CC BY
59УДК: 616.36-008.64+ 616.36-071.2
ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ХОЛЕСТАЗА
ОРЗИЕВ ЗАВКИДИН МАНСУРОВИЧ
доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии Бухарского
государственного медицинского института. Город Бухара Республики Узбекистан ОРЗИЕВА ШАХНОЗА ЗАВКИДИНОВНА врач высшей категории, руководитель медицинского центра «Шахноза -плюс». Город Бухара. Республика Узбекистан
ORCID ID 0000-0003-2105-1387 АННОТАЦИЯ
На основании проведенных исследований авторов делается заключение, что альтернативный режим приема урсодезоксихо-левой кислоты, предложенный авторами, способствовал более выраженному проявлению их терапевтической эффективности, в сравнении с традиционными формами при синдроме внутри-печеночного холестаза. При этом вдвое быстрее купировались ведущие клинические признаки синдрома внутрипеченочного холестаза, снижались сроки нормализации биохимических маркеров холестаза, заметно уменьшалось количество расходуемых препаратов на курс лечения.
Ключевые слова: синдром внутрипеченочного холестаза, урсодезоксихолевая кислота, холестаз.
OPTIMISATION OF DIAGNOSIS AND THERAPY OF CHOLESTASIS
ORZIEVZAVKIDIN MANSUROVICH
Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Propedeutics of Internal Diseases and Clinical Pharmacology of the Bukhara State Medical Institute. Bukhara, Republic of Uzbekistan
Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №7 - июль (35) 2019
ORZIEVA SHAHNOZA ZAVKIDINOVA
doctor of the highest category, head of the medical center Shahnosa -plus. City of Bukhara. Republic of Uzbekistan
ORCID ID 0000-0003-2105-1387 ABSTRACT
Based on the authors 'studies, it is concluded that the alternative ursodeoxycholic acid regimen proposed by the authors contributed to a more pronounced manifestation of their therapeutic efficacy, compared to traditional forms in intra-hepatic cholestasis syndrome. At the same time, leading clinical signs of intra-hepatic cholestasis syndrome were bought twice faster, the time of normalization of biochemical markers of cholestasis was reduced, the number of drugs consumed per course of treatment was significantly reduced.
Keywords: intra-hepatic cholestase syndrome, ursodeoxycholic acid, cholestasis.
ХОЛЕСТАЗНИ ТАШХИСЛАШ ВА ДАВОЛАШНИ ОПТИМАЛЛАШТИРИШ
ОРЗИЕВ ЗАВКИДИН МАНСУРОВИЧ
тиббиёт фанлари доктори, ички касалликлар пропедевтикаси ва клиник фармакология кафедраси профессори, Бухоро давлат тиббиёт институти,
Бухоро, Узбекистон Республикаси ОРЗИЕВА ШАХНОЗА ЗАВКИДИНОВНА олий тоифали шифокор, «Шахноза -плюс» тиббиёт маркази рацбари, Бухоро ш., Узбекистон Республикаси ОИСЮ Ю 0000-0003-2105-1387 АННОТАЦИЯ
Муаллифлар утказган тадцицотларига таяниб, жигар ичи холестази синдромида урсодезоксихол кислотасини анъанавий
Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №7 - июль (35) 2019
йуллар билан эмас балки алтернатив усулда кабул цилиш уларнинг кучлироц терапевтик таъсирини намоён этиши тугрисида хулоса цилдилар. Шунингдек, асосий клиник белгилар тезроц йуцолди, холестазнинг биокимёвий маркерларининг меъёрлашуви муддат-лари цисцарди, даво курсида сарф этиладиган дори воситалари мицдори х,ам камайди.
Калит сузлар: жигар ичи холестази синдроми, урсодезоксихол кислотаси, холестаз
Печень - один из самых крупнейших органов в организме человека, её масса составляет 1,2 - 1,5 кг. Традиционно в печени выделяют правую и левую доли, границу между которыми образуют серповидная связка печени, щель круглой и венозной связки.
Печень является самой большой экзокринной железой человека. В ней содержится около 100000 долек с диаметром в 1-2 мм. В месте соединения нескольких долек образуется портальное поле. Каждое портальное поле содержит ветвь портальной вены, ветвь печеночной артерии и желчный проток (рис. 1). Каждая долька состоит из радиально расположенных слоев (пластов) клеток, каждый толщиной в 1-2 клетки. Они переплетаются, образуя замысловатую сеть. Между ними проходят так называемые синусоиды.
Синусоиды питаются за счет ветвей портальной вены и печеночной артерии и доставляют кровь к центральной вене, расположенной в середине дольки. Стенка синусоида состоит из окончатых эндотелиальных клеток и клеток Купфера. Последние представляют собой локальные макрофаги с резко выраженной фагоцитарной способностью. Они захватывают протеины, липиды, вирусы, бактерии и даже опухолевые клетки из синусоидальной крови и переваривают их.
Рис. 1. Печеночная долька: 1 - слои гепатоцитов, 2 - центральная
вена, 3 - перипортальное поле.
Крома того, они выполняют функции иммуномодуляторов -интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ТЫР-а (фактора некроза опухоли). Окна в эндотелиальных клетках синусоидов позволяют субстанциям крови вступать в прямой контакт с поверхностью гепатоцитов. Гепатоциты являются секреторными эпителиальными клетками, цитоплазматическая мембрана которых может быть разделена на три зоны:
• Синусоидальная плазматическая мембрана. Цитоплазмати-ческие выросты (микроворсинки) направлены в пространство Диссе.
• Латеральная плазматическая мембрана. Эта область содержит различные адгезивные и соединительные комплексы, обеспечивающие адгезию и связь между соседними гепатоцитами. В то же время они препятствуют контакту между жидкостью, содержащейся в пространстве Диссе, и жидкостью желчных канальцев.
• Канальцевая плазматическая мембрана. Гепатоциты этой области также имеют микроворсинки, через которые осуществляется секреция желчи в просвет желчных канальцев. Таким образом, канальцевая плазматическая мембрана гепатоцитов формирует желчные канальцы, с помощью которых желчь, секретируемая гепатоцитами, проходит через дольки и поступает в междольковые желчные протоки.
Определение. Синдром внутрипеченочного холестаза (СВХ) -это симптомокомплекс (cholestasis; греч. chole желчь + stasis стояние), который включает в себе понятие замедление или прекращение секреции желчи, связанные с изменениями в ее консистенции (сгущение), либо в просвете внутрипеченочных желчевы-водящих (сужение) протоков - [1-3]. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка. При СВХ наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина) -[6; 8; 9]. Длительно продолжающийся холестаз (в течение месяцев-лет) приводит к развитию билиарного цирроза - [13; 15; 16].
Синусоиды питаются за счет ветвей портальной вены и печеночной артерии и доставляют кровь к центральной вене, расположенной в середине дольки. Стенка синусоида состоит из окончатых эндотелиальных клеток и клеток Купфера. Последние представляют собой локальные макрофаги с резко выраженной фагоцитарной способностью. Они захватывают протеины, липиды, вирусы, бактерии и даже опухолевые клетки из синусоидальной крови и переваривают их. Кроме того, они выполняют и иммунные функции, такие как синтез иммуномодуляторов - интерлейкина-1, интерлейкина-6 и TNF-a (фактора некроза опухоли).
Гепатоциты - полярные клетки. Боковыми поверхностями они плотно прилегают друг к другу. Одна из апикальных поверхностей обращена в сторону синусоида, а другая — в жёлчный каналец. Таким образом, кроме синусоидального полюса, различают билиар-ный полюс, образующий желчный каналец - капилляр. (рис. 2). На поверхности мембраны гепатоцита, обращенной в сторону сину-
Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №7 - июль (35) 2019
соидов, имеется также множество микроворсинок, поверхность которых образует гликокаликс. За счет микроворсинок и гликокаликса многократно увеличивается поверхность обмена различных веществ между гепатоцитом и кровью синусоидов.
