CC BY
46
УДК 618
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-7-10-14
ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ ПРИ РАКЕ ШЕИКИ МАТКИ
Бахтияров К.Р., Павлова И.В., Чурганова А.А.
Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), г. Москва, Российская Федерация
Аннотация. Рак шейки матки является превалирующим среди онкологических заболеваний у женщин и остается одной из важных медицинских и социальных проблем в экономически развитых странах. Ежегодная статистика первичной выявляемости рака шейки матки составляет 10-12 случаев на 100 тысяч женщин. От стадии и распространенности опухоли на момент постановки диагноза зависят возможности терапии и прогноз выживаемости. Своевременное распознавание и корректное лечение предраковых процессов шейки матки имеют существенное значение в связи с локальным характером прединва-зивной и микроинвазивной стадий рака шейки матки. Удаление опухоли в таких случаях приводит не только к полному выздоровлению больных в ряде наблюдений, но и к репродуктивной, психоэмоциональной и социальной реабилитации женщин. Проведение органосохраняющего лечения рака шейки матки является новым направлением в современной онкогинекологии. Для того, чтобы изложенные возможности были осуществимы, современными специалистами ведется непрерывный поиск новых и усовершенствование старых диагностических методов. На сегодняшний день как медицинское сообщество, так и пациенты нуждаются в новом подходе к диагностическим алгоритмам, которые позволят повысить скорость и качество лечения.
Ключевые слова: рак шейки матки, дисплазия шейки матки, геномы вируса папилломы человека, жидкостная цитология, онкобелки, микро-РНК, ген PAX1._
TUMOR MARKERS FOR CERVICAL CANCER
Bakhtiyarov K.R, Pavlova I. V., Churganova A.A.
First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation
Annotation. Cervical cancer is prevalent among women with oncological diseases and remains one of the important medical and social problems in economically developed countries. The annual statistics of primary detection of cervical cancer is 1012 cases per 100,000 women. From the stage and prevalence of the tumor at the time of diagnosis depends on the possibility of therapy and the prognosis of survival. Timely recognition and correct treatment of precancerous processes of the cervix are significant in connection with the local nature of the pre-invasive and microinvasive stages of cervical cancer. Removal of a tumor in such cases leads not only to complete recovery of patients in a number of cases, but also to reproductive, psy-choemotional and social rehabilitation of women. Conducting an organ-preserving treatment for cervical cancer is a new trend in modern oncogynecology. In order to make this possible, the modern specialists continuously search for new and improved old diagnostic methods. To date, both the medical community and patients need a new approach to diagnostic algorithms that will improve the speed and quality of treatment.
Key words: cervical cancer, cervical dysplasia, human papil-loma virus genome, fluid cytology, oncoproteins, micro-RNA, PAX1 gene.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1] World Health Organization International Agency for research of Cancer GLOBOCAN 2012 // Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Geneva, 2012.
[2] Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р., Коган Е.А., Чернова В.Ф., Окушко А.Н. Новые возможности ранней диагностики и профилактики ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки // Медицинский совет. 2015. №20. С.72-77.
[3] Giannella L., Fodero C., Boselli F., Mfuta K., Rubino T., & Prandi S. Age-related changes in the diagnostic assessment of women with severe cervical lesions // Climacteric: The Journal of the International Menopause Society. 2015. P. 17-23. (https://doi.org/10.3109/13697137.2015.1005592).
[4] Cuninghame S., Jackson R., Lees S.J., & Zehbe I. Two common variants of human papillomavirus type 16 E6 differentially deregulate sugar metabolism and hypoxia signalling in permissive human keratinocyte // Journal of General Virology. 2017. P. 2310-2319. (https://doi.org/10.1099/jgv.0.000905).
[5] Obiri-Yeboah D., Akakpo P.K., Mutocheluh M., Adjei-Danso E., Allornuvor G., Amoako-Sakyi D., ... Mayaud P. Epidemi_ology of cervical human papillomavirus (HPV) infection and squamous intraepithelial lesions (SIL) among a cohort of HIV-
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-7 —--—
infected and uninfected Ghanaian women. // BMC Cancer. 2017. P. 688. (https://doi.org/10.1186/s12885-017-3682-x).
