CC BY
7
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
Опыт применения эмицизумаба у пациента с повторным нарастанием титра ингибирующих антител после индукции иммунной толерантности с частичным ответом
В.В. Лебедев, Т.В. Асекретова
ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края;
Россия, 350007, Краснодар, пл. Победы, 1
s а
s £
а
в £
>s о а
и
и у
s ж s
ч а
>s о ж
А
4 в и А,
5 «
о
т
S «
S
4
5 ^
о
ty
3 я
>s
I
-с -
св
S ^
С
и
Введение
Появление нейтрализующих аллоантител класса IgG к экзогенному фактору (Б) VIII является самым тяжелым осложнением терапии гемофилии А. В этом случае в качестве терапии 1-й линии рекомендуется проведение индукции иммунной толерантности (ИИТ) [1]. Этот терапевтический подход успешен у 51—79 % пациентов [2—5]. Но некоторые больные тяжело переносят ИИТ или не отвечают на терапию, и это наиболее сложные случаи в нашей практике.
Нами представлен клинический случай пациента с тяжелой формой гемофилии А и частичным ответом на терапию ИИТ, которая позволила стабилизировать состояние ребенка в течение 5 мес, после чего титр ингибирующих антител к БМП вновь увеличился.
Описание клинического случая
Пациент, 2016 г.р., диагноз: гемофилия А, тяжелая форма был установлен в возрасте 3 дней, когда после рождения у мальчика сформировалась кефалогематома.
При сборе семейного анамнеза установлено, что дедушка по материнской линии был болен гемофилией, умер в возрасте 41 года от кровоизлияния в центральную нервную систему, мама и прабабушка являются носительницами гена гемофилии А. С учетом отягощенного наследственного анамнеза пациент был обследован на уровень ЕУШ, который составил 0,1 %.
До 9месяцев в связи с низкой двигательной активностью и отсутствием кровотечений ребенок находился в фазе наблюдения и лечения не получал.
В возрасте 9месяцев, когда ребенок начал активно ползать и вставать на ножки, был зафиксированный первый гемартроз правого коленного сустава. Назначена терапия по требованию препаратом туроктоког альфа в дозе 25 МЕ/кг. Через 3 нед от первого эпизода гемартроза у пациента развивается гемартроз левого голеностопного сустава, и ребенок начинает получать профилактическую терапию препаратом туроктоког альфа в дозе 25 МЕ/кг дважды в неделю. При введении препарата имелись технические сложности периферического венозного доступа: каждая попытка сопровождалась неоднократными пункциями периферических вен в различной локализации. Развивались постинъекционные гематомы, что требовало повторного введения препарата. Непрерывно рецидивировали эпизоды кровотечений. Было принято решение увеличить дозу препарата ЕУШ до 35 МЕ/кг дважды в неделю.
Сохранение эпизодов кровотечения после повышения дозы препарата ЕУШ, развитие постинъекционных гематом позволило заподозрить развитие ингибирующих антител. Через 2 мес от первого эпизода кровотечения или после
11-го дня введения ЕУШ проведено обследование на активность ингибитора к ЕУШ, уровень которого составил 30 БЕ.
Профилактическая терапия препаратом туроктоког альфа прекращена и назначен антиингибиторный коагу-лянтный комплекс (АИКК) в дозе 50 ЕД/кг в режиме по требованию.
В июне 2017 г. родители с ребенком обратились к врачу-гематологу с жалобами на обширную посттравматическую гематому левой ягодичной области. Назначена терапия АИКК 100 ЕД/кг/сут каждые 12 ч в течение 5 дней амбулаторно, гематома с регрессией.
В августе 2017 г. ребенок госпитализирован с обширной посттравматической гематомой промежности с переходом на мошонку, половой член и верхнюю внутреннюю поверхность бедра в связи с размерами гематомы и выраженным болевым синдромом. Проводилась массивная гемостатиче-ская терапия: АИКК и эптаког альфа в максимальных дозировках, транексамовая кислота, глюкокортикостерои-ды, антибактериальная терапия. Был выписан с регрессией гематомы.
Несмотря на частые эпизоды кровотечений, профилактическая терапия по-прежнему была невозможна в связи с затрудненным венозным доступом, продолжена терапия АИКК по требованию.
Применение эмицизумаба изменило не только жизнь ребенка, но и жизнь семьи вцелом. Для проведения ИИТ в октябре 2017 г. было решено установить полностью имплантированную центральную венозную порт-систему. На тот момент уровень ингибитора составлял 9,9 ВЕ.
В ноябре 2017 г. начата ИИТ препаратом туроктоког альфа в дозе 125 МЕ/кг/сут в 2 введения. При развитии кровотечений по требованию применялись АИКК, эптаког альфа.
В марте 2018 г. на фоне острой респираторной вирусной инфекции и фебрильной температуры после введения ту-роктокога альфа развился синкопальный приступ, который разрешился самостоятельно. Заподозрено развитие тромбоза, проведено ультразвуковое исследование сердца, изменений не выявлено. Через 2 дня после первого эпизода пациент вновь госпитализирован с повторным синкопальным приступом, возникшим при введении туроктокога альфа. Установлен диагноз: флебит подключичной вены справа, проведена антибактериальная терапия, состояние стабилизировалось, ИИТ была продолжена, доза туроктокога альфа снижена до 100 МЕ/кг/сут, затем до 75 и 50 МЕ/кг.
В июле 2018 г. при удалении иглы Губера из места стояния появились гнойные выделения. Пациент в экстренном порядке госпитализирован с инфицированием порт-системы. Проведено оперативное вмешательство, порт-система была удалена. ИИТ была продолжена, несмотря на сложности периферического венозного доступа.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
В августе 2018 г. предпринята попытка постановки центрального венозного катетера. Через 28 дней произошло его самоудаление.
