CC BY
7Опыт применения антиоксидантной терапии в лечении больных экзогенным аллергическим альвеолитом
Н. Н. Макарьянц, Е. И. Шмелёв, Л. Н. Лепёха, В. Б. Нефёдов, Л. А. Попова
Experience of Using Antioxidant Therapy to Treat Extrinsic Allergic Alveolitis
N. N. Makariyants, E. I. Shmeliov, L. N. Lepyokha, V. B. Nefiodov, L. A. Popova
За последние годы распространенность экзогенного аллергического альвеолита (ЭАА) значительно возросла, что связано с развитием частного предпринимательства в промышленности, сельском хозяйстве и сфере услуг, а также с ухудшением экологической обстановки в больших городах [1, 2]. Клинико-рентгенологическая картина и функциональные изменения при ЭАА чрезвычайно разнообразны и представлены широким спектром различных по тяжести изменений, что зависит от характера и длительности антигенного воздействия, во многом определяющих развитие того или иного варианта заболевания [5, 7]. Поэтому в повседневной практике ЭАА в большинстве случаев своевременно не диагностируется, что приводит к неадекватному лечению и дальнейшему прогрессированию заболевания. Диагностические ошибки, по данным ряда авторов, достигают 60-75% [3, 5, 8].
Значительную сложность в диагностике представляет хронический вариант ЭАА, когда заболевание носит медленно прогрессирующий характер из-за постоянного «мелкодози-рованного» контакта с агрессивным агентом. По нашим собственным данным, чаще всего (в 56,6% случаев) им является материал строительной и библиотечной пыли. В клинической картине заболевания этих больных доминирующим симптомом (в 100% случаев) становится одышка, которая документируется II и III ст. по шкале Modified Rankin Scale (MRS). Ее развитие определяется формированием диффузного интерстициального фиброза с наличием внутриальвеолярных кист, а также внутри- и внеклеточными отложениями кальция и/или железа в виде характерных телец Шаумана (рис. 1). Об этом свидетельствуют и данные компьютерной томографии легких высокого разрешения (КТВР), где наблюдается выраженное нарушение архитектоники легочной ткани, развитие признаков «сотового легкого», картина которого нами отмечена у 70,8% больных. У большей части пациентов участки пониженной плотности легочной паренхимы и явления фиброза сочетались с цилиндрическими, а также тракцион-ными бронхо- и бронхиолоэктазами (рис. 2).
Лечение данного контингента больных имеет определенные трудности, так как традиционное изолированное использование системных ГКС-препаратов зачастую не приносит положительного результата из-за массивного фиброза в легочной ткани, слабо выраженной клеточной реакции и сниженного иммунного ответа у этих лиц.
В последнее время широкую известность получил N-ацетилцистеин (NAC) в связи с изучением его непрямых свойств, в том числе антиоксидантной активности и снижения ингибирующего влияния на генерацию активных форм кислорода и антиперекисную активность плазмы [4, 7, 9]. По данным некоторых авторов, NAC достаточно успешно применяется в комплексном лечении больных
Рис. 1. Открытая биопсия легкого. Формирование кистоз-ных полостей. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400. Игловидные включения холестерола в составе кистозной полости. Фото Л. Н. Лепёха
Рис. 2. Утолщение внутридолькового и междолькового интерстиция, на фоне которого визуализируются бронхио-лоэктазы и проявления сотовой структуры легочной ткани в виде микрокистозных изменений. Фото Н. Н. Макарьянц
с фиброзирующими альвеолитами [4, 9]. Использование этого препарата в терапии пациентов с хроническим течением ЭАА представляет определенный практический
22
№ 4 (82) — 2013 год
¡Ьжсffy
интерес, хотя до сих пор у данной категории больных он не применялся.
Цель исследования — оценить эффективность применения NAC в комплексном лечении пациентов с хроническим вариантом ЭАА.