[6] Thorsteinsson K., Storgaard M., Katzenstein T.L., Ladelund S., R0nsholt F.F., Johansen I.S., ... Lebech A.M. Prevalence and distribution of cervical high-risk human papillomavirus and cytological abnormalities in women living with HIV in Denmark - the SHADE. // BMC Cancer. 2016. P. 866. (https://doi.org/10.1186/s12885-016-2881-1).
[7] Feng D., Yan K., Zhou Y., Liang H., Liang J., Zhao W. Ling. Piwil2 is reactivated by HPV oncoproteins and initiates cell reprogramming via epigenetic regulation during cervical cancer tumorigenesis. // 0ncotarget.2016. P. 64575-64588. (https://doi.org/10.18632/oncotarget.11810).
[8] Wang X., Wang H.-K., Li Y., Hafner M., Banerjee N.S., Tang S., Zheng Z.M. MicroRNAs are biomarkers of oncogenic human papillomavirus infections. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017. P. 4262-4267. (https://doi.org/10.1073/pnas. 1401430111).
[9] Park S., Eom K., Kim J., Bang H., Wang H.-Y., Ahn S., Lee H. MiR-9, miR-21, and miR-155 as potential biomarkers for HPV positive and negative cervical cancer //. BMC Cancer.2017. P. 658. (https://doi.org/10.1186/s12885-017-3642-5)
[10] Xing Y., Wang C., & Wu J. Expression of geminin, p16, and Ki67 in cervical intraepithelial neoplasm and normal tissues. // Medicine. 2017. P.7302. (https://doi.org/10.1097/MD.0000000000007302).
[11] Kanthiya, K., Khunnarong, J., Tangjitgamol, S., Puripat, N., & Tanvanich, S. Expression of the p16 and Ki67 in Cervical Squamous Intraepithelial Lesions and Cancer. // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP. 2016. P. 3201-3206. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27509952).
[12] Luan T., Hua Q., Liu X., Xu P., Gu Y., Qian H., Li. P. PAX1 Methylation as a Potential Biomarker to Predict the Progression of Cervical Intraepithelial Neoplasia. // International Journal of Gynecological Cancer. 2017. P. 1480-1488. (https://doi.org/10.1097/IGC.0000000000001011).
[13] Koliopoulos G., Nyaga V.N., Santesso N., Bryant A., Martin-Hirsch P.P., Mustafa R.A., Arbyn M. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. P.1. (https://doi.org/10.1002/14651858.CD008587.pub2).
[14] Yang J., Nolte F.S., Chajewski O.S., Lindsey K.G., Houser P.M., Pellicier J., Ehsani L. Cytology and high risk HPV testing in cervical cancer screening program: Outcome of 3-year follow-up in an academic institute. // Diagnostic Cytopathology. 2017. P.1. ( https://doi.org/10.1002/dc.23843).
[15] Казаишвили Т.Н. Ранняя диагностика рака шейки матки методом жидкостной цитологии // Research'n Practical Medicine Journal. 2016. С.80-81
[16] Wang H.R., Li Y.C., Guo H.Q., Yu L.L., Wu Z., Yin J., Chen W. A cocktail of p16INK4a and Ki-67, p16INK4a and minichromosome maintenance protein 2 as triage tests or human papillomavirus primary cervical cancer screening. // Oncotarget. 2107. P. 83890-3899. (https://doi.org/10.18632/oncotarget.19870)._
Рак шейки матки (РШМ) остается одной из самых распространённых злокачественных опухолей среди женщин. Ежегодно в мире регистрируется 527 624 новых случаев заболевания данной патологией. В структуре всей онкологической патологии она занимает 7 место после рака лёгкого, молочной железы, колоректального рака, рака простаты, желудка и печени. Среди онкологических заболеваний у женщин -РШМ занимает 4 место после рака молочной железы, колоректального рака и рака лёгкого. Наибольшая распространенность данного онкологического процесса была отмечена в развивающихся странах. Так в Африке РШМ выявляют почти у 10 тысяч из 100 тысяч населения, в Латинской Америке у 7 тысяч из 100 тысяч населения. Наименьшую частоту заболеваемости зафиксировали в странах Европы и Северной Америки, где она составляет 5,8 тысяч на 100 тысяч населения. На территории Российской Федерации (РФ) ежегодно регистрируют 15 342 вновь заболевших, при этом у 3 954 женщин его диагностируют в возрасте 22 до 39 лет. Такие показатели у населения нашей страны являются веским основанием не только для получения максимально полного представления об этиологии и патогенезе РШМ, но и для поиска всех возможных диагностических биомаркеров данной патологии [1, 2].
