CC BY
600
Обзоры и лекции
© ЦИММЕРМАН Я.С., 2015 УДК 616.36-004.7-021.3
ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
Циммерман Я. С.
ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, 614000, г. Пермь
Для корреспонденции: Циммерман Яков Саулович — д-р мед. наук, проф.: тел. +7 (432) 281-27-74
Представлены современные данные о первичном билиарном циррозе печени: дефиниция, распространенность, предположения о возможных этиологических факторах, всестороннее описание патогенеза (аутоимунные механизмы, внутрипеченочный холестаз, наследственная детерминированность, значение факторов внешней среды). Подробно описаны клиническая картина заболевания, осложнения и сочетанные (системные) заболевания. Рассмотрены методы лабораторно-инструментальной и морфологической диагностики и их диагностические возможности, а также современные методы медикаментозного лечения и их эффективность, показания к трансплантации печени.
Кл ючевые слова: первичный билиарный цирроз печени; этиология; патогенез; клиническая картина; диагностика; лечение.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (7): 5—14.
PRIMARY BILIARY LIVER CIRRHOSIS: MODERN CONCEPTS Tsimmerman Ya.S.
E.A. Vagner Perm State Medical University, Perm, Russia Correspondence to: Yakov S. Tsimmerman - MD, PhD, DSc, prof.
Modern data on primary biliary liver cirrhosis are presented including the definition, prevalence, possible etiological factors, and detailed description of pathogenesis (autoimmune mechanisms, intrahepatic cholestasis, hereditary predisposition, environmental factors) and clinical picture. Also considered are complications and concomitant diseases, methods of laboratory, instrumental and morphological diagnostics, approaches to medicamental treatment and its effectiveness, indications for liver transplantation.
Key words: primary biliary liver cirrhosis, etiology, pathogenesis, clinical picture, diagnostics, treatment.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (7): 5—14. (in Russian)
Среди нерешенных проблем гастроэнтерологии важное место принадлежит первичному билиарно-му циррозу печени — ПБЦП (primary biliary cirrhosis hepatis — PBCH)
Дефиниция. Разные авторы характеризуют ПБЦП неоднозначно. Приведем несколько определений.
1. Первичный билиарный цирроз печени — это хроническое прогрессирующее заболевание печени, при котором первоначально поражаются внутридольковые и септальные желчные протоки и которое заканчивается разрушением всех желчных протоков и терминальной стадией цирроза печени [1].
2. Первичный билиарный цирроз печени — это хроническое гранулематозное деструктивное воспалительное заболевание междольковых и септальных желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к длительному холестазу и на поздних стадиях — к формированию цирроза печени [2].
3. Первичный билиарный цирроз печени — это хроническое медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии, при котором первоначально поражаются внутридольковые и
септальные желчные протоки, а в завершающей стадии развиваются цирроз печени и печеночная недостаточность [3].
В одном из приведенных определений ПБЦП отсутствует его характеристика как холестатического заболевания неизвестной этиологии, в другом — не обозначена его аутоиммунная природа, в третьем — не указано на воспалительный характер поражения желчных протоков среднего и мелкого калибра [4, 5].
Термин «цирроз» происходит от древнегреческого слова kirrhos — лимонно-желтый (имеется в виду цвет пораженной циррозом печени).
Что касается термина «первичный билиарный цирроз», то он был предложен в 1949—1950 гг. двумя группами ученых [6, 7]. В 1965 г. на Международной согласительной конференции E.Rubin и соавт. [8] был рекомендован другой термин: «негнойный деструктивный хронический холангит», который некоторые авторы считают более точным. В медицинской литературе утвердился все-таки термин «первичный билиарный цирроз», но почему-то без указания на то, что речь идет о поражении печени. По-видимому, считают, что опре-
деление «билиарный» указывает на то, что поражается именно печень. Мы считаем более точным термин «первичный билиарный цирроз печени (ПБЦП)» — поскольку, как известно, существует еще и термин «пневмоцирроз» [9]. Авторы-составители трехтомного академического Энциклопедического словаря медицинских терминов под ред. Б.В. Петровского также придерживаются именно этого термина [9].