Желчные капилляры начинаются слепо в центральной части печеночной дольки. Билиарный полюс гепатоцита имеет микроворсины, здесь происходит односторонний перенос компонентов из гепатоцита в желчь. Компоненты желчи и крови не перемешиваются, благодаря наличию плотных контактов между гепатоцита печеночной балки. Ток желчи происходит в направлении, противоположному току крови.
Рис. 2. Гепатоциты и синусоиды: 1) гепатоцит, 2) синусоид, 3) эндотелий, 4) клетка Купфера, 5) желчный каналец.
На периферии дольки желчные капилляры переходят в желчные протоки (холангиолы), идущие в составе триад. Стенка желчных протоков включает однослойный эпителий и тонкий слой рыхлой соединительной ткани. Основная часть функционирующего потенциала печени представлена гепатоцитами, которые составляют 80 - 85% ее массы. Остальная часть функционирующей массы печени представлена другими типами клеток, на которых приходится приблизительно 15 - 20% паренхиматозной ткани (рис. 3).
Клетки Купфера
Захвж и ме таболизм липопрог агноб Удатенне комплексов 1а£г Фагоцит со балерин,
ВЛРУССЕ II ЗрГПрОЩПСВ
Свл»вашк и удаление липоп описи ар]щ об Продукция цигакшов
Рис. 3. Функции непаренхиматозных клеток печени В первую очередь следует упомянуть клетки Купфера, образующиеся из моноцитов крови, которые составляют основную массу системы резидентных тканевых макрофагов и обуславливают 80% их фагоцитарной активности. Эти клетки удаляют из кровотока старые и поврежденные эритроциты, бактерии, вирусы, эндотоксины и комплексы «антиген - антитело». Кроме того, они способны выделять множество медиаторов воспаления, которые оказывают как локальное, так и системное воздействие.
Звездчатые клетки (клетки Ито) располагаются в пространстве Диссе и играют важную роль в регуляции кровотока в ткани печени. При повреждении печени различные цитокины, образуемые клетками Купфера и гепатоцитами, активируют звездчатые клетки. Активиро-
Звездчатые клегкн (клетки И то) Поглощение н накопление бш амина А Синг ез. меаскл ет очною
магрмсса
Синтез, н вьквобожденне колпегеназы и ингибиторов металл отротеигаз Синтез, и вьгаобождеш«
ЦИГОКЛНОВ
Эндотелнальяые клеткн
Закваг татурсновойкнспоггы
СЕЖ-ьшамк п поглощение лшопротатоЕ
Комшкс-ыЛдЭ
Пр одущия Ц11Г0К11НСЕ
ванные звездчатые клетки трансформируются и приобретают фенотип миофибробластов, которые играют важную роль в процессе формировании цирроза печени, синтезируя компоненты межклеточного матрикса и коллогена.
Синусоиды печени выстланы эндотелиальными клетками. Печеночные капилляры существенно отличаются от капилляров других органов. При электронной микроскопии установлено, что в них отсутствует базальная мембрана, а эндотелиальные клетки имеют крупные фенестры (0,1 мкм), что обеспечивает свободное попадание жидкости и корпускулярных элементов из просвета сосуда в пространство Диссе.
Желчь образуется в печени. В желчных протоках и желчном пузыре происходит ее изменения, обусловленные как секрецией в желчь воды и электролитов, так и в значительной мере всасыванием определенных соединений из первичной желчи. Ежедневно у человека непрерывно секретируется 250 - 1000 мл желчи. Желчь является важнейшим секретом, участвующим в пищеварении. Она представляет собой преимущественно продукт деятельности гепатоцитов. Желчь имеет сложный состав. Необходимо отличать светло - желтую печеночную желчь от зеленовато - желтой пузырной желчи, характеризующейся большей вязкостью. Основными компонентами желчи являются: вода, соли желчных кислот, холестерин и фосфолипиды. Понятием липиды желчи обозначают - соли желчных кислот, холестерин и фосфолипиды. Несмотря на то, что желчные кислоты присутствуют в желчи в виде солей, их чаще всего обозначают просто как желчные кислоты. Ниже представлены основные компоненты желчи (табл. 1).
Желчь способствует нейтрализации кислого желудочного содержимого, поступающего в двенадцатиперстную кишку, эмульгирует жиры, растворяет продукты их гидролиза, активирует панкреа-
тическую липазу. Желчь стимулирует желчеобразование, желчевы-деление, моторную и секреторную деятельность тонкой кишки, обладает бактериостатическими свойствами, способствует всасыванию из кишечника жирорастворимых витаминов, холестерина, аминокислот и других веществ.
Таблица 1.
Состав желчи у людей
Компоненты Желчь
Печеночная Пузырная
Вода, % 98 84
Соли желчных кислот, гс 0,65 - 1,4 11,5
Холестерин, г% 0,08 - 0,20 0,3 - 1,6
Фосфолипиды, г% 12 - 140 36 - 630
Другие компоненты: белки, жирные кислоты, бикарбонаты, натрий, калий, кальций, хлор, муцин
Желчеобразование - осмотически активный процесс, в результате которого происходит транспорт компонентов желчи в желчные канальцы по градиенту концентрации. Формирование желчи происходит в несколько этапов:
1) захват из крови ряда ее компонентов (желчные кислоты, билирубин, холестерин и др.) на уровне базолатеральной мембраны гепатоцитов; метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов;
2) выделение желчи через каналикулярную (билиарную) мембрану гепатоцитов в желчные канальцы;
3) дальнейшее формирование желчи в желчевыводящих путях, а, в конечном счете, и в кишечнике. Перенос растворенных веществ из крови в желчь осуществляется транспортными систе-
мами гепатоцита.
Холестаз определяется как нарушения тока или образования желчи. Следовательно, уменьшается или прекращается поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка. В функциональном плане холестаз означает уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот). В то же время морфологическом плане холестаз значит накопление желчи в гепатоцитах и желчевы-водящих путях. В клиническом аспекте холестаз указывает на задержку компонентов желчи в крови. В результате последней, наблюдается повышение концентрация желчных кислот, липидов, билирубина в сыворотке крови и одновременно проявляются характерные клинические признаки холестаза.
Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев-лет) приводит к развитию билиарного цирроза. Нарушения пассажа желчи от гепатоцита к двенадцатиперстной кишке могут быть обусловлены многочисленными причинами, врожденными и приобретенными, обратимыми и необратимыми.
При холестазе наблюдается уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот — ЖК), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (ЖК, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз приводит к развитию необратимых морфологических процессов в печени вплоть до возникновения цирротических преобразований.
Холестаз оказывает повреждающее действие как на каналь-цевый эпителий, так и на гепатоциты. Накопление компонентов
желчи внутри гепатоцита может быть связано с дефектом транспортера или с торможением его функции при внепеченочном холестазе по принципу отрицательной обратной связи. Компоненты желчи (гидрофобные ЖК, холестерин (Х), билирубин) оказывают токсическое действие на гепатоцит, в частности на его митохондрии, прямо или опосредованно блокируя дыхательный цикл и окисление жирных кислот. Результатом является не только дальнейшее нарушение функции гепатоцита, но и стимуляция процессов перекисного окисления липидов, что ведет к повреждению клетки.
Последствия холестаза для желчевыводящих путей обусловлены, с одной стороны, повышением давления в просвете канальцев, а с другой — повреждающим детергентным действием гидрофобных ЖК. Застой желчи в протоках на всех уровнях приводит к их пролиферации. В результате этих процессов локально повышается продукция факторов роста (в том числе трансформирующего фактора роста 01) и ряда провоспалительных цитокинов, которые стимулируют мезенхимальные клетки, синтезирующие компоненты внеклеточного матрикса, что в конечном итоге приводит к фиброзу.
