CC BY
65
УДК 616.12 - 005.4 - 008 - 08 Винник Н.1.
ОПТИМ1ЗАЦ1Я Л1КУВАННЯ З МЕТОЮ КОРЕКЦИ МЕТАБОЛ1ЧНИХ ПОРУШЕНЬ У ХВОРИХ НА 1ШЕМ1ЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ В СПОЛУЧЕНН1 З МЕТАБОЛ1ЧНИМ СИНДРОМОМ
ВДНЗУ «Укра'нська медична стоматологiчна академГя» м. Полтава
В даному досл'дженн'! показана ефективнсть застосування п'югл'тазону (ПГ) в комплекснiй терапи у хворих на '¡шем'чну хворобу серця (1ХС) в сполученнi з метабол'чним синдромом (МС) з метою корекцИ метабол'чних порушень. Виявлено, що в групi спостереження з додавання ПГ до стандартноУ терапи, незважаючи на бiльшi показники системного запалення (СЗ) та '¡нсул'норезистентност'! (1Р) на початку терапп, в результатi 3-х мсячного лкування достов'рно зменшились р'тш С-реактивного блку, фактору некрозу пухлин-а, церулоплазмну, С-пептиду, iмунореактивного iнсулну, HOMA-IR та глюкози у кровi натщесерце, знизилась атерогеннсть кровi. Навпроти, у групi зi стандартною терапею 1ХС спостергалось подальше погiршення за показниками СЗ, 1Р та лiпiдного обмну. Отже, отриманi результати св'дчать, що включення ПГ в комплексну терапю хворих на 1ХС у сполученнi з МС значно покращуе лiпiдний профль, зменшуе р'тень СЗ, ефективно знижуе 1Р, що сприяе нормалiзацiУ метабол'чних порушень у таких пацiентiв. Це дае пдстави рекомендувати включення ПГ як патогенетично обфунтованого засобу до комплексноУ терапп 1ХС у поеднанн з МС.
Ключов1 слова: 1шем1чна хвороба серця, метабол1чний синдром, пюттазон, системне запалення, Гнсулшорезистентнють, лодний обм1н.
Дана робота е фрагментом плановоi НДР НД1 Г1ОРПФ ВДНЗУ «УМСА»: "Розробка методiв профлактики та лкування хвороб, як походять ie метаболiчного синдрому, препаратами, що стимулюють рецептори PPAR-y, шляхом удосконалення критерпв дiагностики" (№ держреестрацп 0107U001555).
Вступ
Одним i3 можливих факторiв ризику розвитку ГшемГчно''' хвороби серця (1ХС) е метаболiчний синдром (МС) [7, 9, 12]. Кл^чна значущють МС визначаеться його важливим прогностичним значенням у розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ), i зокрема 1ХС, внаслщок порушення функци ендотелiальних та гладком'язових кттин судин, локального штраваскулярного запалення, посилення функци тромбоцилв та тромбоутворення[11].
Надбанням останых рош е концепцГя важливо'' ролi хрошчного системного запалення (СЗ) та шсулшорезистентносп (1Р) в патогенезi атеросклерозу та 1ХС, що особливо стосуеться оаб з МС [3, 8]. |Р, за умов порушень PI-3-кшазного (метаболiчного) шляху при збереженн МАР-кшазного, активуе багато прозапальних внутрГшньокттинних шляхiв, включно з NF-kВ/iнгiбiтор кВ i с-Jun N-кшцеву кшазу. Результатом тривало' стимуляцГ'' МАР-кiназного шляху е пролiферацiя клiтин гладенько' мускулатури судин, посилення продукци колагену, надлишкова продукцГя факторiв росту та запальних цитокшГв, що впливае на розвиток та прогресування атеросклерозу [4]. Порушення PI-3-кшазного шляху при 1Р призводить до зниження продукци оксиду азоту, активацп багатьох патогенетичних механiзмiв атерогенезу i викликае розвиток ендотелГально''' дисфункцГ'' [8]. Таким чином, порушення передачi шсулшового сигналу не тГльки змiнюе утилiзацiю глюкози, але й iнiцiюе розвиток ппертензи та атеросклерозу. Тому перспективним напрямком терапи 1ХС на фон МС е вплив на 1Р, СЗ та пов'язану з нею пперлтщемГю.