Распространенность. Частота ПБЦП в разных странах и на разных континентах варьирует от 40 до 400 случаев на 1 млн населения. Чаще заболевание диагностируют в развитых странах Европы и Северной Америки, особенно в северной части Европы, где его частота составляет 1 случай заболевания на 700 человек (2,7—3,2 случая на 100 тыс. населения в год). В структуре летальности на долю ПБЦП приходится приблизительно 2%. Среди больных преобладают (в соотношении 9:1 — 90%) женщины в возрасте от 40 до 60 лет, но отдельные случаи заболевания встречаются и в других возрастных группах [1—3, 10, 11]. Преобладание женщин среди больных ПБЦП объясняют моно-сомией по X-хромосоме в Т- и В-лимфоцитах периферической крови [3]. В 84% случаев ПБЦП ассоциируется с внепеченочными аутоиммунными заболеваниями: синдромом Шегрена, системной красной волчанкой или системной склеродермией, ревматоидным артритом, тире-оидитом Хашимото, язвенным колитом и др. [11—16].
Этиология и патогенез. Этиология ПБЦП до сих пор не установлена. В качестве предполагаемых этиологических факторов в разное время называли бактерии (Escherichia coli, Salmonella minnesota, Chlamydia pneumoniae, Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis и др.) Обращали внимание на то, что при ПБЦП часто наблюдается инфекция мочевыводящих путей, возбудителем которой чаще всего являются R-формы E. coli. Выдвигалось даже предположение об этиологической роли инфекции Helicobacter pylori, но выяснилось, что ее частота при ПБЦП не отличается от таковой у здоровых людей [1—3]. Участие бактериальной инфекции в этиологии ПБЦП доказать не удалось, так как в ткани печени ни разу не было обнаружено генетического материала каких-либо бактерий [1, 2, 11, 13—18].
Предполагалась этиологическая роль эндогенных ретровирусов, не свойственных человеку, а также ци-томегаловируса и вируса Эпштейна — Барр, но и эту гипотезу не удалось подтвердить методами доказательной медицины [1, 2, 19, 20].
Попытки связать развитие различных идиопатиче-ских заболеваний с инфекционным фактором предпринимались неоднократно, но они не всегда были оправданными. Выдающийся клиницист и ученый Е.М. Та-реев утверждал: «Инфекционная концепция является постоянно действующим магнитом, который отвлекает внимание врачей и крупных ученых от неинфекционного агента» [цит. по 21].
В патогенезе ПБЦП участвуют аутоиммунные механизмы; внутрипеченочный холестаз; генетические факторы и факторы внешней среды.
Аутоиммунные реакции. У 95% пациентов с ПБЦП в кровяном русле обнаруживают аутоантитела к ау-тоантигенам внутренней мембраны митохондрий хо-лангиоцитов (АМА). Именно они являются основным индикатором аутоиммунных механизмов развития ПБЦП, высокоспецифичными для этого заболевания. В 1982 г. методом молекулярного клонирования удалось идентифицировать кетоацидодегидрогеназный мукопротеиновый комплекс OADC, который является главным аутоантигеном ПБЦП, ассоциированным с АМА. Установлено, что аутоантитела против компонентов OADC являются АМА-М2-аутоантителами, характерными для этого заболевания, а основными ау-тоантигенами OADC служат Е2-субъединицы пируват-дегидрогеназного комплекса (PDC-E2), дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью (BCO-PDC-E2) и оксоглутаровая дегидрогеназа (OGDC-E2). В сыворотке крови у пациентов с ПБЦП выявляют, как правило, аутоантитела, реагирующие с PDC-E2 [11, 12, 22—26].
Комплекс PDC-E2 состоит из пептидов макроорганизма, которые вызывают иммунный ответ, согласно теории молекулярной мимикрии [2]. Клеточные и гуморальные иммунные реакции развиваются вследствие того, что антигенпрезентирующие клетки элиминируются на территории тимуса только частично; часть из них поступает на периферию. При этом (по теории молекулярной мимикрии) различные реактивные метаболиты, а возможно, и вирусы (вирус простого герпеса и др.), выполняя триггерную функцию, активируют ауто-реактивные лимфоциты-хелперы (CD4+ Т-лимфоциты типа 1 Th1) см. ниже, которые утрачивают присущую им толерантность и активируют В-лимфоциты, индуцирующие выработку аутоантител [3, 12, 22]. При этом в сыворотке крови и в желчи обнаруживают АМА, которые являются иммуноглобулинами (Ig) классов G3 и M.
