ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ЭМИЦИЗУМАБА У ПАЦИЕНТА С НЕЭФФЕКТИВНОЙ ИНДУКЦИЕЙ ИММУННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

gpS§ Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ адгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

Опыт применения эмицизумаба у пациента с неэффективной индукцией иммунной толерантности

Ю.Е. Белкина

ГБУЗ РК«Симферопольская городская детская клиническая больница»; Россия, Республика Крым, 295026, Симферополь, улица Семашко, 6

Введение

В 30 % случаев тяжелой формы гемофилии А заместительная терапия осложняется формированием ин-гибирующих антител к фактору (Б) VIII, что приводит к ее неэффективности в дальнейшем [1]. Режим индукции иммунной толерантности (ИИТ), вошедший в клиническую практику с 1994 г., позволяет элиминировать ингибирующие антитела и продолжить заместительную терапию. Но примерно в одной трети случаев ИИТ может оказаться неэффективной [2, 3].

Нами представлен клинический случай ребенка с тяжелой формой гемофилии А, высоким титром антител к Б^П, неудачной попыткой ИИТ и инвалидизацией в результате развития гемофилической артропатии. При применении эмицизумаба состояние ребенка драматически улучшилось, не зарегистрировано ни одного спонтанного кровотечения, восстановилась подвижность, без осложнений проведено хирургическое вмешательство.

Описание клинического случая

Ребенок М., 2008 г.р., впервые попал под наблюдение в возрасте 9 месяцев, когда родители обратили внимание на образование гематом при ползании и попытках вставать на ножки.

Из анамнеза известно, что дедушка ребенка по материнской линии страдал ингибиторной формой гемофилии А.

По результатам обследования уровень ЕУШ составил 0,3 %. По клиническим, анамнестическим и лабораторным данным был установлен диагноз: гемофилия А, тяжелая форма.

Тактика лечения

Назначена первичная профилактика препаратом плазматического ЕУШ в дозе 250 МЕ/кг в неделю с повышением дозы по мере роста. На фоне терапии сохранялось до 10—12 кровотечений в год, в том числе гемартрозы.

В ноябре 2013 г. развился гемартроз левого коленного сустава с выраженным болевым синдромом, назначена заместительная терапия, которая не оказала гемостатическо-го эффекта. На основании клинических данных заподозрено развитие ингибиторных антител к ЕУШ. В связи с отсутствием реагентов в лаборатории определение уровня антител произведено только в декабре 2014 г., он составил 122 БЕ/мл. Установлен диагноз: гемофилия А, тяжелая форма с высоким титром ингибиторных антител.

В январе 2014 г. ребенок госпитализирован с гемартрозом левого коленного сустава с выраженным болевым синдромом без ответа на проводимую заместительную терапию. Проведен курс иммуносупрессивной терапии (метилпред-

низолон 30 мг/кг курсом 7 дней, циклофосфамид 200 мг/м2 курсом 2 дня) с выраженным клиническим эффектом, гемартроз купирован, эффективность ЕУШ восстановлена. Назначена шунтирующая терапия антиингибиторным коагулянтным комплексом (АИКК) по требованию в связи с недостаточным количеством препарата для профилактического режима. На фоне терапии периодически развивались рецидивы гемартроза левого коленного сустава (рис. 1).

Рис. 1. Гемартроз на фоне применения АИКК (согласие родителей и пациента на публикацию снимков получено)

В сентябре 2014 г. повторная госпитализация по поводу гемартроза левого коленного сустава с выраженным болевым синдромом и ограничением движения. Назначена профилактическая шунтирующая терапия препаратом эпта-ког альфа с умеренным положительным эффектом.

В мае 2015 г. начата терапия ИИТ препаратами ЕУШ в дозировке 3000МЕ 2раза в сутки + эптаког альфа по требованию. Ранее начать ИИТ не представлялось возможным ввиду отсутствия препаратов. В связи с затрудненным венозным доступом установлен подкожный венозный порт, в месте установки которого в течение месяца развилась инфекция мягких тканей, что потребовало его удаления на фоне терапии эптакогом альфа.

В течение первых 7мес ИИТ привела к снижению титра ингибирующих антител до 40,8 БЕ/мл и улучшению клинического состояния ребенка, но затем оно стало прогрессивно ухудшаться, отмечалось как клиническое, так и лабораторное прогрессирование заболевания, титр ингибирующих антител вырос до 400,0 БЕ/мл. Сохранялись рецидивы гемартрозов, дважды проводились курсы иммуносупрессивной терапии с введением высоких доз внутривенных иммуноглобулинов с кратковременным эффектом.

