CC BY
87
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИД ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Урсодезоксихолевая кислота в лечении холестатических заболеваний печени
Силивончик Н.Н.,
доктор медицинских наук, профессор кафедры общей врачебной практики Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск
Silivontchik NN.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Ursodeoxycholic acid in treatment of cholestatic liver diseases
Резюме. Холестаз - клинический синдром, являющийся результатом нарушения формирования и/или тока желчи, включающий слабость, кожный зуд и при более явных формах - желтуху. Выделяют внутрипеченочный и внепеченочный холестаз. Наиболее частыми причинами развития внутрипеченочного холестаза являются иммуноопосредованные нарушения, в первую очередь, первичный билиарный холангит, прием лекарственных средств и врожденные ошибки биосинтеза и метаболизма желчных кислот. Урсодезоксихолевая кислота составляет 3% от общего пула желчных кислот человека, как лекарственное средство применяется в лечении холестатических заболеваний печени. Стандартные дозы урсодезоксихолевой кислоты составляют 13-15 мг/кг/сутки. Ключевые слова: холестаз, желчные кислоты, урсодезоксихолевая кислота.
Медицинские новости. — 2019. — №12. — С. 29—33. Summary. Cholestasis is a clinical syndrome that is the result of a disorder of the formation and/or bile flow, including fatigue, pruritis and in its most overt form jaundice. Cholestasis is classified for intrahepatic and extrahepatic. The most common causes of intrahepatic cholestasis are immunomediated disorders (primary biliary cholangitis), drugs and congenital errors of biosynthesis and metabolism of bile acids. Ursodeoxycholic acid is 3% of the total pool of human bile acids, as a drug used in the treatment of cholestatic liver disease. Standard doses of ursodeoxycholic acid are 13-15 mg/kg/day. Keywords: cholestasis, bile acids, ursodeoxycholic acid. Meditsinskie novosti. - 2019. - N12. - P. 29-33.
Холестаз - результат нарушения формирования и/или тока желчи, которое клинически может проявляться слабостью, кожным зудом и при более явных формах - желтухой (European Association for the Study of the Liver - EASL) [7].
Холестаз классифицируется на внутрипеченочный и внепеченочный. Наиболее частыми причинами внепеченочного холестаза являются холедохолитиаз и опухоли, внутрипеченочного холеста-за - иммуноопосредованные нарушения (первичный билиарный холангит), прием лекарственных средств (ЛС) и врожденные ошибки биосинтеза и метаболизма желчных кислот (ЖК).
Общее свойство всех форм холе-стаза независимо от уровня и причины -ретенция в гепатоцитах и в крови продуктов, которые в норме экскретируются в желчь, прежде всего, гидрофобных ЖК, и дефицит ЖК в тонкой кишке.
Холестаз сам по себе причастен к прогрессирующему повреждению гепатоцитов и желчных протоков токсичными гидрофобными ЖК. Избыток гидрофобных ЖК в печени и в били-арном тракте оказывает токсический эффект на гепатоциты и эхолангиоциты и ведет к их некрозу. Описана модель
билиарного HCO3 «зонтика», который оказывает протективный эффект в отношении холангиоцитов и гепатоцитов против токсических ЖК [21].
Роль желчных кислот
ЖК образуются в гепатоцитах из холестерина как основной продукт холестеринового катаболизма. Цитохром P450 7A1 (CYP7A1) является ограничивающим скорость ферментом в синтезе ЖК, который составляет 0,2-0,6 г/сутки. Вместе с фосфолипидами и холестерином ЖК являются основными компонентами желчи, играют важную роль в инициации тока желчи. 90% пула ЖК составляют холевая и хенодезоксихолевая. ЖК - ключевые молекулы в генерации тока желчи [3]. Доля урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) составляет около 3%. Особенность УДХК - в отличие от остальных ЖК желчи человека, являющихся гидрофобными, -ее гидрофильный характер.