«Мишенью» иммунного ответа и воспалительной реакции является эпителий желчных протоков (холан-гиоциты). АМА связываются с их апикальной мембраной, на поверхности которой локализованы белки HLA II класса, вследствие чего образуются активированные Т-лимфоциты. При этом молекулы адгезии (intercellular adhesion molecule-ICAM-1), расположенные на холан-гиоцитах и лимфоцитах, усиливают иммунный ответ. Аутореактивные Т-лимфоциты (CD4+Т-лимфоциты-хелперы, специфичные для PDC-E2) повреждают эпителиоциты желчных путей [2, 3, 27, 28]. Среди Т-лимфоцитов преобладают TM-лимфоциты которые не только ответственны за иммунный ответ, но и стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов: интерлейкина 2 (ИЛ-2), интерферона у (ИФНу), вызывающих деструкцию эпителия желчных протоков, за счет активации процесса апоптоза, осуществляемого Th1— лимфоцитами, несущими FAS-лиганды секретируемых ими провоспалительных цитокинов (ИФНу и ИЛ-2) [1, 3, 24, 27, 29].
Кроме того, следует учитывать, что митохондрии являются основным продуцентом свободных радикалов в организме человека. Именно они «запускают»
процесс активации каспаз, вызывающих апоптоз хо-лангиоцитов, что приводит к прогрессирующей дукто-пении — постепенному исчезновению междольковых и септальных желчных протоков [3], которая коррелирует с маркерами пролиферации (РСКЛ) [1—3, 12, 13, 23, 30].
У части больных ПБЦП, помимо АМА-М2, реагирующих только с РБС-Е2, обнаруживают и АМА, вступающие в реакцию и с ООБС-Е2, и с ВСО-РБС-Е2, но они менее специфичны для этого заболевания, так как определяются также у больных аутоиммунным гепатитом, при системной склеродермии и синдроме Шегрена.
У 50—70% у больных ПБЦП, помимо АМА, определяются и антинуклеарные аутоантитела (АКЛ) [3, 11—14, 23, 27—29].
В последнее время удалось установить присутствие в сыворотке крови больных ПБЦП ранее неизвестных аутоантител: гликопротеина 210 ^р210), который входит в состав ядра холангиоцита (чувствительность 20—30%) и антицентромерных аутоантител, указывающих на тяжесть течения заболевания и неблагоприятный прогноз. Как выяснилось, они могут встречаться и при других заболеваниях: при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, синдроме Шегрена [3, 4, 11].
Вместе с тем аутоиммунные механизмы нельзя признать единственными в патогенезе ПБЦП, о чем свидетельствует низкая эффективность лечения с использованием иммуносупрессоров [3, 18, 19, 24—30].
Внутрипеченочный холестаз. Холестазом называют любые нарушения образования, секреции или выведения (оттока) желчи в двенадцатиперстную кишку, не связанные с механической обструкцией желчевыво-дящих путей.
Внутрипеченочный холестаз может быть внутри-дольковым (печеночно-канальцевым) и междолько-вым (дуктулярным). В то время как внутридольковый холестаз обусловлен недостаточной секрецией желчи гепатоцитами из-за повреждения их внутриклеточных органелл, междольковый холестаз развивается в результате деструкции междольковых желчных протоков (дуктул) и их постепенного исчезновения [1—3, 11—15, 31], что характерно для ПБЦП [32, 33].
В гепатоцитах различают базолатеральную (синусоидальную), каналикулярную и апикальную мембраны. На каналикулярной мембране расположены транспортные системы для желчных кислот (ЖК), органических анионов и катионов, а также ферменты: гамма-глута-милтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ) и Mg2+-зависимая АТФаза. Желчь формируется за счет захвата из сыворотки крови свободного билирубина, холестерина и ЖК на уровне базолатеральной мембраны с последующим их метаболизмом и синтезом новых соединений в цитоплазме гепатоцитов. Затем все эти вещества выводятся через каналикулярную мембрану в желчные канальцы. Эти сложные процессы происходят благодаря наличию в составе каналикулярной мембраны фермента К+, К+-АТФазы и белков-переносчиков: АТФаза обеспечивает эти процессы энергетически и способствует нормальной проницаемости (текучести)
клеточных мембран, а белки-переносчики транспортируют билирубин, органические анионы и катионы и ЖК, конъюгированные с таурином и глицином. Среди транспортных белков различают переносчиков ЖК (КТСР и Б8БЯ), переносчиков органических анионов (ОЛТЯ2, МВР2, МБР3), переносчиков органических катионов (МБЮ) и фосфолипидов (МБЯ3) [2, 3, 12, 27, 28, 34—36].