Механизмы развития СВХ многофакторны: в основном преобладают гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз, которые могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражениями, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, а1- недостаточность), хромосомными нарушениями (трисомия по 13-й, 17/18-й хромосоме). Генетическая предрасположенность к холестазу проявляется особенностями био-трансформации ксенобиотиков в печени при изменениях со стороны гена АВСВ4, кодирующего каналикулярный выводной насос. Мутации и полиморфизм генов часто являются предпосылкой манифестации холестаза при
действии экзогенных ксенобиотиков. В основе формирования клинических проявлений холестаза лежат три фактора: избыточное поступление элементов желчи в кровь, уменьшение или отсутствие желчи в кишечнике, воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.
Существует несколько форм холестаза:
1 - парциальный - характеризуется уменьшением валового объема секретируемой желчи;
2 - диссоциированный - проявляется с задержкой только отдельных компонентов желчи (на ранних стадиях первичного недеструктивного холангита в сыворотке крови повышается содержание только ЖК и активности щелочной фосфатазы (ЩФ), в то время как уровень билирубина, холестерина, фосфолипидов остается в норме);
3 - тотальный - характеризуется нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку;
Этиология и патогенез. Холестаз может развиться при самых различных заболеваниях. Чаще всего в клинической практике встречается обструктивный холестаз при желчнокаменной болезни. Необструктивный холестаз может встречаться при многих паренхиматозных поражениях печени, но чаще всего при нижеследующих патологиях, которые приведены в рис. 4.
Этиология развития СВХ во многом остается неясной. В основе развития СВХ, по всей видимости, лежат аутоиммунные процессы, что подтверждается частой ассоциацией холестатических заболеваний печени с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото или целиакия. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) часто ассоциирован с язвенным колитом или болезнью Крона (реже). В отличие от других аутоиммунных заболеваний он чаще встречается
у мужчин, чем у женщин, и не отвечает полностью на терапию глюкокортикостероидами. Предполагается наличие генетической предрасположенности к некоторым холестатическим заболеваниям печени. Обсуждается роль вирусных, бактериальных, токсических и других факторов окружающей среды в качестве триггеров этих заболеваний, но пока это остается недоказанным (Рис. 5).
Дуктулярные поражения: ПБЦ
Септальные желчные протоки: ПСХ
Атрезия:
муковисцидоз, ПСХ
Гепатоцеллюлярные: алкогольный гепатит, вирусный гепатит
Рис. 4. Возможные причины внутрипеченочного холестаза.
Рис. 5. Возможные провоцирующие факторы СВХ Следует указать, что среди вышеперечисленных заболеваний наиболее частыми причинами необструктивного холестаза все же служат острые и хронические гепатиты. При стойком холестазе желтуха носит прогрессирующий характер вследствие того, что
конъюгированный билирубин не выводится через желчные протоки и попадает обратно в кровь, а также из - за нарушения клиренса неконъюгированного билирубина, поступающего в гепатоциты. Другие заболевания, сопровождающиеся холестазом, приведены в нижеследующей таблице (табл.2).
Токсины или вирусы могут поражать клеточные мембраны гепатоцитов. При наличии предрасположенности у некоторых людей даже продукты собственного организма, такие как потенциально токсичная хенодезоксихолиевая кислота, могут быть причиной серьезных повреждений мембран гепатоцитов. В результате изменяются свойства белков - переносчиков, что в конечном итоге приводит к развитию холестаза.
Таблица 2 Причины внутрипеченочного холестаза
N Наименование причин развития внутрипеченочного холестаза
1. Лекарственные гепатиты
2. Аутоиммунный гепатит
3. Тяжелые бактериальные инфекции
4. Оперативные вмешательства
5. Лимфогранулематоз
6. Беременность
7. Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз
Холестаз может быть классифицирован как:
• внутрипеченочный или внепеченочный
• механический или функциональный
• острый или хронический
Внепеченочный механический холестаз известен также как
обтурационная (механическая) желтуха. Это состояние в большинстве случаев обусловлено конкрементами в желчных путях и опухолями различной локализации. Другими причинами могут быть заболевания поджелудочной железы и стриктуры желчных протоков. Механическое нарушение оттока желчи может быть обусловлено и внутрипеченочными причинами. В таких случаях говорят о внутри-печеночном механическом холестазе. И в этом случае наиболее частыми причинами являются камни и опухоли. Другими возможными причинами развития внутрипеченочного механического холестаза могут быть муковисцидоз и ПСХ. Возможные причины внутрипе-ченочного немеханического холестаза довольно разнообразны и могут быть связаны с гепатоцитами, поражением желчных канальцев или мелких желчных протоков печени.
При внутрипеченочном немеханическом холестазе повреждаются механизмы транспорта ЖК и других компонентов желчи. Субстанции, в норме выделяемые с желчью, не удаляются из организма, а накапливаются в клетках, после чего снова попадают в кровь. Чаще всего поражение гепатоцитов обусловлено алкоголем, вирусами гепатита или токсинами. Другие причины включают первичный билиарный цирроз (ПБЦ), вторичные билиарные формы цирроза печени, ПСХ и идиопатические формы холестаза, связанные с различными наследственными заболеваниями.
Клинические проявления холестаза. Клинические проявления СВХ однотипны и не зависят от этиологии и механизмов его развития. Они обусловлены следующими факторами:
1) уменьшением количества или отсутствием желчи в кишечнике;
2) избыточным поступлением элементов желчи в кровь;
3) воздействием компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы;
Клинические проявления СВХ могут обуславливаться как собственно холестазом, так и вторичной инфекцией (холангитом) и фоновым заболеванием. Клинически холестаз характеризуется повышением в крови уровня веществ, экскретируемых с желчью. Возможно развитие желтухи, которая, однако, на ранних стадиях заболевания может отсутствовать или же быть слабо выраженной. Отсутствие желтухи, тем не менее, не исключает наличия синдрома холестаза.
Основными клиническими симптомами холестаза считаются:
• кожный зуд;
• желтушность кожных покровов и слизистых, потемнение мочи и изменение окраски кала;
• сухость и гиперпигментация кожи (при длительном холе-
стазе);
• ксантомы и ксантелазмы (при длительном холестазе);
• дефицит жирорастворимых витаминов (при длительном холестазе со стеатореей), прежде всего остеодистрофия.
Ранние симптомы холестатических заболеваний печени обычно неспецифичны. Пациенты чаще всего жалуются на повышенную утомляемость и кожный зуд. Нередко первым проявлением холестаза может быть кожный зуд, который, однако, встречается не всегда. Он появляется в дебюте холе-стаза и долгое время может оставаться единственным, часто нераспознанным признаком болезни. Зуд усиливается в ночное время, более выражен в зимний период. Со временем зуд начинает носить мучительный характер: на теле пациента появляются множественные расчесы. Патогенез кожного зуда до настоящего времени до конца не ясен. Считается, что кожный зуд при холестазе вызван веществами, в норме экскретируемыми в желчь. Однако до сих пор эти вещества не удалось идентифицировать. По данным экспериментальных и
клинических исследований, уровень ЖК в сыворотке и коже повышен как у больных с зудом, так и без него. Недавние работы показали, что ключевым звеном патогенеза кожного зуда при холестазе является повышенный опиоидный тонус в центральной нервной системе - [15; 16; 17]. Возможно, эндогенные липофильные ЖК способствуют освобождению неизвестной пруритогенной субстанции, которая стимулирует опиоидные рецепторы в центральной нервной системе.