Существуют специфические системы поглощения и экспорта компонентов желчи, в том числе ЖК, в гепатоцитах и холангиоцитах [15, 19, 25]. Ток желчи осуществляется путем активного транспорта в желчные канальцы и опосредован транспортерами: помпой для экспорта желчных солей (Bile Salts Export Pump -BSEP), транспортеров ATP-связывающей
кассеты (ABC) подсемейств B и С, Multidrug Resistance Associated Protein-2 (MRAP-2). Дисфункции транспортеров, в том числе обусловленные генетическими мутациями, становятся причинами заболеваний печени. Так, мутация генов кодирования BSEP отвечает за развитие прогрессирующего внутрипеченочного холестаза типа 2 и накопления токсичных ЖК в гепатоцитах. 1енетически обусловленная дисфункция транспортера номер 4 подсемейства в АТР-связывающей кассеты (ABCB4) рассматривается в качестве причины развития внутрипеченочного холестаза беременных, лекарственно-индуцированных поражений печени (ЛИПП), прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза типа 3 (PFIC3). Расшифровка и систематизация АВСВ4-дефицит-ассоциированных мутаций может быть руководством к тар-гетной фармакотерапии холестатических нарушений.
Печень постоянно продуцирует ЖК, которые хранятся в желчном пузыре и высвобождаются при его сокращении. В просвет кишечника в ответ на прием жиросодержащей пищи. Основное физиологическое значение ЖК - со-любилизация жиров как фундаментальный шаг переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов.
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |
Микрофлора кишечника оказывает чрезвычайно значительное влияние на метаболизм ЖК. В свою очередь, ЖК характеризуются антимикробной активностью и предотвращают чрезмерное развитие бактерий в тонком кишечнике.
Большая часть ЖК (90-95%) всасывается в подвздошной кишке и через систему воротной вены возвращается в печень, где поглощается гепатоцитами с участием Na-козависимого транспортера ЖК (Sodium Dependent Bile Acid Transporter - NTCP), мульти-специфического транспортера органических ионов (Organic Anion Transporter - OATPs) и транспортера SLC 21A. Реабсорбированные ЖК вновь выделяются с желчью. Таким образом, ЖК подвергаются энтерогепатической циркуляции. 1епатобилиарные транспортные системы и гомеостаз ЖК в процессе энте-рогепатической циркуляции контролируется генами ядерных рецепторов. Небольшое количество ЖК (5-10% - 0,2-0,6 г/сутки) теряется с калом.
Для обеспечения пищеварения необходимо 20 г/сутки ЖК. Так как синтезируется ЖК 0,2-0,6 г/сутки, остальное количество обеспечивается повторным поступлением ЖК при энтерогепатической циркуляции. В зависимости от характера и количества принятой пищи количество эн-терогепатических циклов в течение суток может быть 4-12. Суммарно билиарная секреция составляет 12-36 г/сутки [28].
ЖК обладают способностью облегчать транспортировку молекул через мембраны и улучшают фармакокинети-ческие свойства лекарственных средств (ЛС) при их низкой биодоступности, поглощение которых является неполным после перорального введения.
В последние годы наблюдается «ренессанс» ЖК в связи с установленными их функциями в качестве сигнальных молекул в отношении нуклеарных и мембранных рецепторов, прежде всего, farnesoid X receptors (FXR), а также про-лифератора пероксисом a (PPAR-a), лиганд-активированных (NRs; membrane TGR5 receptors; рregnane X receptor -PXR; vitamin D receptor - VDR; constitutive androstane receptor - CAR), которые играют критическую роль в синтезе, транспорте и метаболизме ЖК [16, 26, 28].
Гоместаз ЖК регулируется помимо эффекта обратной связи ЖК на CYP7A1 через различные нуклеарные рецепторы, такие как FXR. Активация FXR снижает синтез ЖК, повышает
клиренс и уменьшает интестинальную реабсорбцию ЖК [27].