Новою групою препаратiв, як пГдвищують чутливГсть до ГнсулГну, е ^азолщиндюни (ТЗД) [14]. Одним Гз найбiльше обфунтованих, ефективних та безпечних препаратГв серед ТЗД е пюгл^азон (ПГ), внаслГдок його властивостГ стимулювати не лише рецептори, що активують пролГферацш пероксисом-гамма (ППАР-y), але i ППАР-а [15]. СучаснГ дослГдження свщчать, що ПГ мае суттевГ переваги перед препаратами ГнсулГну, сульфонтсечовини та метформшом при лГкуваннГ хворих на сСз за широким спектром плейотропних позитивних метаболГчних та серцево-судинних ефектГв: запобГгае розвитку та прогресп атеросклерозу, ендотелГально''' дисфункцп, ожирГння та дислтщемп, покращуе функцГонування кровоносних судин, нормалГзуе артерГальний тиск, сприяе зменшенню ппертрофп кардГомГоцитГв, активно долае 1Р, проявляе протизапальн ефекти i може розглядатися як складова патогенетично' терапи 1ХС на фонГ МС [13].
Мета дослщження
Вивчення впливу комплексно' терапи Гз застосуванням ПГ на рГвень СЗ, показники 1Р та лтщний обмГн у хворих з 1ХС у сполученнГ з МС.
Об'ект i методи дослiдження
ПГд наглядом знаходилось 110 хворих на 1ХС (стабтьна стенокардГя напруги II функцюнального класу) з МС обох статей. Середнш вГк хворих складав 59,09±6,93 рокГв. ДослГдження проводилось за дозволом комГсп з бГоетики та етичних питань ВДНЗУ „УМСА". До включення в дослГдження вс хворГ проходили скриншгове загально-клГнГчне обстеження з метою верифкаци дГагнозГв 1ХС та
МС. Дiагноз 1ХС встановлювали вiдповiдно до критерпв ВООЗ (1999) та рекомендацш Украшсько''' Асо^ацп кардiологiв (2008), МС - вщповщно до модифiкованих критерпв ВООЗ (1998) та Мiжнaродно''' дiaбетично''' федерацп IDF [9]. BciM патентам для досягнення стаб^заци показникiв 1ХС впродовж мiсяця призначали стандартну терашю вiдповiдно до Наказу МОЗ Укра'ни №436 (2006) „Про затвердження протоколiв надання медично' допомоги за спе^альнютю „Кардюлопя": бiсопролол 2,5-5 мг 1 раз на добу, ацетилсалщилова кислота 75 мг 1 раз на добу на шч, амлодишн 10 мг 1 раз на добу, iзосорбiду диштрат 20 мг 2 рази на добу, аторвастатин 10 мг 1 раз на добу ввечерк Для реалiзацil мети дослщження вс пацiенти, включенi у дослщження, були розподiленi на двi групи (група порiвняння (n=54) - па^енти, якi приймали стандартну терапiю та група спостереження (n=56) - па^енти, iз включенням в стандартну терашю ПГ в дозi 30 мг 1 раз на добу (Пюглар, Ранбаш)), рандомiзованi за всiма критерiями, якi могли вплинути на висновки щодо дм пг. Пiсля включення у дослiдження всi хворi знаходились пщ наглядом та отримували вщповщний курс терапп протягом 3 мюя^в.
Вивчення запально' вiдповiдi проводили шляхом визначення наступних бiомаркерiв: концентрацiю церулоплазмшу (ЦП) в сироватцi кровi методом колориметр^ [1], вмiст С-реактивного бтку (СРБ) визначали iмуноферментним методом за допомогою тест-системи CRP ELISA (DRG, США), а також концентрацiю фактору некрозу пухлин-альфа (ФНП-а) визначали iмуноферментним методом за допомогою тест-системи (ЗАО „Вектор-Бест", Росiя) у вiдповiдностi до шструкци виробника.