В развитии внутрипеченочного холестаза при ПБЦП основное значение имеет нарушение функций базолатеральной (синусоидальной) и каналикулярной мембран гепатоцита, касающихся их состава и текучести клеточных мембран. Последняя определяется соотношением фосфолипидов и холестерина — его содержание увеличивается.
Под воздействием провоспалительных цитокинов (ИФНу и ИЛ-2), локализующихся в периканаликуляр-ной зоне гепатоцита, происходит нарушение его ци-тоскелета с исчезновением микроворсинок на их апикальной поверхности. Накапливающиеся в печени при внутрипеченочном холестазе токсичные (гидрофобные и липофильные) ЖК вызывают некроз гепатоцитов за счет повреждения митохондриальных мембран, уменьшения синтеза АТФ, накопления внутриклеточного (цитозольного) кальция и стимуляции кальцийзависи-мых гидролаз, разрушающих цитоскелет гепатоцитов. Кроме того, токсичные ЖК вызывают усиленный апоп-тоз гепатоцитов и холангиоцитов [4, 14, 29, 37].
При внутрипеченочном холестазе происходит также задержка меди в организме (в норме медь выводится с желчью), в связи с чем могут появиться симптомы, напоминающие болезнь Вильсона [2].
Наследственность. Генетическая предрасположенность к ПБЦП выражена относительно слабо [2, 11]. При изучении монозиготных близнецов в семьях, в которых имелись больные с ПБЦП, выяснилось, что развитие у них заболевания не обладает полной пене-трантностью. При наличии 8 монозиготных близнецов с наследственной отягощенностью по ПБЦП заболевание было диагностировано у 5 из них [3]. Из 1118 ближайших родственников больных (первой степени родства) ПБЦП был выявлен у 8. В целом «семейные накопления» не превышают 4—6% [1, 2].
Указывают на наличие генетической связи ПБЦП с хромосомой 6р21.3, а также с определенными гапло-типами ИЬЛ (иммуногенетический фактор) [1], однако установить конкретный ген, мутации которого вызывают развитие ПБЦП, не удалось [2].
Вместе с тем аутоантитела АМА-М2 были выявлены в 20,7% случаев у сестер больных ПБЦП и в 15,1% — у матерей [38].
В целом эпидемиологические исследования указывают на существование генетической отягощенности при ПБЦП, но она не является сильной. Признавать ПБЦП заболеванием наследственной природы, по-видимому, нет оснований.
Факторы внешней среды. Роль факторов внешней среды в развитии ПБЦП изучена недостаточно. Указывают на связь заболевания со злостным курением:
чем длительнее и интенсивнее курение (до 100 сигарет в день), тем выше риск развития болезни (показатель: «пачко/лет»). Среди больных ПБЦП 76% — многолетние курильщики (в контроле 56%; p < 0,05). Отмечают, что у курильщиков быстрее прогрессирует фиброз печеночной ткани, активнее протекает воспалительный процесс, выше уровень провоспалительных цитокинов (ИФНу, ИЛ-2).
У больных ПБЦП часто определяется дефицит эстрогенов, что может служить одним из объяснений значительного преобладания среди них женщин.
В патогенезе ПБЦП придают значение действию ксенобиотиков (ксенобиотики — это чужеродные для организма человека вещества: фармакопрепараты, пестициды, органические соединения), которые метабо-лизируются в печени. Они оказывают прямое токсическое воздействие на печень, усиливая процессы апоп-тоза, вызывая некроз гепатоцитов и холангиоцитов с образованием аутоантигенов.
Отдельные авторы указывают на возможную патогенетическую роль инфекции мочевыводящих путей, которая определяется у 35% больных ПБЦП и чаще всего вызывается R-формой E. coli [1—4, 11].
Клиническая картина. Для ПБЦП характерно длительное латентное течение. Даже через 10 лет после начала заболевания скрытое течение сохраняется у 15% больных [1—3, 11, 13, 16].