Помимо нуклеарных рецепторов как внутриклеточные индикаторы ЖК, некоторые клетки также содержат рецепторы ЖК на своей поверхности. Эти регуляторные сети в физиологических условиях сохраняют энтерогепатиче-скую циркуляцию ЖК и ограничивают внутриклеточные уровни потенциально токсичных ЖК.
Внутрипеченочный холестаз
Внутрипеченочный холестаз определяется как сниженный поток желчи при отсутствии механической обструкции крупных протоков билиарного дерева.
Внутрипеченочный холестаз может быть результатом гепатоцеллюлярных дефектов секреции желчи или обструк-тивного повреждения внутрипеченочных желчных протоков. Секреция желчи может быть нарушена различными генетическими дефектами. Транспорт желчи по желчным канальцам может быть нарушен ЛС, алкоголем, бактериальными токсинами и вирусами, которые взаимодействуют с различными органическими транспортерами. При некоторых заболеваниях механизмы могут быть множественными. Дифференциальный диагноз внутрипече-ночного холестаза сложен ввиду множества причин его возникновения (табл. 1).
В качестве примера токсического поражения печени с холестазом можно привести отравления суррогатами алкоголя, которые наблюдались в России и Беларуси в 2006-2007 годах. В Беларуси (Витебская, Гродненская и Минская области) зарегистрировано 950 случаев. Установленные токсические агенты, содержавшиеся в напитках: ацетон, изопропиловый спирт, диэтиленгликоль. У большинства пациентов поражение проявлялось легкой клинической симптоматикой - иктеричностью склер и кожи, кожным зудом (очень умеренным), тупыми болями в правом подреберье; значительная часть пациентов не имели симптомов и были выявлены путем лабораторного обследования при указании на факт употребления суррогатов алкоголя.
Лабораторные отклонения были весьма значительными: повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) - от 3 до 20 верхних границ нормы (ВГН), гама-глютамилтранспептидазы (ГГТП) - 5-10 ВГН, общего билирубина - 20-50 ВГН при минимальном повышении активности
трансаминаз (не более 2 ВГН). Характерным было повышение холестерина, причем у многих пациентов уровень общего холестерина увеличивался до 1215 ммоль/л, в отдельных случаях достигал 30-32 ммоль/л. По данным морфологического исследования биоптатов печени, отмечался выраженный внутрипеченочный холестаз и минимальные некрозы гепато-цитов. Не было выявлено ни одного случая острой печеночной недостаточности. Прогрессирующая печеночная недостаточность с летальными исходами имела место исключительно у пациентов с фоновым декомпенсированным циррозом печени алкогольной этиологии. Обратная динамика была медленной: улучшение лабораторных показателей наступила в сроки от 3 до 6 месяцев.
Диагноз
Бессимптомные пациенты обычно выявляются при рутинном лабораторном исследовании по поводу других заболеваний. Ранними биохимическими маркерами у пациентов, часто бессимптомных, являются повышение в сыворотке крови ЩФ и ГГТП, за которым следует в более продвинутых стадиях повышение конъюгированного билирубина. Изолированное повышение ЩФ характерно для холестатических болезней, в то время как изолированное повышение ГГТП малоспецифично для холестаза и может быть результатом индукции алкоголем или некоторыми ЛС. Отсекающими уровнями лабораторных тестов, требующих диагностического поиска, является для ЩФ - 1,5 ВГН, для ГГТП - 3 ВГН.
Первым принципиальным шагом диагностики является дифференциация внепеченочного и внутрипеченочного холестаза. Исключение внепеченочного холестаза является обязательным. Начальный метод - трансабдоминальная ультрасонография, позволяющая исключить дилатацию внутри- и внепеченочных желчных протоков. В случае отсутствия их обструкции внутрипеченочный холе-стаз вероятен.