Для дослiдження змiн у вуглеводному обм^ оцiнювали концентрацiю глюкози в кровi натще, концентрацiю С-пептиду та iмунореактивного iнсулiну (1Р1) в сироватц кровi. Для оцiнки ступеню 1Р використовували малу модель гомеостазу (Homeostasis Model Assessment - НОМА) з розрахунком показника HOMA-IR.
Для оцшки змш у лiпiдному обм^ вивчали наступнi показники: концентрацiю загального холестерину (ЗХС), триглiцеридiв (ТГ), холестерину лтопроте'^в високо' щiльностi (ХС ЛПВЩ), загальних лiпiдiв (ЗЛ), холестерину лтопроте'^в низько' щiльностi (ХС ЛПНЩ).
Статистичну обробку отриманих результат проводили на персональному комп'ютерi iз використанням програм "Microsoft Excel 2007", "Statistica for Windows. Version 6.0" (StatSoft, США) та "SPSS for Windows. Release 13.0" з розрахунком середшх вибiркових значень (М) та середнеквадратичного вщхилення (а). Даш призводяться у виглядi середшх значень (М ± a) i мiжквaртильного iнтервалу (iнтервал мiж 25-м та 75-м перцентилями).
Результати дослщження та 1х обговорення
Нами була сформована група хворих з 1ХС на фонi МС, який вщповщала основним критерiям IDF та ВООЗ. Для вивчення стану СЗ було дослщжено вмiст бiлкiв-реaктaнтiв та рiвень прозапального цитокiну - ФНП -а.
Вщомо, що первиннi медiaтори запалення активують синтез гепатоцитами вторинних медiaторiв - функцiонaльний комплекс бтш гостро' фази, одним iз яких е ЦП [5]. Рашше 1.П. Кайдашевим та спiвaвторaми [2] було обфунтовано використання концентрацп ЦП в якост маркеру СЗ при МС. Нaшi дослiдження показали, що рiвень ЦП в сировaтцi кровi па^ешпв на 1ХС з МС до лкування був значно вищим (на 18%) порiвняно з нормою. Як вiдомо, у високiй концентрацп ФНП-а пошкоджуе клiтини ендотелiя та збтьшуе мiкровaскулярну проникливiсть, активуе систему гемостазу та комплементу, що може призводити до акумуляци нейтроф^в та внутршньосудинного мiкротромбоутворення [6]. При обстеженнi у вах хворих було встановлено пщвищений рiвень ФНП-а - перевищував норму приблизно в 1,6 рaзiв (4,19±5,19 пг/мл), що свiдчить про пщвищення рiвня СЗ у па^ешпв з 1ХС в поеднaннi з МС.
В результат проведеного лкування встановлено позитивний вплив ПГ на динамку показниш хронiчного запалення: незважаючи на бiльшi показники всих бiомaркерiв запалення на початку терапп у груш спостереження, пщ дiею 3-х мюячного лiкувaння з включенням ПГ вщбулося достовiрне зниження рiвня СЗ за вама показниками - в порiвняннi з початковим рiвнем зменшилися рiвень СРБ на 63,6% (2,75±2,48 мг/л; р<0,05), ФНП-а на 55,2% (1,89±1,33 пг/мл; р<0,01) та ЦП на 19,6% (352,37±73,74 мг/л; р<0,01). В той же час у груш порiвняння достовiрне зниження вiдбулося лише за показником СРБ (р<0,001), що може бути пов'язано з плейотропними ефектами аторвастатину [10], зокрема системною протизапальною дiею, а рiвень ЦП мав тенденцш до зростання (415,46±96,11 мг/л).
Проведен дослiдження показали, що до лкування у пaцiентiв обох груп були збтьшеш значення показниш 1Р: рiвень С-пептиду майже в 2,1 рази (6,96±4,31, нг/мл), шдекс НОМА-IR в 1,5 рази (4,39±3,33), рiвень глюкози кровi натще складав 6,22±1,75, ммоль/л. Застосування ПГ протягом 3-х мюя^в в комплекснiй терапп 1ХС в поеднaннi з МС сприяло достовiрному зниженню рiвня 1Р: встановлено зниження рiвня С-пептиду (в 1,21 рази), достовiрне зменшення глюкози кровi (в 1,12 рази), зниження рiвня iPl (на 42 %) та майже в два рази зниження шдексу НОМА-IR (з 5,67±3,93 до 2,98±1,9), що свiдчить про позитивний вплив ПГ на показники 1Р. Навпаки, у груш зi стандартною терашею 1ХС спостерiгaлось попршення за всiмa показниками iнсулiнорезистентностi: збтьшення рiвня iмунореaктивного iнсулiну (в 1,41 рази), С-пептиду (в 1,23 рази), зростання в 1,55 рази шдексу НОМА-IR (р<0,05).