Таблица 3
Ведущие клинические признаки СВХ
Связанные с СВХ
Ранние
• желтуха
• темная моча
• ахоличный стул
• зуд
Поздние
• ксантелазмы и ксантомы
• мальабсорбция:
снижение массы тела; стеаторея; остеомаляция; повышенная кровоточивость;
Связанные с холангитом
• лихорадка
• озноб
• боли
Кожный зуд - это симптом, который наиболее четко указывает на возможное холестатическое поражение печени. Крайне редко
пациент сам начинает предъявлять жалобы, которые можно рассматривать как ранние симптомы холестатического заболевания печени. Обычно эти симптомы выявляются лишь при тщательном расспросе, когда врач сталкивается с необходимостью дальнейшего обследования в связи со случайно обнаруженным повышением уровня ферментов печени.
Ранним характерным признаком (табл.3) СВХ, как правило, является пожелтение склер, слизистой оболочки полости рта и отдельных частей кожных покровов туловища, который довольно легко выявляется при первичном осмотре пациента (окрашивание склер и эпидермиса в желтый цвет как результат повышения уровня билирубина в крови, потемнение мочи).
Проявления СВХ многочисленны и разнообразны. Может иметь место развитие воспалительного процесса в печени, приводящее в конечном итоге к фибротической дегенерации и развитию цирроза. Повышается концентрация солей ЖК и уровень билирубина в крови. Кожные проявления включают желтуху и кожный зуд (рис.6).
Существует множество неблагоприятных проявлений со стороны кишечника. Дефицит ЖК нарушает пищеварение, уменьшая всасывание жирных кислот и жирорастворимых нутриентов, в том числе витаминов А, D, Е и К. Соли ЖК требуются также для активации ряда пищеварительных ферментов, таких как липаза.
Больные с заболеванием печени сопровождающийся СВХ часто страдают от генерализованного кожного зуда, который в течение месяцев или даже лет может предшествовать появлению желтухи и других симптомов. Однако у ряда пациентов зуда может и не быть, так же как у некоторых пациентов, например, не развивается желтуха. В числе других симптомов - повышенная утомляемость и неспецифические «верхние» абдоминальные жалобы. У больных с заболеванием печени сопровождающийся СВХ часто наблюдается
Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №7 - июль (35) 2019
характерная гиперпигментация кожи. Она может быть ассоциирована с ксантелазмами век и ксантомами. Рис. 6 дает обзорное представление об этих и других симптомах больных с заболеванием печени сопровождающийся СВХ.
Кровь:
• желчные кислоты!
• билирубин!
Рис. 6. Основные проявления холестаза Другими не менее важными признаками СВХ считаются: наличие следов расчесов как результат кожного зуда, ксантомы и ксантелазмы вследствие локального отложения Х и липидов на коже век (чаще) кожных покровов других частей туловища (реже). В результате нарушенного катаболизма и сниженной экскреции Х при хроническом холестазе образуются ксантелазмы и ксантомы. Ксантелазмы располагаются на веках, как правило, у внутреннего угла глаза. Ксантомы обычно находятся симметрично на ягодицах, локтях, коленях, пальцах рук и ног, стопах. Они образуются, если уровень сывороточного Х, превышающий 400 мг/дл, сохраняется более 3 мес, и могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня Х на стадии цирроза печени. После трансплантации печени ксантелазмы и ксантомы обычно исчезают в течение 1-2 лет.
При сочетании холестаза с желтухой может отмечаться соответствующая окраска кожных покровов, потемнение мочи и
изменение окраски кала. При осмотре больных кроме следов расчесов (спутников кожного зуда), можно увидеть и другие маркеры холестаза: сухость кожи, гиперпигментацию. Длительно существующий холестаз, сопровождаясь стеатореей, приводит к нарушению всасывания жиров с развитием дефицита жирорастворимых витаминов, чаще всего выражающихся в развитии печеночной остео-дистрофии. При длительно существующем холестазе медь откладывается в органах, и могут определяться кольца Кайзера -Флейшера в роговице (как при болезни Вильсона-Коновалова).
С формированием билиарного цирроза появляются также признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Печеночно-клеточная недостаточность развивается в среднем через 3-5 лет от начала возникновения холестатической желтухи. При некоторых заболеваниях (таких как билиарный цирроз) портальная гипертензия может опережать формирование цирроза, формируясь по пресинусоидальному механизму. Следует напомнить, что жалобы (кожный зуд, быстрая утомляемость), с которыми пациент обращается к врачу, как правило, появляются раньше, чем кожные проявления холестаза (желтуха и ксантомы /ксантелазмы, которые встречаются не так часто и даже могут отсутствовать у некоторых пациентов). Наличие таких жалоб /симптомов свидетельствует о необходимости срочного проведения биохимического исследования с целью как можно более раннего выявления возможного холестатического заболевания печени.
Значение клинико - биохимических признаков СВХ в градировании его выраженности. Теоретически любая патология печени может осложниться развитием СВХ и только случаи продолжительностью более 6 месяцев классифицируются как хронические. Между понятиями «холестаз» и «печеночная желтуха» не следует ставить знак равенства. Ибо термин «холестаз» - более
Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №7 - июль (35) 2019
широкое понятие, а печеночная желтуха является всего лишь его составной частью. Более того, холестаз клинически может протекать как с желтухой, так и без нее. Понятно, что обе формы холестаза даже в пределах одного вида патологии печени могут проявляться в различной степени его выраженности. Холестаз, существующий в течение нескольких дней, вызывает потенциально обратимые ультраструктурные изменения. Персистирующий холестаз с сопутствующим воспалением и реакцией соединительной ткани ведет к необратимым изменениям, а через месяцы/годы к развитию билиарного фиброза и цирроза - [1; 3; 15; 16].
Клиническая практика подсказывает целесообразность деления выраженности СВХ на отдельные субъединицы с собственным диапазоном варьирования. Теоретически подобный подход способен усиливать информационный потенциал отдельных степеней, отсюда и их роль в оценке тяжести СВХ. Следовательно, заметно облегчится процесс диагностики СВХ в клинической практике врачей, нередко сталкивающейся с ним по роду своей деятельности. Наряду с этим, формируются благоприятные условия для раннего распознования СВХ и оптимизации суточной дозы используемых лекарственных препаратов.
Вопреки очевидной необходимости по сей день практикующие врачи не располагают удобным способом разграничения тяжести СВХ. По этой причине, они вынуждены испытывать на себя совсем необязательные трудности при ведении больных с холестатическими поражениями печени. Отсюда любое исследование, вектор которого направлен на разработку компетентных способов разграничения СВХ на отдельные градации, является оправданным и востребованным. С учетом вышеизложенного были предприняты попытки для установле-ния степени пригодности ведущих клинико - бохимических признаков холестаза в дифференциации его градаций. Для
осуществления поставленных задач были обследованы 66 больных (18 мужчин и 48 женщин) с хроническими заболеваниями печени, сопровождающимися клинико-биохимическими проявлениями СВХ. 20 из них страдали внутрипеченочным холестазом беременных, 25 -ПБЦ, а остальные 21 больных лекарственно-индуцированным холестазом (ЛИХ). Диагноз верифицировали рентгенологически, эндоскопически, ультрасонографически и с помощью компьютерной томографии. Содержание биохимических маркеров СВХ: общий билирубин (ОБ) и его фракции, Х, ЩФ и гаммаглутамил-транспеп-тидаза (ГГТП) исследовали общепринятыми методами.
Исследование проводили в период с октября 2014 г. по май 2016 г. Наличие кожного зуда и повышение хотя бы одного из следующих лабораторных показателей ОБ >20,5 мкмоль/л, Х >5,7 ммоль/л, ЩФ >130 МЕ/л, ГГТП >61 МЕ/л служили основанием для включения больных в круг исследования. Критерии исключения: хронические заболевания печени без клинико-биохимических признаков холестаза, случаи выраженного холелитиаза, кожные заболевания и аллергические реакции.