В марте 2018 г. ребенку проведена химическая синовэк-томия правого голеностопного и левого коленного суставов. Отмечался выраженный положительный эффект в виде прекращения кровотечений в данные суставы в течение года.

s а

s £

а

в £

>s о а

U

у

s ж s

ч а

>s о ж

А

4 в

А,

5 «

о

т

S «

S

4

5 о

¿5

fy

3 я

>s

I

-с -

св

S ^

С

и

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

s a

s £

a «

>s о

a u

u у

s ж s

4 a

>s о ж

A «

5 «

о

m

S «

s

s ^

о

ty

3 m

>S

I

-c -

ce

S ^

С

и

После 15мес ИИТбыла признана неэффективной и назначена шунтирующая терапия АИКК в дозе 1500 ЕД через день, что привело к снижению частоты кровотечений с 6 в месяц до 6 в год.

В 2018 г. доза АИКК увеличена до 3000 ЕД через день в связи с ростом ребенка. Полного гемостатического эффекта достичь не удалось: за 2018 г. у пациента случилось 12 кровотечений, кровотечений в синовэктомированные суставы за этот период не отмечено.

В феврале 2019 г. ребенок госпитализирован в связи с развитием келоидного рубца над камерой действующего порта и инфекции мягких тканей. При установке нового подкожного порта началось кровотечение с формированием обширной гематомы в мягкие ткани грудной клетки. Назначена терапия АИКК в дозе 8000 ЕД/сут в течение 4 дней и затем 4000 ЕД/сут еще в течение 10 дней. Кровотечение купировано.

В мае 2019 г. ребенок госпитализируется с выраженной болью в грудной клетке слева, фебрильной лихорадкой. При обследовании обнаружен геморрагический плеврит, проведены антибактериальная и гемостатическая терапия АИКК в дозе 4000 ЕД 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Спустя месяц, в июне 2019 г., ребенок снова госпитализируется с гемартрозом правого локтевого и левого голеностопного суставов, жалобами на выраженный болевой синдром, ограничивающий движение и значительно снижающий качество жизни пациента. Назначена гемо-статическая терапия в объеме 56 000 ЕД АИКК. Однако сохраняются болезненность и увеличение размеров левого голеностопного сустава, наблюдается контрактура правого локтевого сустава с выраженным ограничением движения до 80° при сгибании и 130° при разгибании. Во время текущей госпитализации развилась инфекция мягких тканей в области подкожного порта, что снова потребовало госпитализации ребенка. Проведена антибактериальная терапия, над портом сформировался келоидный рубец.

Спустя 12 дней, в июне 2019 г., ребенок повторно госпитализируется с эпизодом гемартроза левого локтевого сустава, на купирование которого потребовалось 40 000 ЕД АИКК.

В июле 2019 г. ребенок госпитализирован с гемартрозом левого коленного сустава, жалобами на сильные боли, ограничение движения. Несмотря на интенсивную гемостатическую терапию максимальными дозами АИКК, гемартроз не удалось купировать до ноября 2019 г. Ребенок не мог опираться на левую ногу, ходить, с июля был вынужден передвигаться в инвалидной коляске. Болевой синдром резко снижал качество жизни. При рентгенологическом обследовании обнаружен гемартроз обоих коленных суставов, больше слева (рис. 2). При осмотре отмечается атрофия мышц голени и бедра слева, контрактура левого коленного сустава с ограничением движения в суставе до 90° при сгибании и 140° при разгибании.

Рис. 2. Магнитно-резонансная томография левого коленного сустава

В сентябре 2019 г. после удаления молочных зубов развивается кровотечение, осложнившееся тяжелой постгеморрагической анемией (гемоглобин — 48 г/л). Ребенка экстренно госпитализируют, проводят массивную гемо-статическую терапию (АИКК, транексамовая кислота, эптаког альфа), трансфузии отмытых эритроцитов. Кровотечение купировано.

В связи с нарастающим ухудшением состояния пациента, выраженной анемией на фоне кровотечений, повторяющимися гемартрозами, постоянным болевым синдромом и ивалидизацией проводимая гемостатическая терапия признана неэффективной. В декабре 2019 г. ребенок переведен на нефакторную терапию эмицизумабом.

Ребенок получил нагрузочную дозу 3 мг/кг/нед подкожно в течение первых 4 недель терапии и затем был переведен на поддерживающий режим 1,5 мг/кг/нед подкожно.

За 9 мес наблюдения на фоне профилактической терапии эмицизумабом не зарегистрировано ни одного спонтанного кровотечения, без осложнений прошла смена 2молочных зубов.