Данные литературы свидетельствуют, что в этиологии РШМ ведущую роль играют экзогенные факторы: ранее начало половой жизни, ранние первые роды, частая смена половых партнеров, отказ от контрацептивов «барьерного» типа, исключение профилактических обследований, более 6 половых партнеров в течение жизни, воспалительные заболевания шейки матки, употребление алкоголя, курение, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Еще одним бесспорным этиологическим фактором предрака и РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ). Ученые давно доказали, что почти в 100% наблюдений у больных РШМ, был выявлен ВПЧ вы-сокоонкогенных типов. На сегодняшний день нам известно более 200 типов вируса, при этом более 40 из них способны поражать слизистые оболочки половых органов [3]. Так, в ретроспективном исследовании, которое включало 338 женщин с диагнозом CIN III, было показано, что у пациенток в 64% наблюдений был диагностирован ВПЧ 16 типа, в 7% наблюдений ВПЧ 33 типа, в 6,2% наблюдений ВПЧ 18 типа и в 5,4% наблюдений ВПЧ 31 типа. Ученые доказали, что помимо того, что все эти варианты вируса являются высокоонкогенными, ВПЧ 16 чаще встречается (до 75%) в возрастной группе моложе 35 лет. Отметим, что такая тенденция требует не только присталь-
ного внимания врача, но и качественного динамического наблюдения [4]. Важно помнить, что несмотря на огромное разнообразие клинических форм проявления папилломавирусной инфекции, различают два основных варианта, или две стадии, ее развития: I стадия - репродуктивной инфекции, при которой ДНК ВПЧ находится в инфицированной клетке в свободном (эписомальном) состоянии; II стадия - интегра-тивной инфекции, при которой ДНК вируса встраивается в геном инфицированных клеток, утрачивая таким образом свою индивидуальность. Отметим, что I стадия является обратимой. При ее благополучном исходе у многих ВПЧ-инфицированных наступает ремиссия. В отличие от нее II стадия является первым шагом к опухолевому перерождению вирус-инфицированной клетки и очень часто заканчивается развитием цервикальной карциномы [3, 11].
Для понимания патогенеза развития РШМ, ассоциированного с ВПЧ важно знать, что в геноме вируса выделены пять генов (Е6, Е7, Е2, Е4, Е5). Экспрессия генов Е6 и Е7 регулируется продуктами гена Е2. Е7 взаимодействует с продуктами гена-супрессора ретинобластомы (RB) и способствует высвобождению транскрипционного фактора E2F, стимуляции клеточной пролиферации и синтезу р16 (ШК4а). Интеграция вирусной ДНК в геном эпителиальной клетки переводит ВПЧ-инфекцию на качественно новый уровень, так как индукция мутаций в клеточной ДНК, вызывающая нестабильность генома может привести к потере гена Е2 и, как следствие, к потере контроля над экспрессией онкобелков Е6 и Е7. Поэтому пока вирус находится в клетке в эписомальном состоянии, протекают доброкачественные процессы разрастания инфицированных тканей. Интеграция вируса в геном хозяина сопровождается делецией гена Е2. Установлено, что в дисплазиях и раковой ткани шейки матки в процессе опухолевой трансформации нарушается регуляция транскрипции вирусных онкогенов, что проявляется количественными различиями в экспрессии ранних генов E6-E7, играющих основную роль в индукции злокачественного роста [3, 11]. Исследования показали, что общий азиатско-американский вариант E6 (AAE6) является более высоким фактором риска развития рака шейки матки, чем E6 другого общего варианта, европейского прототипа (EPE6) [5]. Исследования демонстрируют, что важное практическое значение в прогнозе развития предрака и рака шейки матки также имеет эпигенетический маркёр: Piwil2 (белки PIWI, играющие важную роль в опухо-легенезе), реактивированный онкобелками HPV E6 и E7, которые играют существенную роль в трансформации цервикальных эпителиальных клеток в опухо-леобразующие, посредством их перепрограммирования на основе эпигенетики [8].