Биохимических индикаторы холестаза ОБ, Х, ЩФ и ГГТП по количественным показателям делили на степени. Содержание ОБ до 100 мкмоль/л (N=4-20,5), Х до 6 ммоль/л (N=3,3 - 5,7), активность ГГТП до 80 МЕ/л (N=11 - 61) и ЩФ до 200 МЕ/л (N=45 - 130) оценивались как легкая (+) степень. Случаи с повышением содержания ОБ до 200 мкмоль/л, Х до 8 ммоль/л, активности ГГТП до 100 МЕ/л и ЩФ до 300 МЕ/л принимались за среднюю (++) степень. За выраженную (+++) степень принимались случаи повышения концентрации ОБ 300 мкмоль/л и Х 10 ммоль/л и ГГТП 120 МЕ/л и ЩФ 400 МЕ/л и Сумма отведенных баллов для оценки каждого отдельного клинико-биохимического признака холестаза варьировала от 1 до 3 единиц.
Для количественной оценки ведущих клинико-биохимических признаков холестаза использована модифицированная шкала оценки параметров по Ыкег! В зависимости от степени выраженности каждому клинико - биохимическому показателю холестаза было отведено то или иное количество баллов. Исходя из диапазона варьирования суммы набранных баллов, клинико-биохимические признаки холестаза разграничивался на индивидуальные градации.
Для разграничения выраженности желтухи оценивали масштабы ее распространения, а для кожного зуда - интенсивность его проявлений. Если желтуха ограничивалось склерами, то ее расценивали как локальную. Случаи распространения желтухи на склеры и слизистые зева называли региональными. При наличии желтухи на склерах, слизистых оболочках полости рта и на кожных покровах, она расценивалась как тотальная.
Основанием для разграничения симптома кожного зуда на степени служила его интенсивность. Кожный зуд с частотой возникновения 1-2 раза в течение 10 дней расценивали как -умеренный (+), 1-2 раза в течение недели - выраженный (++), 1-2 раза в течение суток с преимущественным проявлением в вечернее и ночное время - мучительный (+++). Ведущие клинико -биохимические признаки холестаза с учетом их выраженности оценивали количественно в пределах от 1 до 3 баллов. В зависимости от набранных баллов устанавливали степень выраженности того или иного клинико-биохимического признака холестаза (рис. 7).
Следует отметить, что информационный потенциал клинико-биохимического признака холестаза оказался вполне пригодным для разделения его на степени. При этом среди прочих клинико-биохимических индикаторов холестаза наиболее информативными оказались показатели желтухи и билирубина (табл. 4).
В зависимости от количества набранных баллов выраженность
СВХ разделяли на степени. Если сумма баллов не превышала 6-8, это расценивали как легкую (+) его степень. В случаях, когда сумма набранных баллов колебалась в преде-лах 9 - 12, как среднюю (++) степень выраженности. Если итоговое количество набранных баллов варьировало в пределах 13 - 18, то это расценивали как тяжелую (+++) степень СВХ.
Рис. 7. Количественная оценка ведущих клинических симптомов
холестаза.
В наших исследованиях из общего количества случаев, в 26% (17) сумма итоговых баллов варьировала между 6 и 8 баллами, что соответствовала легкой (+) степени выраженности СВХ. В 50% (33) случаев совокупность набранных баллов колебалась в пределах 9 -12, что соответствовала средней (++) степени выраженности СВХ. В остальных 24% (16) случаев количество набранных баллов варьировало в пределах 13 - 18, что соответствовало тяжелой (+++) степени выраженности СВХ. Наиболее часто выявляли среднюю (++) степень холестаза, которая была установлена в 50% случаев. Оставшуюся часть поделили между собой легкая (+) и тяжелая (+++) степени СВХ,
частота которых выглядела примерно равной и составила 26% и 24% соответственно.
Выраженность ведущих клинико-биохимических признаков холестаза: желтухи, кожного зуда, ЩФ, ГГТП, ОБ и Х также разграничивали по степеням, исходя из количественных показателей. Случаи повышения концентрации ОБ до 100 мкмоль/л, Х до 6 ммоль/л, ГГТП до 80 МЕ/л и ЩФ до 200 МЕ/л, кожного зуда умеренной интенсивности и иктеричности склер, классифицировали как легкую (+) степень СВХ.
Среднюю (++) степень СВХ устанавливали при повышении концентрации ОБ до 200 мкмоль/л, Х до 8 ммоль/л, ГГТП до 100 МЕ/л, ЩФ до 300 МЕ/л при наличии выраженного кожного зуда и желтушного окрашивания склер и слизистой оболочки зева. Как тяжелую (+++) степень СВХ расценивали случаи повышения показателей ОБ на 200 и > мкмоль/л, Х на 10 и > ммоль/л, ГГТП на 100 и > МЕ/л и ЩФ на 300 и > МЕ/л с наличием мучительного кожного зуда, желтушной окраски склер, видимых слизистых оболочек и кожных покровов. С практической точки зрения подобное деление оправдано, т.к. в запутанных случаях определение степени СВХ заметно упрощалась.
Таблица 4
Количественная оценка клинико-биохимических показателей
СВХ
№ п/п Клинико -биохимические показатели Баллы
1 2 3
1. Кожный зуд Умеренный (+) Выраженный (++) Мучительн ый (+++)
2. Желтуха Локальная (+) Региональная (++) Тотальная (+++)
3. Общий билирубин (мкмоль/л) 21 - 100 101 - 200 201 и |
4. Холестерин (ммоль/л) 5,7 - 6,0 6,1 - 8,0 8,1 и |
5. Щелочная фосфатаза (МЕ/л) 131 - 200 201 - 300 301 и |
6. Y- глутамил-транспептидаза (МЕ/л) 61 - 80 81 - 100 101 и |
Как и следовало ожидать, частота распространения основных клинико - биохимических признаков холестаза по степеням оказалась различной у обследованных больных с заболеванием печени (табл. 5). Даже на уровне беглого анализа частоты встречаемости клинико - биохимических маркеров холестаза сразу же заметно доминирующее положение отдельных видов над другими. Как следует из полученных результатов, чаще всех у обследованных лиц регистрировалась гипербилирубинемия и связанная с нею желтуха. В этой связи указанные признаки были более важными в дифференциации степени СВХ.
Анализ структуры частоты встречаемости отдельных групп, ведущих клинико - биохимических признаков холестаза показал следующее. Гипербилирубинемия и связанная с нею желтуха были представлены в основном (около 47%) за счет средней (++) степени, а остальное пришлось на долю легкой (+) и тяжелой (+++) степеней. В 18 (27,3%) случаях распространение желтухи носило локальный характер и ограничивалось иктеричностью склер.
Локальным формам желтухи согласно условиям количественной оценки, отводился 1 балл, что соответствовало легкой (+) степени шкалы оценок. В 31 (47,0%) случаев распространение желтухи ограничивалось склерами и слизистой оболочкой полости рта. Такая форма желтухи называлась региональной, оценивалась в
Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №7 - июль (35) 2019
2 балла и соответствовала средней (++) степени. У 17 (25,7%) больных желтушность охватывала не только склеры и слизистую оболочку полости рта, но и кожные покровы. Такая форма желтухи именовалась тотальной. Количественно она оценивалась 3 баллами и соответствовала тяжелой (+++) степени СВХ.