Урсодезоксихолевая кислота
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) применяется в качестве терапевтического агента при лечении заболеваний, протекающих с холестазом, и выступает ЛС первого выбора при любых холеста-тических заболеваниях печени.
УДХК является физиологической ЖК, которая составляет лишь неболь-
Опыт клинического использования | фармацевтических препаратов
ЖП Причины внутрипеченчного холестаза у взрослых и детей [7]
Взрослые Дети
Гепатоцеллюлярный холестаз Сепсис-, эгдотоксин-индуцированный холестаз Холестатический вариант вирусного гепатита Алкогольный или неалкогольный стетогепатит Холестаз, индуцированный ЛС или парентеральным питанием Генетические расстройства, в том числе BRIC, PFIC, ABCB4, внутрипеченочный холестаз беременных, эритропоэтическая протопорфирия Злокачественные инфильтрирующие расстройства, в т.ч. гематологические заболевания, метастазы рака Доброкачественные инфильтрирующие расстройства: в т.ч. амилоидоз, саркоидозный гепатит и другие гранулематозные заболевания, болезни накопления Паранеопластические синдромы, в т.ч. при болезни Ходжкина, карциноме почки Дуктальная мальфомация, в т.ч. конгенитальный фиброз печени Нодулярная регенераторная гиперплазия Сосудистые заболевания, в т.ч. синдром Бадда - Киари, вено-окклюзионная болезнь, застойная гепатопатия Цирроз (некоторые случаи) Метаболические болезни: - с вовлечением билиарного тракта: дефицит а^антитрипсина, муковисцидоз - без вовлечения билиарного тракта: галактозе-мия, тирозинемия, дефекты окисления жирных кислот, расстройства накопления липидов и гликогена, пероксисомные расстройства - специфические дефекты билиарных функций - расстройства биосинтеза и конъюгации желчных кислот - расстройства каналикулярной секреции Патология желчных протоков: - синдромный: синдром А1адУ1е - несиндромный Дуктальная мальформация Инфекции: бактерии, вирусы Токсины: парентеральное питание, лекарства Идиопатический неонатальный гепатит Цирроз (разные причины)
Холангиоцеллюлярный холестаз Первичный билиарный цирроз (современное название - первичный билиарный холан-гит) (АМА+/АМА-) Первичный склерозирующий холангит Синдромы с первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом и с первичным билиарным циррозом и аутоиммунным гепатитом Ig4-ассоциированный холангит Идиопатическая дуктопения взрослых Дуктальная мальформация: билиарная гамартома, синдром Alagille Муковисцидоз Лекарственно-индуцированная холангиопатия Болезнь «трансплантат против хозяина» Вторичный склерозирующий холангит: в т.ч. различные формы холангиолитиаза, ишемическая холангиопатия (врожденная геморрагическая телеангиэктазия, васку-литы, инфекционные холангиопатии, ассоциированная со СПИД и другими формами иммунодефицита и др.)
шую долю (3%) нормального пула ЖК, но ее доля может увеличиться до 40% при лечении УДХК, так что УДХК становится предоминирующей [14]. Главная особенность УДХК - ее гидрофильный характер.
Можно выделить множественные полезные эффекты УДХК при холестазе [2, 9, 21].
• активация нарушенной гепатоцел-люлярной секреции гидрофобных ЖК посредством множества механизмов, включая стимуляцию синтеза, влияние на таргетинг и инсерцию ключевых транспортеров: результатом становится лучшая элиминация ЖК из крови, снижение концентрации гидрофобных ЖК в желчи;
• антиапоптотические и противовоспалительные эффекты;
• модуляции композиции смешанных богатых фосфолипидами мицелл;
• протекция гепатоцитов;
• протекция холангиоцитов против цитотоксического действия гидрофобных ЖК в результате модуляции компози-
ции смешанных богатых фосфолипидами мицелл;
• стимуляция билиарного дуктулярного щелочного (НС03) «зонтика», который эффективно защищает холангиоциты от токсического воздействия гидрофобных ЖК.