Первоначально больные предъявляют жалобы только на повышенную утомляемость (у 77%), снижение трудоспособности (у 20%); эти жалобы через 5 лет отмечаются у 45% больных, а через 10 лет — у 60—70% [1]. Постепенно развиваются депрессивные состояния (у 65%), появляется кожный зуд (у 69%), который особенно мучителен в ночное время и в тепле; с ним связана бессонница, а в особенно выраженных случаях — даже суицидальные попытки. Вследствие мучительного кожного зуда на теле появляются кровавые расчесы с последующей гиперпигментацией кожных покровов (у 55%). Холестеринемия часто превышает 12 ммоль/л, что приводит к появлению ксантелазм (на веках) и ксантом (на ягодицах, сухожилиях, ладонях — у 20%). У небольшой части больных наблюдаются пальмарная (ладонная) эритема в области тенара и гипотенара и те-леангиэктазии (сосудистые «звездочки» или «паучки»).
У 25—35% больных ПБЦП постепенно прогрессирует остеопороз с последующей остеомаляцией, что повышает риск переломов костей (позвоночника, длинных трубчатых костей и костей таза). Это связано с нарушением всасывания витамина D и кальция в тонкой кишке и уменьшением плотности костной ткани (на 1,8—2% ежегодно).
Внутрипеченочный холестаз и связанная с ним ги-пербилирубинемия становятся причиной желтухи и дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К) в связи с развивающимся дефицитом ЖК и липазы панкреатического сока, что приводит к гемералопии (вследствие дефицита витамина А), тромбоцитопении и неврологическим расстройствам (вследствие дефицита
витамина Е), коагулопатии (вследствие дефицита витамина К) и др. [1—3, 11, 14, 15, 23, 33].
При пальпации печени определяется гепатомегалия (у 53%), нерезко выраженная (на 1,5—3 см ниже правой реберной дуги); печень плотная, поверхность ее гладкая. У 28% больных определяется спленомегалия, но без признаков гиперспленизма.
Кроме того, часть больных предъявляет жалобы на боль в пояснице, ребрах, суставах, возникающую вследствие деминерализации костей. Возможны болевые ощущения в правом подреберье, мышцах (миалгия), вас-кулиты, субфебрильная лихорадка, повышение СОЭ.
В терминальной стадии ПБЦП при сформировавшемся циррозе печени нарастает желтуха, температура тела достигает фебрильных цифр, постепенно возникает истощение (кахексия). Кожные покровы отечны (отек напоминает склеродермию), развивается гиперкератоз, нарастает гиперпигментация кожи за счет отложения меланина, отмечается папулезная и везикулезная сыпь и т. п.
За счет недостаточности экскреторной функции поджелудочной железы появляются клинические симптомы мальдигестии и мальабсорбции (диарея, стеато-рея), нарастает дефицит жирорастворимых витаминов, расшатываются и выпадают зубы. Появляются клинические признаки портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода и желудка и кровотечения из них, асцит и др.) [23, 33, 39].
Основные осложнения ПБЦП — холангиокарцино-ма и холелитиаз (до 40%) [1, 2, 12, 15].
Предлагают различать 4 стадии ПБЦП: бессимптомную, стадию кожного зуда, стадию желтухи и терминальную стадию (цирроз печени) [45].
В 70—100% случаев (в среднем в 72,4%) ПБЦП протекает в сочетании с другими заболеваниями, преимущественно аутоиммунной природы; это системные проявления заболевания [16]. ПБЦП сочетается с синдромом Шегрена, рецидивирующим паротитом, рецидивирую -щим трахеобронхитом, полигландулярной недостаточностью, аутоиммунным тиреоидитом, протекающим с гипотиреозом, а также с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (минимальные изменения) и др.
Кроме этого, описаны сочетанное течение ПБЦП с системной склеродермией (3—18%), синдромом Рейно, системной красной волчанкой (в крови определяются LE-клетки), ревматоидным артиритом (10%) и др. У части (15%) больных наблюдается так называемый CREST-синдром: С — кальциноз кожи; R — синдром Рейно; Е — поражение пищевода; S — склеродермия; Т — телеангиэктазии [1, 2, 11, 13, 14, 16].
Среди факторов риска системных поражений при ПБЦП называют значительную (более 5 лет) продолжительность болезни; наличие в крови ревматоидного фактора и терминальную стадию болезни (цирроз печени).