Таблица 5
Частота распространения основных клинико-биохимических показателей холестаза в зависимости от степени
№ Основные клинико -биохимические показатели холестаза Градации клинико - биохимических признаков холестаза
Легкая (+) Средняя (++) Тяжелая (+++)
1. Желтуха 18 27,3±3,4 31 47,0±7,8 17 25,7±3,1
2. Кожный зуд 25 43,2±5,4 19 32,7±3,5 14 24,1±3,2
3. Общий билирубин 19 28,8±3,7 31 47,0±7,1 16 24,2±3,2
4. Холестерин 22 40,7±4,1 18 33,3±3,4 14 26,0±3,1
5. Щелочная фосфатаза 21 34,4±5,1 25 41,0±5,4 15 24,6±3,7
6. Y-глютамил-транспептидаза 17 30,9±3,2 24 43,6±5,3 14 25,5±3,4
Анализ структуры степеней кожного зуда и холестерина показал, что наиболее часто (более 40%) регистрировалась их легкая (+) форма. Две остальные формы - средняя (++) и тяжелая (+++) встречались гораздо реже. Частота распространения кожного зуда оказалась несколько иной и существенно отличалась от таковых показателей желтухи. Если желтушный синдром имел место у всех больных, включенных в группу обследования, то кожный зуд наблюдался у 58 из общего числа больных, что составило 87,9%. В 25 (43,2%) случаев исследования кожный зуд беспокоил больных в
среднем 1-2 раза в течение последних 10 дней. Кожный зуд подобной интенсивностью оценивался количественно в 1 балл, что соответствовало легкой (+) степени. У 19 (32,7%) пациентов кожный зуд был более выраженным и давал о себе знать минимум 1 -2 раза в течение недели. Подобные случаи кожного зуда количественно оценивали в 2 балла, что соответствовало средней (++) степени. В 14 (24,1%) случаев выраженность кожного зуда была очень наглядной, порой носила мучительный характер с ежесуточным проявлением, преимущественно в ночное время. Указанные случаи кожного зуда были оценены в 3 балла и соответствовали тяжелой степени.
Биохимические маркеры холестаза также носили полезную информацию, пригодную для дифференцированной оценки их степеней. Во всех случаях показатели ОБ были высокими и достаточно вариабельными. И потому они соответствовали в одних случаях легкой (+), в других - средней (++), а в-третьих - тяжелой (+++) степеням СВХ. По своей выраженности показатели ОБ у 19 (28,8%) пациентов отвечали легкой, у 31 (47,0%) больных средней (++) и у оставшихся 16 (24,2%) больных тяжелой (+++) степени.
Хотя показатели холестерина по сравнению с аналогичными данными билирубина, были менее чувствительными в идентификации холестаза, но в ряде случаев были полезными в дифференциации собственных степеней выраженности. Из общего числа 66 обследованных, в 54 (81,8%) случаев показатели холестерина оказались выше нормальных величин. Анализ структуры последних показал, что у 22 (40,7±4,1%) из них они соответствовали статусу легкой (+), у 18 (33,3±3,4%) лиц средней (++), а в остальных 14 (26,0±3,1%) случаев высокой (+++) степени выраженности.
В структуре зарегистрированных степеней ЩФ и ГГТП доминировала средняя (++), которая встречалась более чем в 40%
Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №7 - июль (35) 2019
случаев исследования, другие градации - легкая (+) и тяжелая (+++) заметно реже встречались. Наиболее характерные изменения наблюдались в показателях энзима ЩФ, признанного в качестве раннего биохимического индикатора холестаза. Так, из общего количества 66 больных в 61 случаев показатели ЩФ превосходили нормальные величины, что составило 92,4%. По информативности они уступали лишь показателям ОБ, величина которых была выше контрольных во всех случаях исследования. Анализ структуры возросших показателей ЩФ показал, что более чем в % случаев (75,4%) исследований они были представлены легкой (+) и средней (++) степенями с незначительным превосходством последних. В остальных 15 (24,6±3,7%) случаях исследований показатели ЩФ по выраженности соответствовали тяжелой степени (+++) холестаза.
Показатели другого биохимического индикатора холестаза -ГГТП оказались менее информативными в сравнении таковыми данными ЩФ. Только лишь в 55 случаев исследова-ния они оказались выше контрольных величин, что составило 83,3% общего количества. Почти % случаев (74,5%) исследования количественные показатели ГГТП соответствовали статусу легкой (+) и средней (++) степеней холестаза. Показатели остальных 14 случаев (25,5±3,4%) по выраженности соответствовали статусу тяжелой (+++) степени СВХ.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что с позиций клинической практики весьма востребовано деление синдрома внутрипеченочного холестаза на отдельные градации. Выраженность показателей ведущих клинико -биохимических маркеров холестаза позволяет разграничивать СВХ на индивидуальные градации с самостоятельным информационным потенциалом. Подобное деление наглядно усиливает информационно - диагностическую возможность количественных показа-
телей, отсюда, воз-растает их роль в адекватной оценке тяжести течения СВХ.
Оптимизация терапии СВХ. Известно, что холестаз является ведущим в когорте дебютных проявлений заболеваний печени - [10; 12; 14]. Нередко именно из-за него больные вынужденно обращаются к специалисту. В зависимости от наличия желтухи холестаз принято подразделят на иктеричную и аниктеричную формы, которые легко дифференцируются на основании выраженности проявлений его характерных клинико - биохимических маркеров.
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) была впервые предложена Роироп е! а1. - [13] в качестве базисного лекарства в лечение ПБЦ. По сей день, УДХК продолжает оставаться препаратом выбора в терапии холестатических поражений печени и широко применяется в клинической практике - [4; 5; 7; 11]. Установлено, что УДХК воздействует на основные звенья патогенеза холестатических поражений печени - [11; 13]. Очевидно, при этом ключевую роль играет холеретический эффект УДХК, который наиболее результативен при интралобулярным холестазе. Подтверждением тому служит положительная динамика показателей клинико - биохимических маркеров СВХ, выявляемая в результате применения препаратов УДХК.
Проблема терапии СВХ продолжает оставаться одной из важнейших, ввиду низкой эффективности как близлежащих, так и отдаленных результатов его лечения. В настоящее время наиболее широко распространена схема приема УДХК, в которой величина суточной дозы препарата устанавливается исходя из массы тела (1215 мг/кг/сут) пациентов. Существуют и другие, менее популярные подходы, где критерием оптимизации дозы препаратов служит вид заболевания печени. Следует подчеркнуть, что даже на уровне беглого анализа результатов лечения с использованием указанных схем ощущается разноречивость итогов их применения. Наряду с
удовлетворительными исходами, встречаются и те, в которых эффективность результатов лечения оставляет желать лучшего. Сложившая ситуация вокруг исходов урсотерапии СВХ диктует необходимость разработки новых или модификации существующих способов, отличающихся выгодным терапевтическим эффектом.
В силу вышеизложенных обстоятельств была предпринята попытка для разработки критерия оптимизации суточной дозы урсопрепаратов выгодно отличающая проявлением их терапевтической эффективности. Для реализации поставленных задач была обследована группа больных, состоящая из 48 человек (из них мужчин 7 человек, а остальные лица женского пола), с хроническими диффузными заболеваниями печени, сопровождающимися клинико - биохимическими проявлениями СВХ. У 12 больных верифицирован диагноз внутрипеченочный холестаз беременных, у 22 ПБЦ печени, а у остальных 14 пациентов ЛИХ. Диагноз верифицировался с помощью современных методов исследования, включая рентгенологические, эндоскопические, ультрасонографические и компьютерную томографию. Содержания биохимических маркеров СВХ: ОБ и его фракции, Х, ЩФ и ГТПП исследовались с помощью общепринятых методов.
Для сравнения терапевтической эффективности и безопасности препаратов УДХК при заболеваниях печени сопровождающихся СВХ было проведено открытое рандомизированное исследование в параллельных группах. Оно было одобрено этическим комитетом Бухарского медицинского института и проводилось в соответствии с требованиями Хельсинской декларации.