Принятая оптимальная доза УДХК для большинства клинических ситуаций с холестазом составляет 13-15 мг/кг/сутки.
В Республике Беларусь имеется многолетний опыт применения УДХК у взрослых и детей. В 2008 году на рынке нашей страны впервые появилось отечественное лекарственное средство «Урсокапс» производства РУП «Минскин-теркапс», содержащее УДХК в мягких желатиновых капсулах по 250 мг.
Применение УДХК при заболеваниях печени постоянно расширяется. Так, в Норвегии с 2004 по 2017 год частота прописывания УДХК составила 237% [17]. Одним из примеров применения УДХК являются осложнения бактериальных
инфекций. Липополисахариды грам-отрицательных бактерий индуцируют холестаз путем нарушения экспрессии/ локализации транспортеров, участвующих в образовании желчи (в т.ч. ВБЕР 1ШР2). УДХК индуцирует экспрессию/ функцию ВБЕРР1ШР2, уровень которых недостаточный из-за воздействия про-воспалительных цитокинов в плазме, таким образом, защищает гепатоциты от повреждающего действия ЖК, которые аккумулируются в гепатоцитах при нарушении стабильности мембран [24].
Холестатические заболевания
Хотя существует очень много причин развития холестаза и заболеваний, протекающих с холестазом, можно назвать 3 наиболее типичных: первичный билиарный холангит (ПБХ), ЛИПП, внутрипеченочный холестаз беременных.
Первичный билиарный холангит (прежнее название - первичный билиарный цирроз). Является самым типичным
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |
холестатическим заболеванием печени. Первичный билиарный холангит - имму-ноопосредованное заболевание печени, характеризующееся хроническим воспалением внутрипеченочных желчных протоков, приводящее к прогрессирующей дукто-пении, холестазу и фиброзу и в итоге - к развитию печеночной недостаточности [13].
Заболевание относится к числу редких. Болеют преимущественно женщины (чаще мужчин в 10 раз) на 5-6-й декадах жизни. Двойной эффект пола и возраста может означать, что частота возникновения ПБХ у женщин старше 45 лет может расцениваться как высокая [14].
Клинические проявления вариабельны. Типичны слабость и кожный зуд. Значительная часть пациентов длительное время бессимптомны и выявляются случайно при обнаружении отклонений лабораторных тестов во время рутинного исследования, предпринятого по иным, не связанным с заболеваниями печени, причинам. Иногда у пациентов, у которых диагноз не был установлен на ранних стадиях, патология выявляется уже при сформированном циррозе при появлении желтухи, варикозного кровотечения и печеночной энцефалопатии.
Характерна ассоциация с аутоиммунными заболеваниями - наиболее часто с синдромом Sjogren, патологией щитовидной железы, целиакией, системным склерозом.
Диагноз устанавливается на основании комбинации отклонения серологических печеночных тестов (ЩФ) и наличия антимитохондриальных антител (АМА) в сыворотке крови (>1:40). Наличие АМА в контексте холестатических биохимических показателей при отсутствии альтернативных причин развития холе-стаза обычно достаточно для уверенного установления диагноза ПБХ [14].
АМА имеются у 90% больных с ПБХ, высокочувствительны и специфичны для ПБХ в контексте хронического холестаза, однако могут выявляться у 0,1% в общей популяции [20]. Согласно данным исследования АМА-позитивных лиц (Франция), только у 1 из 6 АМА-позитивных с нормальным уровнем ЩФ развивается ПБХ в течение 6 лет [6].
Гистологическое исследование не является обязательным, кроме случаев АМА-негативного заболевания с наличием антинуклеарных антител и в других нестандартных ситуациях.
На ранних стадиях ПБХ структурные изменения, по данным визуализирующих
методов исследования, отсутствуют. Однако абдоминальное УЗИ рекомендовано для исключения внепеченочной обструкции желчных протоков.