Материал и методы
В исследование были включены 24 больных, госпитализированных в ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН (г. Москва) с морфологически верифицированным хроническим вариантом ЭАА. Диагноз во всех случаях установлен впервые, лечение до госпитализации в институт не проводилось.
При поступлении в стационар всем больным выполняли стандартное обследование, включавшее сбор анамнеза с выяснением жалоб и осмотр с последующим расчетом кумулятивного индекса, который является интегральной цифровой индексацией выраженности клинических симптомов заболевания (одышки, кашля, хрипов или крепитации в легких).
Одышку оценивали по шкале MRS.
Наряду с исследованиями, включенными в обязательный диагностический минимум, установленный в ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН, проводили тест 6-минутной ходьбы с оценкой пройденной дистанции в метрах, определяли функциональные показатели легких: диффузионную способность легких (DLCO), коэффициент диффузии (DLCO/VA), ЖЕЛ, ОФВГ максимальные скорости форсированного выдоха (МСВ) при выдохе 25, 50 и 75%, парциальное давление кислорода в крови (РаО2).
В обязательном порядке проводили бронхоскопию со взятием бронхоальвеолярного лаважа и материала чрезброн-хиальной биопсии легких с последующим цитологическим и морфологическим изучением полученных образцов.
Кроме того, осуществляли КТВР с оценкой результатов по шкале в модификации E. A. Kazerooni и соавт. [10]. Учитывали площадь распространения симптома «сотового легкого», утолщения межлобулярных перегородок и степень выраженности симптома «матового стекла» по пятибалльной шкале.
Все вышеперечисленные исследования, кроме бронхоло-гического, повторно проводили через 2 месяца.
Все пациенты методом рандомизации были разделены на две группы. Первую группу составили 14 человек (10 женщин и 4 мужчины) в возрасте от 43 до 76 лет (средний возраст — 56,8 ± 2,7 года) с длительностью заболевания от 1 года до 12 лет (в среднем 3,75 года). Данным больным назначали следующую схему терапии: системные ГКС (преднизолон) 15 мг/сут сочетали с приемом высоких доз NAC (Флуиму-цил) — 1800 мг/сут. Оба препарата больные принимали внутрь, в утренние часы через 30 минут после завтрака. Во избежа-
ние развития гипокалиемии всем пациентам назначали калия и магния аспарагинат по 1 таблетке 3 раза в сутки.
Вторая группа (контрольная) состояла из 10 человек (2 мужчины и 8 женщин) в возрасте от 41 до 70 лет (средний возраст — 55,8 ± 2,7 года), которые получали терапию, состоящую из комбинации системных ГКС и цитостатических препаратов. Системные ГКС (преднизолон) назначали в аналогичной дозе — 15 мг/сут. Препарат пациенты принимали в утренние часы после завтрака. Его прием также сочетали с назначением калия и магния аспарагината по 1 таблетке 3 раза в сутки. В качестве цитостатического средства был выбран циклофосфамид в дозе 0,2 г, который использовали в виде в/в капельных инфузий, предварительно растворив его в 150 мл изотонического раствора хлорида натрия. Инфузии выполняли в утреннее время 2 раза в неделю. Всего лечение в обеих группах продолжалось 2 месяца.
Для статистического анализа полученных данных применяли программу Statistica с использованием непараметрических методов. Статистическую значимость различий оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p < 0,5.
Результаты и обсуждение
При сравнении результатов наблюдения установлено преимущество комбинации системных ГКС с циклофосфамидом перед их сочетанием с NAC. Несмотря на то что положительная динамика со стороны клинической картины и результатов КТВР отмечена в обеих группах, статистически значимые улучшения функциональных параметров зарегистрированы только в группе больных, получавших циклофосфамид (табл. 1,2).
Это выражалось в увеличении показателей ЖЕЛ, ОФВ1, МСВ75, МСВ50 (см. табл. 2). В группе пациентов, принимавших NАС, наблюдалось улучшение только МСВ75.
