. 447A.
11. Stamler J. et al. // Amer. J. Med. 1986. V. 80. Suppl. 2A. P. 33.
12. Grundy S.M. et al. // Amer. J. Cardiol. 1998. V. 81. № 4A. P. 18B.
13. Ferrannini E., Haffer S.M. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. V. 15. Suppl. 5. P. 18.
14. The angiotensin II type 1 receptor antagonist. A new class of antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. 1995. V. 155. № 13. P. 1361.
15. Giradman A.N., Gray J. // Clin. Ther. 1999. V. 21. № 3. P. 442.
16. Elliott W.S. // J. Hum. Hypertens. 1999. V. 13. № 6. P. 413.
17. Ohlstein E.H. et al. // Pharmacology.
1997. V. 55. P. 244.
18. Keidar S. // Life Sci. 1998. V. 63. № 1. P. 1.
19. Ilson B.E. et al. // J. Clin. Pharmacol.
1998. V. 38. № 5. P. 437.
20. Puig J.G. et al. // J. Hypertens. 1999. V. 17. № 7. P. 1033.
21. Hanefeld M. et al. // Z. Arzt. Fortbild. Qualitatssich. 2000. Bd. 96. № 3. S. 183.
22. Reaven G.M. // Diabet Care. 1991. V. 14. P. 195.
23. Reaven G. et al. // New Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 371.
24. Trevisan M. et al. Syndrome X and mortality: a population-based study.
25. Risk Factor and Life Expectancy Research Group // Amer. J. Epidemiol. 1998. V. 148. № 10. P. 958. S