В апреле 2020 г. проведено хирургическое удаление подкожного порта, инфильтрата мягких тканей и свищевого хода. Периоперационно в целях гемостаза назначена транексамовая кислота в дозе 1500 мг/сут. На 3-и сутки после вмешательства в подмышечной области справа образовалась гематома около 3 см в диаметре. Назначен эптаког альфа в дозе 4,8 мг каждые 12 ч с выраженным положительным эффектом, длительностью 7 дней до полного заживления и разрешения гематомы. Терапия эмицизумабом продолжена в прежнем режиме.

У ребенка полностью купировался болевой синдром и стало возможным проведение лечебной физкультуры. В результате удалось достичь разгибания коленного сустава до 160°. В настоящее время ребенок ходит самостоятельно, не нуждается в инвалидной коляске.

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

Обсуждение

Ведение пациентов с тяжелой формой гемофилии А зачастую вызывает затруднения. Как показывает продемонстрированный нами случай, возможности факторной терапии ограничены, особенно у больных с ингибиторной формой гемофилии. Факторная терапия таких пациентов является малоэффективной, что ведет к повторяющимся кровотечениям, развитию тяжелой артропатии и инвали-дизации. В представленном нами клиническом случае, несмотря на массивную факторную терапию, было поражено большинство крупных суставов с развитием контрактур, ограничением подвижности и постоянным болевым синдромом, возникали жизнеугрожающие кровотечения, ребенок большую часть года проводил в больнице. Течение заболевания привело к тяжелой инвалидизации и невозможности ходить самостоятельно в возрасте 11 лет.

Применение эмицизумаба позволило полностью остановить спонтанные кровотечения. У ребенка без осложнений прошла смена 2 молочных зубов. Сам пациент отмечает отсутствие болевого синдрома, который постоянно беспокоил его ранее, он не нуждается в инвалидном кресле, может посещать занятия лечебной физкультурой. Снижение бремени болезни позволило ребенку вернуться в школу и социально адаптироваться.

Появление нефакторной терапии является новым значимым этапом в лечении гемофилии А. В настоящее время целью профилактической терапии при данном заболевании является отсутствие спонтанных кровотечений. Внедрение эмицизумаба в широкую практику врача-гематолога может помочь в достижении этой цели, а также снизить риск инвалидизации ребенка.

Схема клинического случая

' Гемартроз левого коленного сустава без ответа на терапию ' Ингибирующие антитела 122 БЕ 1 йв: гемофилия А, тяжелая форма с высоким титром ингибиторных антител

2009

2013

• ИИТ

• Инфекция мягких тканей подкожного порта

' 6 кровотечений в месяц

2014

2015

• 12 кровотечений в год

• ТдозыАИКК

' Химическая синовэктомия 2 суставов

• Назначен эмицизумаб

■ 0 спонтанных кровотечений

■ Самостоятельно ходит

■ Удалены 2 молочных зуба без осложнений

■ Удален подкожный порт с гематомой 3 см

2016

2018

2019

20201

•Уровень FVIII 0,3 % • Ds: гемофилия А, тяжелая форма ' 10-12 кровотечений в год

' Январь: госпитализация, гемартроз левого коленного сустава

• Несколько эпизодов гемартроза без обращения ко врачу ' Сентябрь: госпитализация гемартроз левого коленного сутава

• ИИТ неэффективна, назначен АИКК ' 6 кровотечений в год ' 2 рецидива гемартрозов

• 2 эпизода инфекции мягких тканей в области подкожного порта ' При установке порта обширная гематома мягких тканей ' Геморрагический плеврит ' Гемартроз правого локтевого сустава, контрактура ' Гемартроз левого голеностопного сустава ' Гемартроз левого локтевого сустава ' Гемартроз левого коленного сустава. Не купируется 4 мес. Контрактура, атрофия мышц ' Пациент в инвалидном кресле ' Кровотечение при удалении зубов, гемоглобин - 48 г/л, экстренная госпитализация

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю., Свирин П.В.,

Мамаев А.Н., Галстян Г.М. Гемофилия А. Клинические рекомендации, 2018. С. 17. [Zozulya N.I., Kumskova M.A., Polyanskaya T.Yu., Svirin P.V., Mamaev A.N., Galstyan G.M. Hemophilia A. Clinical guidelines, 2018. P. 17. (In Russ.)].

Brackmann H.H., Gormsen J. Massive factor-VIII infusion in haemophiliac with factor-VIII inhibitor, high responder. Lancet 1977; 2(8044):933. doi: 10.1016/s0140-6736(77)90871-6.

DiMichele D.M. Immune tolerance in haemophilia: the long journey to the fork in the road. Br J Haematol 2012;159(2):123-34. doi: 10.1111/bjh.12028.

S

a

s £

a «

£

>s о

a u

u у

s ж s

4 a

>s о ж

A «

5 «0 о

m

S

s

s ^

о

¿5

fy

3 m

>S

i

■c -

a

S ^

С

и

2

3