УДХК является первой линией терапии пациентов с ПБХ. Назначается пожизненно. Многочисленные исследования УДХК при первичном ПБХ, в том числе рандомизированные, доказавшие эффективность УДХК, были проведены в конце прошлого века. Клиническая эффективность УДХК очевидна и состоит в улучшении биохимических показателей и замедлении гистологической прогрессии, улучшении выживаемости, особенно пациентов, леченых на ранних стадиях заболевания.
Введение УДХК для лечения ПБХ и позиционирование ее в качестве средства первой линии изменило естественное течение заболевания и улучшило долгосрочный прогноз [1]. Известно, что применение УДХК задерживает про-грессирование цирроза печени, отдаляет время трансплантации печени и увеличивает выживаемость без трансплантации, уменьшает риск развития гепатоцеллю-лярной карциномы [12]. В мета-анализе показано улучшение 5-, 10- и 15-летней выживаемости (90%, 78% и 66% соответственно) по сравнению с нелечеными (70%, 59% и 32% соответственно) без трансплантации, выживаемость была статистически значимо выше у пациентов с заболеваниями средней и тяжелой степени, лечившихся в течение 4 лет [22].
УДХК остается по настоящее время терапией первой линии при ПБХ [13]. Согласно рекомендациям EASL и the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), рекомендуемая доза УДХК составляет 13-15 мг/кг/сутки, принимаемая в одной или двух дозах [8, 18]. В нашей стране согласно постановлению Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 16.07.2007 г. №65 (в редакции постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 13.08.2018 г. №65) пациенты с ПБХ (использован термин «первичный билиарный цирроз») имеют право на бесплатное обеспечение УДХК при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях.
По заключению Food and Drug Administration (FDA) имеются обоснованные доказательства, позволяющие считать ЩФ суррогатным маркером эффективности лечения ПБХ [14]. Повышение уровня билирубина и снижение альбумина в про-
двинутой стадии ПБХ являются важными прогностическими маркерами.
УДХК эффективна у большинства пациентов с ПБХ, тем не менее 35-40% не отвечают или имеют неполный ответ на лечение. Пациенты, не отвечающие на УДХК, имеют худший прогноз [14]. Известен ряд исследований по уточнению маркеров неполного (или отсутствия) ответа на УДХК [5, 9, 11]. Вместе с тем, практическая ценность этих исследований ограничена, так как УДХК остается терапией первого выбора. С 2016 года в качестве второй линии лечения ПБХ установлен полусинтетический дериват хенодезоксихолевой кислоты обетихо-левая кислота (в Республике Беларусь регистрация отсутствует).
С прогрессом генетики, иммунологии, клеточной биологии, выявлением новых антител ожидаемо появление других ЛС для лечения ПБХ и других аутоиммунных заболеваний печени [29].
Холестатический вариант лекарственно-индуцированного поражения печени
Холестатическое поражение печени - один из трех вариантов (гепатоцел-люлярное, холестатическое, смешанное) ЛИПП. Определяется при изолированном повышении ЩФ или соотношении уровней аланиновой аминотрансферазы (АЛТ)/ЩФ (R) <2 при их совместном повышении. Сотни ЛС, лекарственных растений и неразрешенных компонентов являются причинами ЛИПП, из них около 30% вызывают холестатическое поражение печени (табл. 2).
Диагноз ЛИПП поддерживается сведениями о временном совпадении поражения печени с приемом ЛС или фитопрепаратов при исключении других этиологических факторов. Оценку возможных неблагоприятных эффектов ЛС в отношении печени можно провести с помощью электронного ресурса http://www.livertox.nih.gov, а вероятность ЛИПП у пациента - с помощью калькулятора http://farmacologiaclinica.info/ scales/CIOMS-RUCAM.
В лечении холестатических ЛИПП применяется УДХК в стандартных дозах.