Помимо онкобелков, учеными изучена роль микро-РНК (miR) в развитии патологического состояния шейки матки. Известно, что различные ее гены принимают активное участие в процессах клеточной пролиферации и дифференцировке клеток, что не исключает роли микро-РНК в патогенезе предрака и РШМ. Исследователи утверждают, что этот биомаркер способствует изменению профиля генов, экспрессия которых может отражать выраженность опухолевого процесса [3]. При изучении различных видов микро-PHK(miR) в 158 биоптатах шейки матки, включающие нормальные ткани, различные виды CIN и РШМ было установлено, что повышение miR 16,25,92a,378 и уменьшение miR 22, 27а, 29а, 100 свидетельствовало о реализации вирусных онкогенов Е6 и Е7. Повышение соотношения > 1,5 miR -25/92а к miR -22/92а служило предельным значением для отличия нормальной ткани шейки матки от CIN, а CIN от РШМ [9]. Также miR-21 и miR-155 могут быть полезны при прогнозировании как ВПЧ-положительных, так и ВПЧ- отрицательных случаев рака шейки матки. Результаты исследований показывают, что miR-21 и miR-155 были предикторами, демонстрирующими 10-диятный высокий риск для ВПЧ-негативных пациенток в развитии рака шейки матки. Такие данные свидетельствуют, что необходимо дальнейшее изучение экспрессии микро-РНК в качестве маркера CIN, так как она позволяет выделить из огромной когорты ВПЧ-инфицированных женщин тех, кто действительно находится в зоне высокого риска прогрессирова-ния процесса [10].
Еще одно исследование, которое заслуживает внимания, было также посвящено изучению патогенеза РШМ. Оно было проведено в больнице Нанкинско-го Медицинского Университета в Китае. Учеными были отобраны 95 образцов ткани шейки матки, включая 10 образцов без патологии, 45 образцов с слабо выраженной дисплазией (CIN 1) и 40 образцов с умеренно выраженной дисплазией (CIN 2). Возраст пациенток варьировал от 46 до 47 лет. У них было установлено наличие ВПЧ инфекции, причем в группе с CIN 1 ее частота составила 82.2% наблюдений, а в группе с CIN 2 97,5% наблюдений. Задача исследователей заключалась в выявлении p16 (p16 INK4A), ki 67 (маркер клеточной пролиферации) и белка geminin (изменения в экспрессии geminin связаны с пролиферацией, дифференцировкой и развитием раковых клеток) в тканях шейки матки. Результаты исследования показали, что экспрессия p16 и Ki67 полностью отрицательна в нормальных тканях. Окрашивание p16 было положительным в более чем 25% клеток у пациенток с CIN 1 и CIN 2/3, такая же тенденция была отмечена при оценке экспрессии Ki67 в группах CIN 1 и CIN 2/3. Экспрессия geminin, p16 и Ki67 была существенно различной между CIN1 и CIN2 / 3 (P <0,05). У
geminin была более высокая специфичность (86,7%), чем p16 (75,6%) и Ki67 (64,4%). Чувствительность geminin, p16 и Ki67 составила 90%, 87,5% и 95% соответственно. Результаты исследования показали, что Geminin является высокочувствительным и специфическим биомаркером для диагностики CIN. Его можно использовать в дополнение к окрашиванию p16 и Ki67 в практике, когда возникают трудности в диф-ференцировки степени дисплазии шейки матки. Это исследование доказало, что белок может играть определенную роль в прогнозировании прогрессирования поражений органа [12].
Схожие результаты были показаны учеными в университете Наваминдрадхирадж Бангкок, Таиланд. У них было исследовано 243 образца ткани шейки матки у женщин среднего возраста от 30 до 40 лет. При этом 53 образца были без патологии, 106 с CIN1, 61 с CIN2/3 и 23 инвазивных карциномы шейки матки. Исследование продемонстрировало экспрессию р16 в 91% наблюдений при наличии инвазивного рака, в 78% наблюдении при наличии CIN2/3 и только в 10% наблюдений среди пациенток с CIN1. Экспрессия Ki-67 была установлена в 100% наблюдений у больных с инвазивным раком, в 76% наблюдений у пациенток с CIN2/3 и в 24% наблюдений у исследуемых с CIN1. Выражения p16 и Ki67 были непосредственно связанны с тяжестью поражения шейки матки. Наивысшее выражение обоих маркеров было обнаружено при изучении инвазивной карциномы и CIN 2/3 и ниже в порядке убывания для CIN1 [13].