Пациенты с диагнозами: ПБЦ, внутрипеченочный холе-стаз беременных и ЛИХ проспективно отбирались в период с октября 2012 г. по сентябрь 2015 г. Критерии включения: наличие кожного зуда (со II или III триместра беременности для больных ВХ беременных) и
Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №7 - июль (35) 2019
повышение хотя бы одного из следующих лабораторных показателей АлАТ>45 МЕ/л, АсАТ>40 МЕ/л, ОБ >20,5 млмоль/л (преимущественно за счет его прямой фракции), Х>5,7 млмоль/л, ЩФ>130 МЕ/л, ГТПП>61 МЕ/л. Критерии исключения: хронические заболевания печени без клинико-биохимических признаков ВХ, случаи выраженного холелитиаза, кожные заболевания, аллергические реакции.
Все пациенты давали письменное информированное согласие и в соответствии поставленных задач, были распределены на 2 репрезентативные (по числу больных, гендерным показателям, средним величинам ИМТ по Кетле и возрасту) группы. 1-я (контрольная) 23 пациента - получали УДХК в дозе 10-12 мг/кг/сут, 2-я (основная) 25 больных - суточную дозу препарата повышали пропорционально выраженности клинико-биохимических проявлений ВХ.
Выраженность кожного зуда оценивали количественно по модифицированной шкале Ликерта. Сумма баллов, отведенных для количественной оценки зуда, зависела от его выраженности и варьировала от 0 до 3 баллов. Отсутствие зуда оценивалось 0 баллом, умеренный (+) (зуд появлялся временами, в среднем 2-3 раза в месяц) - 1 баллом, выраженный (++), беспокоящий минимум 2-3 раза в недели, но не постоянный - 2 баллами, мучительный (+++), который беспокоил больных ежедневно, минимум 2-3 раза в сутки, с преимущественным проявлением ночью - 3 баллами.
Интенсивность желтухи оценивалась количественно на основании масштабов ее распространенности. Если она ограничивалась склерами, то именовали ее локальной и оценивали 1 баллом. В случае окрашивания не только склер, но и слизистой оболочки зева, то такую желтуху именовали региональной и ее оценивали 2 баллами. При распространении желтухи по всему телу (видимые слизистые и кожные покровы), ее именовали тотальной и оценивали
3 баллами.
Градацию СВХ разграничивали на основании выраженности клинического проявления желтухи, кожного зуда и биохимических маркеров холестаза: ЩФ, ГГТП, ОБ и Х. Первая пара индикаторов СВХ была относительно чувствительней, второй. Поэтому, она была квалифицирована как индикатор ВХ первого, а следующая - второго порядка. Случаи с содержанием ОБ до 100 млмоль/л, Х до 6 млмоль/л, ГГТП до 80 МЕ/л и ЩФ до 200 МЕ/л, выраженностью кожного зуда до умеренной (1 балл) интенсивности и ограничением желтухи склерами (1 балл), квалифицировались как легкий (+) ВХ. При содержании ОБ до 200 млмоль/л, Х до 8 млмоль/л, ГГТП до 100 МЕ/л, ЩФ до 300 МЕ/л, при выраженном (2 балла) кожном зуде и окрашивании в желтый цвет склер и слизистой оболочки зева (2 балла) ВХ признавался средней степенью (++). При показателях ОБ 300 млмоль/л, Х до 10 млмоль/л, ГГТП до 120 МЕ/л и ЩФ до 400 МЕ/л, при наличии мучительного (3 балла) кожного зуда, желтой окраски склер, видимых слизистых оболочек и кожных покровов (3 балла) ВХ получал градацию тяжелой (+++) степени. С практической точки зрения такое деление оправдывало себя, ибо в запутанных случаях дифференциация градаций ВХ заметно упрощалась. Далее, полагаясь на ее конкретный вид оптимизировалась суточная доза препаратов УДХК. Так, при легкой (+) она составляла 8-10 мг/кг, средней (++) 12-14 мг/кг и наконец, в тяжелых (+++) случаях увеличивалась до 16-18 мг/кг. Суточную дозу больные принимали внутрь утром и перед сном, деля препарат на две равные половины.
Эффективность урсотерапии оценивали через каждые 10-12 дней на основании мониторинга клинических (кожный зуд, желтуха, ксантомы и ксантелазмы) и биохимических (ОБ, Х, ЩФ и ГГТП) проявлений ВХ. Основным критерием эффективности служило снижение интенсивности кожного зуда более чем на 50% и желтухи,
не менее чем на 30%, в течение первых 18-20 дней терапии. А также положительная динамика биохимических маркеров холестаза: I (ЩФ, ГГТП) и II (ОБ, Х) порядка. Также оценивали уменьшение числа и размеров ксантом и ксантелазм в течение 1 месяца терапии.
Статистический анализ проведен с помощью программы БТАПЭТЮА 5.0. (81а1во1:1, США). Результаты выражали в виде средней ± стандартное отклонение (8Э). Параметрические данные с нормальным типом распределения сравнивали с помощью ^ критерия Стьюдента. Статистически значимой считали величину р <0,05.
Препараты УДХК больные получали от 20 до 90 дней (в среднем 46,4±7,2 дня). Отдельные пациенты, которым приходилось более продолжительно принимать препараты УДХК, завершали лечение в амбулаторных условиях под контролем врача. Данные обеих групп представлены в табл. №6.
Исходная интенсивность кожного зуда в обеих группах больных была, примерно одинаковой. На фоне проведенной терапии наблюдалась положительная динамика в ее интенсивности у больных, привлеченных в круг исследования. Однако в сравниваемых группах происходило это по-разному. У больных с альтернативной схемой приема (АСП) препаратов УДХК она оказались существенно ярче, в сравнении с традиционной схемой применения (ТСП). Так, интенсивность кожного зуда у больных с АСП пошла на спад с 4-5 суток (2,1±0,63), то у пациентов с ТСП, лишь на 8-10 сутки (2,5±0,62). При этом спад интенсивности зуда, в группе больных АСП, в отличие от ТСП, он проявлялся равномерно, невзирая на виды градаций ВХ.
У больных с ТСП препаратов УДХК спад выраженности зуда затянулся не только по сроку, но и, оказался неравномерным и зависимым от вида градаций ВХ. Лишь у лиц со слабой (+) градацией
Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №7 - июль (35) 2019
ВХ начало спада зуда по времени было близким к таковым группы больных с АСП. У остальных (лица со средней (++) и, особенно высокой (+++) градацией) сроки спада зуда явно затягивались. По мере удлинения сроков приема препаратов разница в купировании интенсивности кожного зуда становилась более выраженной.
Спустя 14-16 дней лечения показатели интенсивности кожного зуда у больных АСП и ТСП УДХК составили 0,78±0,65 и 1,98±0,9, соответственно. В группе АСП снижение интенсивности кожного зуда (более чем на половину) отмечалась у 60% (16 из 25), а у лиц ТСП -всего лишь у 39% (9 из 23), что указывает на терапевтическое преимущество альтернативного режима.