Ожидаемый положительный эффект в ходе лечения зарегистрирован не был, эффективность от применения ГКС и циклофосфамида в терапии больных хроническим вариантом экзогенного аллергического альвеолита оказалась выше.
Циклофосфамид не обладает прямыми антифиброзными свойствами, а является цитотоксическим алкилирующим препаратом, чье иммуносупрессивное действие опосредуется через уменьшение числа лейкоцитов, особенно лимфоцитов. И хотя многие клиницисты не отказываются от его использования в лечении больных с фиброзирующим альвеолитом, главным контраргументом против назначения цитостатиков вообще и данного препарата в частности является высокий риск развития побочных эффектов: пан-цитопении, геморрагического цистита, стоматита, опухолей мочевого пузыря, повышенной чувствительности организма к инфекциям [6, 7].
В собственном исследовании мы не применяли высоких доз данного лекарственного средства. Вероятно, поэтому
Таблица 1 Динамика кумулятивного индекса и данных компьютерной томографии высокого разрешения у больных хроническим экзогенным аллергическим альвеолитом до и после лечения (М ± а), баллы
Показатели Первая группа (n = ■ 14) Вторая группа (n = 10)
до лечения после лечения до лечения после лечения
Кумулятивный индекс 3,4 ± 0,3 2,4 ± 0,2 3,8 ± 0,2 2,7 ± 0,3
Компьютерная томография высокого разрешения 2,5 ± 0,3 1,9 ± 0,3 2,5 ± 0,3 1,7 ± 0,3
DcwKtyAf
№ 4 (82) — 2013 год
23
Таблица 2
Изменение функциональных показателей у больных хроническим экзогенным аллергическим
альвеолитом до и после лечения (М ± а)
Функциональные показатели Первая группа (n = 14) Вторая группа (n = 10)
до лечения после лечения до лечения после лечения
ЖЕЛ, % д. в. 72,5 ± 3,2 75,7 ± 2,5 54,7 ± 5,0 64,0 ± 5,5*
ОФВГ % д. в. 63,4 ± 4,8 68,3 ± 9,3 53,3 ± 5,7 62,1 ± 4,9*
МСВ75, % д. в. 42,2 ± 6,5 55,8 ± 7,9* 46,9 ± 9,4 57,0 ± 9,1*
МСВ50, % д. в. 44,2 ± 7,7 63,4 ± 11,5 47,3 ± 4,4 68,4 ± 5,9*
МСВ25, % д. в. 52,6 ± 6,2 58,7 ± 5,3 44,2 ± 7,5 42,7 ± 8,9
DLCO, % д. в. 48,1 ± 5,3 49,5 ± 6,3 42,1 ± 5,5 42,8 ± 4,5
DLCO/VA, % д. в. 60,2 ± 5,3 58,3 ± 4,7 55,0 ± 5,0 58,1 ± 4,6
PaO2, мм рт. ст. 67,5 ± 2,5 70,2 ± 2,4 62,3 ± 3,8 64,1 ± 4,5
* Разница между показателями до и после лечения статистически значима: р < 0,05.
Примечание. МСВ — максимальная скорость форсированного выдоха; DLCO — диффузионная способность легких; DLCO/VA — коэффициент диффузии; Ра02 — парциальное давление кислорода в крови.
выраженных побочных эффектов от использования цикло-фосфамида зарегистрировано не было, за исключением одного пациента второй группы, у которого отметили обострение хронического пиелонефрита. После назначения курса антибактериальной терапии была достигнута ремиссия заболевания, и лечение циклофосфамидом было продолжено.
Заключение
Таким образом, опираясь на данные настоящего исследования, мы не рекомендуем использовать схему ГКС + ^ацетил-цистеин в лечении больных хроническим вариантом экзогенного аллергического альвеолита. Предпочтительно сделать выбор в пользу комбинации ГКС в невысоких дозах (15 мг/сут) и цикло-фосфамида по 0,2 г дважды в неделю в течение двух месяцев.