Еще одно крупное исследование, проведенное в Китае, оно было нацелено на то, что большинство ВПЧ-инфекций являются временными и спонтанно регрессируют в течение нескольких лет. Задачей исследователей также являлось доказать, что один тест ДНК ВПЧ не может отличить трансформацию инфекций в переходные состояния шейки матки. Целью их исследования было создание новых программ, которые должны были бы ответить на вопрос какая часть женщин с ВПЧ-положительным образом имеет высокий риск развития РШМ, а какая группа женщин имеет относительно низкий риск прогрессирования процесса. Для решения поставленных задач учеными было отобрано 4070 женщин, в возрасте от 35 до 64 лет. 357 из них имели ВПЧ-положительный результат. Женщины, имеющие ВПЧ 16/18 типа или другие 12 типов высокого онкогенного риска, были направлены на кольпоскопию. Также, ВПЧ-положительные образцы с поверхности шейки матки были протестированы на двойное окрашивание: p16/Ki-67 и p16/mcm2 (minichromosome maintenance protein 2). В данном исследовании наблюдались высокие положительные показатели как p16/Ki-67, так и p16/mcm2 с увеличением степени тяжести по гистологии. Теоретически экспрессия p16 и Ki-67 может возникать только после
ухудшения механизма управления клеточным циклом, и поэтому одновременная экспрессия p16 и Ki-67 в одной и той же клетке может рассматриваться как показатель дерегулирование клеточного цикла. Данное исследование продемонстрировало сильную связь между экспрессией p16/Ki-67, p16/mcm2 и статусом инфекции HPV. Положительные результаты обоих биомаркеров были значительно выше в ВПЧ-положительной группе по сравнению с ВПЧ-отрицательной группой, особенно при положительном ВПЧ 16/18 типа. Одним из возможных объяснений может быть то, что типы ВПЧ 16 и 18 имеют более высокий потенциал для опухолевой реализации онкобелков Е6 и Е7.
Результаты исследования показали, что p16/Ki67 были положительными у 36,2% всех женщин с ВПЧ-инфекцией, с чувствительностью 91,7% для CIN2 + и 93,8% для CIN3 +, что указывает на то, что данные биомаркёры могут выявлять большинство предраковых состояний шейки матки и, тем временем, снижать необходимость направления на кольпоскопию. Чувствительность p16/Ki-67 в исследовании была значительно выше, чем генотипирование HPV16/18 и проведение жидкостной цитологии. Также в исследовании было показано, что чувствительность p16/mcm2 была значительно выше, чем генотипирование HPV16/18 и проведение жидкостной цитологии (87.5% против 29,2% и 54,2% для CIN 2), и между тем очень близка к p16/Ki-67, особенно для CIN3 (93,8% против 37,5% и 62,5%). Несмотря на низкую специфичность p16/mcm2, по сравнению с цитологией (41,2% против 71,2%), ее проведение способно сократить частоту направлений всех пациенток с HR-HPV на кольпоскопию ввиду своей высокой чувствительности.
Таким образом, определение биомаркёров p16/Ki-67 имеет более высокую чувствительность и равнозначную специфичность по сравнению с цитологическим исследованием (91,7% и 63,5% против 54,2% и 71,7%) для выявления CIN 2 и (93,8% и 60,8% против 62,5% и 71,2%) CIN 3. Биомаркёры р16/тст2 более чувствительны, чем цитологическое исследование для выявления цервикальных поражений. Вместе с тем стратегия комбинированного определения биомаркёров и проведения метода жидкостной цитологии достигает 100% чувствительности для обнаружения CIN3 (p16/ki-67 и HSIL, p16/mcm2 и HSIL).
У нас сложилось впечатление, что определение биомаркеров p16/Ki-67, р16/тст2 перспективно для оценки прогрессирования цервикальной патологии.
Еще одним важным аспектом в прогнозировании предрака и РШМ, является изучение различных генов метилирования. Так, по данным мета-анализа, который включал в себя семь исследований с 1055 пациентками с CIN 1, CIN 2/3 и карциномой шейки матки,
были показаны результаты, которые свидетельствовали, что метилирование гена PAX1 связано с переходом CIN I на CIN II / III и CIN II / III на рак шейки матки. Исследователи утверждали, что ген PAX1 является ранним маркёром степени тяжести поражения шейки матки, что может значительно снизить количество неясных результатов цитологических исследований при скрининге [14].