Внутрипеченочный холестаз беременных
Внутрипеченочный холестаз беременных - обратимая форма холестаза, который характеризуется: а) интенсивным зудом во время беременности (у большинства начинается во втором или третьем триместрах); б) повышением
Опыт клинического использования I фармацевтических препаратов
ШЛЯ Лекарственные средства, наиболее часто являющиеся причиной холестатического поражения печени (EASL, 2009) [7]
Гепатоцеллюлярный холестаз Дукгулярный/дукгальный холестаз
Половые гормоны Карбамазепин Хлорпромазин Амоксициллин/клавулановая кислота Триметоприм/сульфаматоксазол Эритромицин, кларитромицин Нитрофурнатоин Хлорпропамид Азатиоприн Циклоспорин Пропафенон Нифедипин НПВС Лекарственные травы Аллопуринол Амоксициллин/клавулановая кислота Азатиоприн Барбитураты Каптоприл Карбамазепин Хлорпропамид Клиндамицин Фенитоин Сульпирид Триметоприм/сульфаматоксазол Лекарственные травы
активности АЛТ и тощакового уровня ЖК сыворотки крови; в) спонтанным разрешением симптомов и признаков после родов (через 4-6 недель) [7]. В европейских странах частота составляет от 0,4 до 2,0% и наблюдается у женщин спорадически или при наличии семейного анамнез. Симптомы холестаза возникают в последнем триместре беременности - после 19 недель гестации (в среднем в 30 недель).
Патогенез внутрипеченочного холестаза беременных - мультифакториаль-ный с генетическими, гормональными и средовыми факторами. При внутри-печеночном холестазе беременных повышается ток ЖК от матери к плоду, определяемый повышенным уровнем ЖК в амниотической жидкости, пуповине и меконии [7]. У некоторых пациентов индентифицированы варианты генов гепатоканаликулярных транспортных протеинов (ABC) и их регуляторов (FXR) [23]. Мягкое нарушение функции транспортеров может быть триггером холестаза, когда во время беременности транспортные нагрузки гормонами и другими субстратами повышены.
Основной клинический симптом внутрипеченочного холестаза беременных - кожный зуд («зуд беременных»), который может быть сильным, особенно в ночное время. У 20-60% пациентов спустя 2-4 недели может появиться слабая желтуха. Наиболее чувствительный индикатор внутрипеченочного холестаза беременных - ЖК, их повышение обычно предшествует изменению других сывороточных тестов. Легкая желтуха с небольшим повышением сывороточной концентрации конъюгированного билиру-
бина отмечается в 10% случаев. Диагноз внутрипеченочного холестаза беременных основан на наличии кожного зуда во время беременности, повышении в сыворотке активности АЛТ и ЖК натощак, исключении других причин поражения печени или кожного зуда [7]. Внутрипеченочный холе-стаз беременных ассоциируется с риском побочных перинатальных исходов, включая преждевременные роды (19-60%), пассаж мекония (27%), дистресс плода (22-41%), и смерть плода (0,4-4,1%).
Диагноз верифицируется, когда тесты полностью нормализуются после родов. Исследование мутации АВСВ4 в будущем может использоваться при персистировании холестаза после родов (при повышенном уровне ГГТП).
Практическое руководство по лечению холестатических болезней печени EASL (2009) для лечения внутрипеченоч-ного холестаза беременных в качестве препарата терапии первой линии называет УДХК в дозе 10-20 мг/кг/сутки, эффективность которой подтверждена рядом рандомизированных клинических исследований. Если адекватный эффект УДХК не наступает, дозу можно увеличить до 25 мг/кг/сутки или дополнительно назначить адеметионин [7].
Введение в клиническую практику УДХК позволило снизить выраженность клинической симптоматики и улучшить прогноз у пациентов с холестатически-ми заболеваниями печени. Исследования полезных эффектов УДХК при различных формах патологических процессах в печени продолжаются. Наличие отечественного лекарственного средства «Урсокапс» производства УП «Минскинтеркапс» существенно рас-
ширило доступность УДХК для пациентов с диффузными заболеваниями печени.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Abu Backer F, Abu Mouch S., Mari A. // Harefuah. -
2018. - Vol.157. - P.791-796.