В небольшой части случаев при ПБЦП встречается «перекрестный синдром» (overlap syndrome): одновременное течение ПБЦП с аутоиммунным гепатитом,
язвенным колитом и, реже, с болезнью Крона [1, 2, 16, 40—44].
Диагностика. В диагностике ПБЦП наиболее достоверными являются серологические методы. Мы уже указывали, что на эпителии желчных протоков (холангиоцитах) экспрессируются компоненты комплекса PDE-E2, являющиеся основным аутоантигеном при этом заболевании, а также молекулы HLA II класса, окруженные лимфоплазмоцитарным воспалительным инфильтратом. АМА вырабатываются иммуно-цитами, а наиболее специфичными из них являются АМА-М2, состоящие из IgG3 и IgM, которые реагируют с комплексом PDC-E2.
Аутоантитела АМА-М2 имеют характерные эпи-топы, состоящие из 4 белков с молекулярной массой 74, 52, 50 и 48 кДа. При ПБЦП именно аутоантитела АМА-М2 следует считать патогномоничными, поскольку АМА-М2-позитивными являются более 95% больных. Одновременно повышается уровень IgG3 (у 75%).
При определении АМА-М2 используют обычно тест ELISA (Ensyme-Linked Immunosorbent Assay). Тест считается положительным, если титр АМА-М2 превышает 1: 40. Специфичность теста 96%, чувствительность 98% [1—3, 11, 12, 46, 47].
Следует заметить, что положительный тест на АМА-М2 отмечается задолго до появления клинических симптомов ПБЦП.
Помимо АМА-М2, у части больных выявляют и другие аутоантитела: АМА-М4, АМА-М8 и АМА-М9, реагирующие с различными эпитопами митохондриальной мембраны холангиоцитов. Утверждают, будто наличие АМА-М9 указывает на хороший прогноз, а присутствие АМА-М4 и АМА-М8 — на прогрессирующее течение заболевания [2, 11].
Поскольку АМА-М2 почти никогда не определяются при других заболеваниях, высказано мнение, что при высоком титре АМА-М2 в сыворотке крови можно отказаться от биопсии печени и гистологического изучения биопсийного материала для диагностики ПБЦП, тем более что в связи с мозаичностью поражения печеночной ткани гистологическое исследование может дать ложноотрицательный результат [26].
Еще одним диагностическим критерием при ПБЦП являются определение в сыворотке крови ANA, которые определяются у 62—71% больных [49], и гипергам-маглобулинемия [1—3, 49].
Большое значение в диагностике ПБЦП принадлежит биохимическим маркерам холестаза — определению холестатических ферментов: ЩФ, ГГТП и лей-цинаминопептидазы. Уровень этих ферментов в сыворотке крови в определенной степени отражает тяжесть течения заболевания [38, 50]. Одновременно увеличивается содержание IgM (до 6,27±0,66 г/л), а уровень IgA остается в норме [48].
При высоком титре АМА-М2 и значительном повышении уровня холестатических ферментов диагноз ПБЦП может считаться достоверным [1, 2, 12—15].
Важная роль в диагностике ПБЦП отводится также определению уровня сывороточного билирубина, который повышается в 1,5—3,5 раза (от 85 до 300— 350 мкмоль/л), в основном за счет его конъюгированной фракции, и сопровождается билирубин- и уробилину-рией. Полагают, что большое содержание билирубина в крови указывает на неблагоприятный исход заболевания [50].
Помимо билирубина, при ПБЦП отмечается повышенное содержание сывороточного холестерина, Р-липопротеидов, фосфолипидов и неэтерифицирован-ных ЖК.
Умеренно (в 2—3 раза) увеличивается содержание ферментов цитолиза (аланин- и аспартатаминотранс-феразы), что указывает на некроз гепатоцитов.
Основным маркером внутрипеченочного холе-стаза служит содержание токсичных (гидрофобных и липофильных) ЖК. При показателе холемии более 80 мкмоль/л и сывороточного билирубина более 180 мкмоль/л течение ПБЦП считается тяжелым [50].
Кроме того, при ПБЦП отмечено повышение уровня меди в сыворотке крови (до 25 мг на 100 г сухой массы ткани печени при норме 6 мг на 100 г), но оно не сопровождается появлением колец Кайзера—Флейшера, как при болезни Вильсона. Исследование белковых фракций в сыворотке крови выявляет гипоальбуминемию и гипопротеинемию [38].