Отметим, что на сегодняшний день, эффективный контроль РШМ - лучшее подтверждение ценности цитологического метода. Последний, в настоящее время переживает второе рождение в связи с вводом жидкостной цитологии, позволяющей использовать иммунноцитохимические и молекулярные методы на цитологическом материале. Скрининговые исследования с помощью мазков по Папаниколау (пап-тест) позволили существенно снизить уровень заболеваемости РШМ, особенно в развитых странах. Однако данный способ диагностики позволяет диагностировать только текущую клиническую и субклиническую формы инфекции. Высокий процент ложноотрица-тельных результатов связан со степенью субъективности при оценке Пап - мазка и ограничениями самой технологии. Также к недостаткам метода можно отнести отсроченность результатов. Специфичность метода высока и достигает 98%, однако чувствительность его колеблется в диапазоне от 30 до 87%, что диктует необходимость частого выполнения повторных скри-нинговых тестов. Для эффективной цитологической диагностики очень важно получить полноценный мазок, так как неправильное взятие материала и неправильное приготовление препарата могут привести к ошибочному цитологическому диагнозу. В настоящее время всё большее распространение получает метод жидкостной цитологии, который обладает такими преимуществами, как размещение материала не на стекле, а в транспортной среде. Такой способ фиксации позволяет сохранить морфологические, иммуно-цитохимические и генетические свойства клеток. Мазок получается тонкослойным, и он не загрязнен воспалительными и кровяными элементами. При проведении жидкостной цитологии также можно осуществить компьютерную интерпретацию и выполнить дополнительные, уточняющие исследования, например, выявление ИЦХ-методом биомаркёров р16 и Ki-67 [3].
В одном из исследований, для оценки эффективности метода жидкостной цитологии (ЖЦ) и традиционного цитологического скрининга в ранней диагностике РШМ был проведен сравнительный анализ 4560 цервикальных образцов за период с 2014 по 2015
гг. на базе ГБУЗ Центра им. В.П. Аваева г. Твери. Возраст пациенток составил от 18 до 65 лет. Интерпретация цитологической картины производилась согласно общепринятым критериям оценки состояния эпителия по Bethesda System, 1999. Отсутствие внутриклеточного поражения (NILM), было выявлено методом традиционной цитологии у 3658 (80,2%) пациенток, методом ЖЦ у 3369 (73,8%) обследуемых, LSIL у 249 (5,4%) и у 386 (8,5%) пациенток, HSIL у 123 (2,6%) и у 192 (4,2%) женщин методом «классической» цитологии и ЖЦ соответственно, при этом CIN II и CIN III было выявлено у 69 (1,5%) и 23 (0,5%) женщин соответственно с помощью традиционного метода и у 85 (1,9%) и 38 (0,83%) женщин с помощью метода ЖЦ. Плоскоклеточный рак у 2 (0,04%) женщин и аденокарцинома у 1 (0,02%) были выявлены обоими методами диагностики. Неинформативными оказались 1003 (22%) результатов традиционной цитологии и 19 (0,42%) ЖЦ. Данное исследование продемонстрировало, что точность последнего метода существенно выше по сравнению с традиционным. В скрининге рака шейки матки он продемонстрировал возможность выявления патологического процесса на ранних этапах развития. С его помощью было возможно проводить мониторинг опухолевого процесса, что определяло своевременность применения правильной тактики лечения. Мы сделали вывод, что ЖЦ может использоваться как самостоятельный высокоинформативный скрининговый метод выявления заболеваний шейки матки.
Подводя итог, мы считаем необходимым отметить, что в условиях большой распространенности РШМ в популяции, своевременная диагностика патологии данного органа является глобальной проблемой. Она должная быть комплексной и базироваться на проведении ряда исследований, таких как выявление ДНК ВПЧ с помощью реакции гибридизации вирусной ДНК с РНК- зондом (Digene-тест, Cobas HPV Test), выявление ДНК ВПЧ с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с типирова-нием и определением количества геномных эквивалентов вируса. При проведение цитологического исследования с поверхности шейки матки предпочтение должно быть отдано жидкостной цитологии, так как данные метод наиболее информативен. В ситуациях, когда существуют затруднения в диагностика необходимо определение онкопротеинов Е6 и Е7, а также оценка экспрессии онкопротеинов p16/Ki67, генов метилирования иммуноцитохимическим (ИЦХ) и им-муногистохимическим (ИГХ) методами.