2. Beuers U., Trauner M., Jansen P., Poupon R. // J. Hepatol. - 2015. - Vol.62. - S25-S37.
3. Cabrera D., Arab J.P., Arrese M. // Handb. Exp. Pharmacol. - 2019. - Vol.256. - P.237-264.
4. Chalasani N.P., Hayashi P.H., Bonkovsky H.L., et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol.109. -P.950-966.
5. Chen J., Xue D., Gao F, et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol.30. - P.1352-1360.
6. Dahlqvist G., Gaouar F, Carrat F, et al. // Hepatology. - 2017. - Vol.65. - P.152-163.
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver disease // J. Hepatol. - 2009. -Vol.51. - P.237-267.
8. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis // J. Hepatol. - 2017. - Vol.67. - P.145-172.
9. Fiorucci S., Distrutti E. // Handb. Exp. Pharmacol. -
2019. - Vol.256. - P.3-18.
10. Fujinaga Y, Namisaki T, Moriya K., et al. // Hepatol. Res. - 2019. doi. - P.10.1111/hepr. 13355. [Epub ahead of print]
11. Gossard A.A., Lindor K.D. // Expert. Opin. Pharmacother. - 2019. - Vol.20. - P.1161-1167.
12. Harms M.H., van Buuren H.R., Corpechot C., et al. // J. Hepatol. - 2019. - P.357-365.
13. Herta T, Beuers U. // Radiologe. 2019. - Vol.59. -P.348-356.
14. Hirschfield G.M., Dyson J.K., Graeme J.M., Alexander G.J.M., et al. // Gut. - 2018. - Vol.67. -P.1568-1594.
15. Huynh MT, Delaunay J.L., Muller L., et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2019. - Vol.111. - P.76-79.
16. Khanna A., Jones D.E. // Ther. Adv. Gasroenterol. -
2017. - Vol.10. - P.791-803.
17. Kolberg E.S., Tranung M., Aasarod K.M. // Int. J. Clin. Pharm. - 2018 . - Vol.40. - P.1454-1457.
18. Lindor K.D., Bowlus C.L., Boyer J., et al. // Hepatology. - 2019. - Vol.69. - P.394-419.
19. Lipinski P., Jankowska I. // Dev. Period. Med. -
2018. - Vol.22. - P.385-389.
20. Onofrio FQ., Gideon M., Hirschfield G.M., Gulamhusein A.F. // Gastroenter. Hepatol. - 2019. -Vol.15. - P.145-154.
21. Paumgartner G., Beuers U. // Hepatology -2002. - Vol.36. - P.525-531.
22. Poupon R.E., Lindor K.D., Cauch-Dudek K., et al. // Gastroenterology. - 1997. - Vol.113. - P.884-890.
23. Pusl T, Beuers U. // Orphanet. J. Rare Disease. -2007. - Vol.2. - P.26-32.
24. Razori M.V, Maidagan P.M., Ciriaci N., et al. // Biochem. Pharmacol. - 2019. - Vol.168. - P.48-56.
25. Reichert M.C., Lammert F // Semin. Liver. Dis. -2018. - Vol.38. - P.299-307.
26. Samant H., Manatsathit W., et al. // World J. Clin. Cases. - 2019. - Vol.7. - P.1571-1581.
27. Santiago P., Scheinberg A.R., Levy C. // Ther. Adv. Gasroenterol. - 2018. - Vol.11. - P.1-15.
28. Sarenac TM., Mikov M. // Front. Pharm. - 2018. -Vol.9. - P.1-21.
29. Tanaka A. // Hepatol. Res. - 2019. - Vol.49. -P.489-499.
Поступила 12.08.2019 г.