Анaлiз показниш лтщного обмiну, отриманих в ходi дослщження, свщчить про бiльшу
ефективнють комбшованоТ терапй з використанням ПГ: зафксовано достовiрне зменшення рiвня ТГ на 41% (1,38±0,80 ммоль/л; р<0,001), ХС ЛПНЩ на 30% (1,78±0,69 г/л; р<0,001), ЗХС на 21% (5,14±1,14 ммоль/л; р<0,001), ЗЛ на 27,2% (4,83±1,43 г/л; р<0,001)та збiльшення на 1,3% ХС ЛПВЩ (1,57±0,37 ммоль/л; р>0,05). У па^енлв, якi отримували традицiйну терашю, впродовж 3-х мюячного курсу терапй' не в^^чено достовiрноТ динамiки показниш лiпiдного обмiну, бiльш того, вщбулося збтьшення рiвня ЗЛ в 1,22 рази (6,94±2,58 г/л; р<0,001). Таким чином, одержан результати обфунтовують доцтьнють використання ПГ з метою корекци метаболiчних порушень у хворих на 1ХС у поeднаннi з МС.
Висновок
Отримаш нами результати свщчать, що включення ПГ в комплексну терашю хворих на 1ХС у сполученш з МС значно покращуе лiпiдний профiль, зменшуе рiвень системного запалення, ефективно знижуе iнсулiнорезистентнiсть, що сприяе нормалiзацiТ метаболiчних порушень у таких па^енлв. Це дае пщстави рекомендувати включення ПГ як патогенетично обфунтованого засобу до комплексно' терапй 1ХС у поеднаннi з МС.
Перспективи подальших дослiджень
В подальшому плануеться дослiдити вплив 12-ти мюячноТ терапй iз включенням ПГ на рiвень СЗ, показники 1Р та лтщний обмiн у хворих з 1ХС у сполученнi з МС.
Лтература
1. Беркало Л.В. Методи кшшчних та експериментальних дослщжень в медицин / [Л.В. Беркало, О.В. Бобович, Н.О. Боброва та ш.]. Пщ ред. Кайдашева I. П. - Полтава : Полiмет, 2003. - 320 с.
2. Вивчення поширеност Pro12Ala полiморфiзму гена PPAR-y2 в укра'шськш популяцп з симптомами метаболiчного синдрому / 1.П. Кайдашев, Л.О. Куценко, О.А. Шликова [та iн.] // МИжнародний ендокринологiчний журнал. - 2008. - №1 (13). - С.23-26.
3. Кайдашев И.П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза / И.П. Кайдашев // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - №3 (35). - С.35-44.
4. Кайдашев I. П. Актива^я NF-kB при метаболiчному синдромi / I. П. Кайдашев // Фiзiологiчний журнал. - 2012. - Т.58, №1 - С.93-101.
5. Ким Л.Б. Диагностическое и прогностическое значение сывороточного церулоплазмина / Л.Б. Ким, Е.Ю. Калмыкова // Клиническая лабораторная дiагностика. - 2006. - №5. - С.13-15.
6. Неспецифические маркери воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца / Ф.Н. Палеев, И.С. Абудеева, О.В. Москалец [и др.] // Кардиология. - 2009. - №9. - С.59-65.
7. A gluco-metabolic risk index with cardiovascular risk stratification potential in patients with coronary artery disease / M. Anselmino, K. Malmberg, L. Ryden, J. Ohrvik // Diab Vasc Dis Res. - 2009. - №6 (2). - P.62-70.
8. Behrendt D. Endothelial function. From vascular biology to clinical applications / D. Behrendt, P. Ganz // Amer. J. Cardiol. - 2002. - V.21. -P.40-48.
9. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: An American Heart Association. National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement / S. M. Grundy, J. I. Cleeman, S. R. Daniels [et al.] // Circulation. - 2005. - V.112. - P.2735-2752.
10. Effect of atorvastatin on hs-CRP in acute coronary syndrome / A. Gupta, D.K. Badyal, P.P. Khosla [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2008. -№66 (3). - P.411-413.
11. Farias D. R. Metabolic syndrome in coronary artery and occlusive vascular disease: a systematic review / D.R. Farias, A.F. Pereira, G. Rosa // Arg. Bras. Cardiol. - 2010. - V.94 (6). - P.150-178.
12. Grundy S. M. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute / American Heart Association conference on scientific issues related to definition / Grundy S. M., Brewer H. B. Jr., Cleeman J. // Circulation. - 2004. - V.109. - P.433-438.
13. Lincoff A.M. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis of randomized trials / A.M. Lincoff, K. Wolski, S.J. Nicholls [et al.] // JAMA. - 2007. - V.298 (10). - P.1180-1188.
14. Wang J.-X. PPARs: diverse regulators in energy metabolism and metabolic diseases / J.-X. Wang // Cell Research. - 2010. - V.20. - P.124-137.
15. Yamamoto K. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activators inhibit cardiac hypertrophy in cardiac myocytes / K. Yamamoto, R. Ohki, R.T. Lee [et al.] // Circulation. - 2001. - V.104. - P.1670-1675.
Реферат
ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ С ЦЕЛЬЮ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ Винник Н.И.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, метаболический синдром, пиоглитазон, системное воспаление, инсулинорезистентность, липидный обмен.
В данном исследовании показана эффективность применения пиоглитазона (ПГ) в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) в сочетании с метаболическим синдромом (МС) с целью коррекции метаболических нарушений. Выявлено, что в группе наблюдения с добавлением ПГ к стандартной терапии, несмотря на большие показатели системного воспаления (СВ) и инсулинорезистентности (ИР) вначале терапии, в результате 3-х месячного лечения достоверно уменьшились уровни С-реактивного белка, фактора некроза опухолей-a, церулоплазмина, С-пептида, иммунореактивного инсулина, HOMA-IR и глюкозы крови натощак, снизилась атерогенность крови. Наоборот, в группе со стандартной терапией ИБС наблюдалось дальнейшее ухудшение показателей СВ, ИР и липидного обмена. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что включение ПГ в комплексную терапию больных ИБС в сочетании с МС значительно улучшает липидный профиль, уменьшает уровень СВ, эффективно снижает ИР, что способствует нормализации метаболических нарушений у таких пациентов. Это позволяет рекомендовать включение ПГ как патогенетически обоснованного препарата в комплексную терапию ИБС в сочетании с МС.
Summary
OPTIMIZATION OF THERAPY TO CORRECT METABOLIC ABNORMALITIES IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE AND CONCOMITANT METABOLIC SYNDROME Vinnik N.I.
Keywords: coronary heart disease, metabolic syndrome, pioglitazone, systemic inflammation, insulin resistance, lipid metabolism, complex.
This study shows the effectiveness of pioglitazone in the complex treatment of patients with coronary heart disease (CHD) and metabolic syndrome (MS) in order to correct metabolic disorders. It has been found out the test group which received GHG in addition to the standard therapy, despite high indices of systemic inflammation (SI) and insulin resistance (IR) at the beginning of therapy, after 3- month treatment showed a significant decrease in the levels of C-reactive protein, tumor necrosis factor -a, ceruloplasmin, C-peptide, immunoreactive insulin, HOMA-IR and fasting blood glucose, decreased blood atherogenicity. On the contrary, the group which received the standard therapy of CHD was observed to have further deterioration in NI, IR, and lipid metabolism indices. Thus, the results obtained indicate the administration of pioglitazone in the complex therapy of patients with CHD and concomitant MS improves lipid profile, reduces the SI index, reduce IR effectively that promotes the normalization of the metabolic processes in these patients. This allows us to recommend GHG as scientifically grounded preparation for the complex therapy of coronary heart disease and comorbid MS.