Таблица 6
Клиническая характеристика обследованных групп больных
Схема приема урсосана
Параметры Традиционная (п=23) Альтернативная (п=25)
Возраст, годы 39,5±5,2 38,4±4,3
Число больных 23 25
Гендерные соотношение (Ж:М) 6:1 5:1
Средняя
продолжительность СВХ (до начало урсотерапии) в 18,7±3,2 19,6±4,1
днях
Число больных с
градациями СВХ:
а) легкая (+) 7 8
б) средняя (++) 9 10
в) тяжелая (+++) 7 7
Число больных ИМТ по
Кетле:
< 25 кг/м2 8 9
25,1 - 29,9 кг/м2 10 11
> 30 кг/м2 5 5
Показатели выраженности зуда 2,70±0,60 2,80±0,70
Интенсивность желтухи 2,81±0,70 2,72±0,60
Своеобразная картина наблюдалась в динамике другого, не менее важного симптома ВХ - желтухи. Исходная ее выраженность также была, приблизительно равной в обследованных группах и, составила 2,81±0,70 и 2,72±0,60, соответственно. На фоне проведенной терапии наблюдалась положительная динамика. Однако темп снижения интенсивности желтухи у больных с АСП оказался ярче, в сравнении с таковыми данными у пациентов с ТСП. Так, если ее интенсивность у больных с АСП пошла на спад, начиная с 7-8 суток (2,4±0,53), то у пациентов с ТСП она явно задерживалась и, стала прослеживаться, лишь на 12-14 сутки (2,6±0,62).
Таблица 7
Динамика показателей биохимических маркеров холестаза
Биохимические показатели Режим приема УДХК
Альтернативный (п=25) Традиционный (п=23)
М±т Р М±т Р
ЩФ, МЕ/л До После 245,5±14,7 110.5±7,2 (45 - 130) Р<0,05 233,5±13,7 167,5±9,5 -
ГГТП, МЕ/л До После 112,3±14,2 43,7±5,2 (11 - 61) Р<0,05 107,6±12,3 94,6±8,3 -
Билирубин, мкмоль/л До После 192,6±12,3 38,6±4,8 (до 20,5) Р<0,001 196,4±14,4 76,3±6,4 Р<0,05
Холестерин, млмоль/л До После 8,6±2,1 5,3±1,1 (до 5,7) Р<0,05 8,1±1,9 7,5±1,8 -
Также у лиц с АСП препаратов УДХК снижение ее интенсивности происходило более равномерно. Благодаря этому, примерно сходными оказались темпы падения выраженности желтухи у лиц легкой (+), средней (++) и высокой (+++) градациями синдрома ВХ. У больных с ТСП спад желтухи затянулся не только по сроку, но и оказался неравномерным и, отчасти зависимым от вида градаций ВХ. Лишь у лиц со слабой (+) градацией ВХ начало спада желтухи по времени было близко таковым в группе больных с АСП. У остальных (лица со средней (++) и, особенно высокой (+++) градацией), сроки спада желтухи явно затягивались.
Не менее интересные результаты были получены при анализе динамики показателей биохимических маркеров синдрома ВХ (табл №7). Темпы их снижения у больных как основной, так и контрольной группы оказались разными. При этом, более существенные сдвиги были зафиксированы в группе больных с АСП препаратов УДХК. У них, показатели ЩФ, ГГТП и Х снизились до нормальных величин (за исключением ОБ) за период лечения. Его уровень в течение указанного срока терапии также значительно снизился, но таки не
спустился до нормальных значений.
У больных с ТСП препаратов также наблюдалась положительная динамика в показателях биохимических маркеров ВХ. Однако темпы оказались вялыми и, по срокам их наступления, уступали таковым в группе больных с АСП УДХК. В течение контрольного периода наблюдения они оставались выше нормы. Подобное положение дел обязывало продолжать лечение до получения желаемых результатов. Это, разумеется, приводило к дополнительным финансовым расходам.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что альтернативный режим приема УДХК способствовал более выраженному проявлению их терапевтической эффективности, в сравнении с традиционными формами. При этом вдвое быстрее купировались ведущие клинические признаки синдрома ВХ, снижались сроки нормализации биохимических маркеров холестаза, заметно уменьшалось количество расходуемых препаратов на курс лечения. Это повышало экономическую рентабельность предлагаемого режима приема препаратов и вместе с нею снижало импорто-ориентированную потребность фарминдустрии региона.
Список сокращений: СВХ - синдром внутрипеченочного холестаза ЩФ - щелочная фосфатаза ПБЦ - первичный билиарный цирроз ПСХ - первичный склерозирующий холангит ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза Х - холестерин ОБ - общий билирубин ЖК - желчные кислоты
ЛИХ - лекарственно-индуцированный холестаз УДХК - урсодезоксихолевая кислота
АСП - альтернативная схема приема ТСП - традиционная схема приема
Список литературы:
1. Буеверов А.О. Лекарственное поражение печени как причина внутрипеченочного холестаза /Буеверов А.О. // Клин. Перспективы гастрол. гепатол. - 2005. - №6. - С. 2 - 6.
2. Деева Т.А. Алгоритм ведения пациента с острым холеста-тическим гепатитом / Деева Т.А., Герман Е.Г., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. // Рос. журн. гастрол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. XXI. - №6. - С.56 - 63.
3. Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза / Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В. и др. // Рос. журн. гастрол. гепатол. колопроктол. - 2015; 25(20) : 41 - 57.
4. Маев И.В. Влияние урсодезоксихолевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой на биохимические показатели крови больных неалкогольным стеатогепатитом /Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Морозов С.В. и др. // Рос. журн. гастрол. гепатол. колопроктол. - 2013. - №1. - С.37 - 51.
5. Орзиев З.М, Нуриллоева Ш.Н. Компетентность количественных показателей ведущих клинических признаков холестаза в дифференциации его градаций - Биология и интегративная медицина 2018, 4, 62-73
6. Подымова С.Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций /Подымова С.Д. // Consilium Medicum. - 2004. - 6(2). - С. 3 - 6.
7. Потяженко М.М. Сервисная гепатопротекторная терапия урсодезоксихолевой кислотой / Потяженко М.М., Невойт А.В. // Здоров'я Укра'ши 2007. - №18. - С. 68-71.
8. Райхельсон К.Л. Холестаз: учебное пособие /Райхельсон К.Л., Семенов Н.В., Барановский А.Ю., Солоницын Е.Г. - Фарм Проект
9. Ройтберг Г.Е. Внутренние болезни. Печень, желчевыво-дящие пути, поджелудочная железа: учебное пособие /Ройтберг Г.Е., Струтын-ский А.В. - 3-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 640с. : ил.
10. Тихонов И.Н. Рецидивирующий холестаз у пациента 16 лет /Тихонов И.Н., Жаркова М.С., Маевская М.В. и др.//Рос. журн. гастрол. гепатол. колопроктол. - 2016. - №4. - С.103 - 115.
11. Федосьина Е.А. Применение урсодезоксихолевой кислоты
при не-алькогольном и алькогольном стеатогепатите /Федосьина Е.А., Маевская М.В. // Рос. журн. гастрол. гепатол. колопроктол. -2010. - №3. - С.29 - 37.
12. Циммерман Я.С. Гастроэнтерология /Циммерман Я.С. // Руководство для врачей. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-медиа, 2015. - 816с.
13. Ian Gan S. Modafinil in the treatment of debilitating fatigue in primary biliary cirrhosis: a clinical experience / Ian Gan S., de Jongh M., Kapla M. M. // Dig. Dis. Sci. - 2009. - V. - 54 (10). - P. 2242-2246.
14. Ivashkin V. A novel mutation of ATP8B1 gene in young patient with familial intrahepatic cholestasis / Ivashkin V., Tikhonov I., Maevskaya M. et all // Hepatol Int 2016; 10 (Suppl 1): S1-S506.
15. Lindor K. D. Primary Biliary Cirrhosis / Lindor K. D., Gershwin M. E., Poupon R. et al. // Hepatology. 2009. - V. - 50 (1). - P. 291-308.
16. Prince M. I. Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis /Prince M. I., Burt A. D., Jones D. E. // Gut. - 2002. - V. - 50 (3). - P. 436-439.
17. Terg R., Coronel E., Sorda J. et al. Efficacy and safety of oral naltrexo-ne treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo-controlled study /Terg R., Coronel E., Sorda J. et al. // J. Hepatol. - 2002. - V. - 37(6). - P. 717-722.