Резюме
Цель исследования — оценить эффективность применения N-ацетилцистеина (NAC) в комплексном лечении пациентов с хроническим вариантом экзогенного аллергического альвеолита (ЭАА).
Материал и методы. В исследование вошли 24 человека с хроническим вариантом ЭАА. Больные разделены на две группы. В первой группе для лечения применяли комбинацию системных ГКС и высоких доз NAC, во второй (контрольной) — циклофосфамид с аналогичной дозой ГКС. Результаты. Через 2 месяца установлено, что эффективность лечения в контрольной группе была выше.
Заключение. Проведенное исследование показало, что использование высоких доз NAC (1800 мг/сут) в комбинации с системными ГКС (15 мг/сут) в терапии больных хроническим вариантом ЭАА является малоэффективным и не может быть рекомендовано для практического применения.
Ключевые слова: экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), N-ацетилцистеин (NAC), циклофосфамид, глюкокортикостероиды (ГКС).
Summary
Study Objective: To assess the efficacy of N-acetylcystein (NAC) as part of a combination treatment for chronic extrinsic allergic alveolitis (EAA). Materials and Methods: The study included 24 patients with chronic EAA. The patients were divided into 2 groups. Group I received a combination treatment, including systemic glucocorticoids (GC) and high doses of NAC. Group II (control) received cyclophosphamide in combination with GC at the doses given in Group I.
Results: An assessment performed after 2 months of treatment showed that the therapy given to the control group was more effective. Conclusion: This study showed that high doses of NAC (1,800 mg/day) combined with systemic GC (15 mg/day) are of minimal benefit in treating chronic EEA. Thus, this combination cannot be recommended for practical use.
Keywords: extrinsic allergic alveolitis (EAA), N-acetylcystein (NAC), cyclophosphamide, glucocorticoids (GC).
Литература
1. Васильева О. С. Гиперчувствительный пневмонит // Респираторная медицина: руководство / Под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина. Т. 2. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 351-366,374-382.
2. Величковский Б. Т. Загрязнение атмосферного воздуха // Респираторная медицина: руководство / Под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина. Т. 2. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 366-374.
3. Диагностика аллергических альвеолитов различной этиологии: рекомендации для врачей / В. П. Филиппов [и др.]. М.: Русский врач, 2004. 20 с.
4. Идиопатический фиброзирующий альвеолит и идиопатиче-ские интерстициальные пневмонии / С. Б. Болевич [и др.] // Интерстициальные болезни легких / Под ред. Н. А. Мухина. М.: Литература, 2007. С. 21-91.
5. Илькович М. М. Экзогенный аллергический альвеолит / М. М. Илькович, Л. Н. Новикова // Интерстициальные заболевания легких: руководство для врачей / Под ред.
М. М. Ильковича, А. Н. Кокосова. СПб.: Нормедиздат, 2005. С. 183-211.
6. Цой А. Н. Фармакология препаратов, воздействующих на дыхательные пути / А. Н. Цой, В. В. Архипов // Респираторная медицина: руководство / Под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина. Т. 1. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 113-131.
7. Чучалин А. Г. Диагностика респираторных заболеваний // Респираторная медицина: руководство / Под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина. Т. 1. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 231-238.
8. Шмелёв Е. И. Дифференциальная диагностика интерстициаль-ных болезней легких// Consil. med. 2003. Т. 5. № 4. С. 176-181.
9. Эффективность N-ацетилцистеина / С. Б. Болевич [и др.] // Интерстициальные болезни легких / Под ред. Н. А. Мухина. М.: Литература, 2007. С. 91-120.
10. Idiopathic pulmonary fibrosis predicting response to therapy and survival / S. E. Gay [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 157. N 4. Pt. 1. P. 1063-1072. ■
№ 4 (82) — 2013 год
24