В ноябре 2018 г. проведена повторная постановка полностью имплантированной центральной венозной порт-системы.
В декабре 2018 г. ИИТ окончена, общая продолжительность терапии составила 13мес. Уровень ингибитора к ЕУШ составил 0ВЕ, но через 24 ч после введения активность ЕУШ снижалась до 0 %. Ответ на ИИТ оценен как частичный.
После отмены ИИТ был назначен октоког альфа в профилактическом режиме в дозе 50 МЕ/кг через день, АИКК или эптаког альфа — по требованию. Эффективность терапии удовлетворительная, состояние ребенка стабильное, отмечались единичные спонтанные эпизоды кровотечений.
С мая 2019 г. мама больного отмечает нарастание частоты эпизодов спонтанных кровотечений (гематомы, гемартрозы). При обследовании вновь обнаружен ингибитор к ЕУШ, равный 1 БЕ.
В связи с нарастающим ухудшением состояния ребенка, рецидивами гемартрозов и гематом, пациент с января 2020г. переведен на нефакторную терапию эмицизумабом.
После введения нагрузочной дозы в течение первых 4 недель терапии ребенок был переведен на поддерживающий режим эмицизумаба в дозе 1,5 мг/кг/нед подкожно. С первых дней нефакторной терапии пациент получает инъекции в домашних условиях.
На фоне профилактической терапии эмицизумабом не зарегистрировано ни одного спонтанного кровотечения за 9 мес наблюдения.
В августе 2020 г. проведено хирургическое удаление полностью имплантированной центральной венозной
порт-системы. Хирургическое вмешательство было проведено на следующий день после очередной плановой инъекции эмицизумаба. Дополнительной гемостатической терапии не потребовалось. Течение послеоперационного периода без осложнений, признаков кровотечения не было. Пациент в течение 10 дней наблюдался в стационаре, затем был выписан. Терапия эмицизумабом продолжена в прежнем режиме. Удаление швов по месту жительства также прошло без осложнений.
Обсуждение
Первые 50—100 дней введения препаратов заместительной факторной терапии являются самыми опасными с точки зрения развития ингибирующих антител к БУШ. В этот период необходимо тщательно отслеживать состояние пациента, эффективность гемостатической терапии, число спонтанных кровотечений. В представленном нами случае ингибирующие антитела обнаружены на 11-й день введения препарата БУШ. Попытка ИИТ не привела к успеху и через 5 мес после ее прекращения вновь вырос уровень ингибитора к БУШ и участились спонтанные кровотечения. Кроме того, терапия ребенка осложнялась выраженными проблемами с венозным доступом, которые начались с первых месяцев терапии. Эмицизумаб позволил решить как проблему полноценной профилактики (за 9 мес наблюдения не было спонтанных кровотечений), так и проблему венозного доступа. Высокая эффективность эмицизумаба позволила без дополнительной гемостатической поддержки провести удаление полностью имплантированной центральной венозной порт-системы и обойтись без осложнений в послеоперационном периоде.
Схема клинического случая
' Гемартроз коленного сустава • Гемартроз голеностопного сустава
■ Профилактическая терапия
■ Обнаружен ингибитор к РУ111, равный 30 БЕ, через 11 дней терапии
' Гематома ягодичной области, госпитализация ' Гематома промежности, госпитализация
■ Установлена порт-система
■ Старт ИИТ (туроктоког альфа)
2016
2017
Рецидивы кровотечений, гемартрозов Повторное появление ингибитора к РУШ, равного 1БЕ
2018
2019
2020
■ Кефалогематома при рождении. Уровень FVIII 0,1 %
■ Ds: гемофилия А, тяжелая форма
■ Синкопальный приступ при введении туроктокога альфа на фоне острой респираторной вирусной инфекции
■ Повторный синкопальный приступ при введении туроктокога альфа
■ Инфицирование порт-системы, ее удаление
■ Установка центрального венозного катетера, неудачно
• Установлена порт-система
• ИИТ прекращена, частичный ответ
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
• Назначен эмицизумаб
• 0 кровотечений в год
• Удалена порт-система, без осложнений
Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю., Свирин П.В., Мамаев А.Н., Галстян Г.М. Гемофилия А. Клинические рекомендации, 2018. С. 19. [Zozulya N.I., Kumskova M.A., Polyanskaya T.Yu., Svirin P.V., Mamaev A.N., Galstyan G.M. Hemophilia A. Clinical guidelines, 2018. P. 19. (In Russ.)].
DiMichele D.M., Kroner B.L.; North American Immune Tolerance Study Group. The North American Immune Tolerance Registry: practices, outcomes, outcome predictors. Thromb Haemost 2002;87(1):52-7. PMID: 11848456.
Haya S., Lopez M.F., Aznar J.A., Batlle J.; Spanish Immune Tolerance Group. Immune tolerance treatment in haemophilia patients with inhibitors: the Spanish Registry. Haemophilia 2001;7(2):154-9. doi: 10.1046/j.1365-2516.2001.00469.x.
Lenk H.; ITT Study Group. The German Registry of immune tolerance treatment in hemophilia - 1999 update. Haematologica 2000;85(10 Suppl):45-7. PMID: 11187870.
Mariani G., Kroner B.; Immune Tolerance Study Group (ITSG). Immune tolerance in hemophilia with factor VIII inhibitors: predictors of success. Haematologica 2001;86(11):1186-93. PMID: 11694405.
S
a
s £
a £
>s о a
u
u у
s ж
s
^
a
>s о ж
A «
S «0 о
m
S
s
s ^
о
¿5
3 m
>S
I
■c -
a
S ^
С
и
3.
5.