Инструментальные методы диагностики ПБЦП занимают весьма скромное место. Используют ультразвуковое исследование, включая эндоскопическую ультрасонографию; компьютерную томографию; эндоскопическую ретроградную холангиопанкреа-тографию и магнитно-резонаносную холангиопан-креатографию. Эти методы позволяют провести дифференциальную диагностику ПБЦП и первичного склерозирующего холангита, холелитиаза и злокачественных новообразований в гепатохолангиопанкреа-тической зоне [1, 2, 51].
Морфологическая диагностика. Для морфологического исследования печени при ПБЦП необходимо получить 5—9 биоптатов в связи с мозаичностью ее поражения при этом заболевании. Предлагается различать 4 стадии гистологических изменений.
I стадия (хронического негнойного деструктивного холангита): наличие лимфоплазмоцитарных воспалительных инфильтратов; деструкция междолько-вых и септальных желчных протоков и образование лимфоидных фолликулов; нарушение целостности базальных мембран холангиоцитов с наличием депозитов иммунных комплексов; умеренная пролиферация холангиоцитов; уменьшение количества микроворсинок на их билиарном полюсе; наличие гранулем, состоящих из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток; умеренные признаки холестаза.
II стадия: пролиферация холангиол; перидуктуляр-ный фиброз; лимфоплазмоцитарная воспалительная инфильтрация с примесью нейтрофилов и макрофагов; наличие разрушающихся желчных протоков и очагов
пролиферации эпителия желчных протоков; уменьшение количества междольковых и септальных желчных протоков; нарастание признаков холестаза.
III стадия: фиброз стромы печени и наличие воспалительных инфильтратов; соединительнотканные тяжи и перипортальные септы; прогрессирующая редукция междольковых и септальных желчных протоков; нарастание признаков холестаза; некроз гепатоци-тов; появление ложных печеночных долек.
IV стадия: признаки монолобулярного цирроза печени; синдром исчезновения желчных протоков малого и среднего калибра; очаговая пролиферация холанги-ол; симптомы периферического и центрального холестаза [1, 2, 11—13, 16, 37].
Лечение. Поскольку этиология ПБЦП не установлена, этиотропного лечения не существует. Для лечения больных ПБЦП в разное время применялись препараты из различных фармакологических групп, прежде всего с иммуносупрессивным действием: глюкокортикосте-роиды — ГКС (преднизолон, метипред, будесонид) и нестероидные иммуносупрессоры (азатиоприн, ме-тотрексат, циклоспорин А и др.). Кроме того, изучали эффект препаратов, оказывающих антифибротическое действие (Д-пеницилламин) и дающих антимитоти-ческий и противовоспалительный эффект (колхицин). Эффект этих препаратов, однако, оказался небольшим (ГКС, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин А) или полностью отсутствовал (Д-пеницилламин, колхицин, хлорамбуцил). Кроме того, у части этих препаратов отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов (метотрексат, циклоспорин А, Д-пеницилламин, колхицин) [1, 2, 13].
В настоящее время единственным фармакологическим средством, способным обеспечить достижение отчетливого лечебного эффекта, являются — УДХК (урсосан, урсофальк, урсодиол).
УДХК была впервые обнаружена в 1902 г. в желчи бурого медведя в Китае и использовалась в народной медицине Китая и Японии. В 1954 г. японский ученый Т. Kanasawa разработал метод синтеза УДХК, а с 1975 г. ее стали использовать при лечении холелитиа-за для растворения холестериновых желчных камней. В последующие годы препаратами УДХК начали лечить холестатические заболевания печени [1, 52—54].
Первичные желчные кислоты — ЖК (холевая и дезоксихолевая) — это токсичные ЖК, обладающие гидрофобностью и липофильностью. Они образуются в печени и в составе желчи поступают в тонкую кишку, где под влиянием кишечной микрофлоры подвергаются деконъюгации и дегидроксилированию с образованием вторичных ЖК (хенодезоксихолевой и литохолевой).
По степени токсичности ЖК распределяются следующим образом (в убывающем порядке): литохолевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая и холевая.
УДХК — третичная ЖК, образующаяся в печени из 7-кетолитохолевой ЖК, являющейся продуктом бактериального окисления хенодезоксихолевой ЖК, и (в от-
личие от других ЖК) она гидрофильная и липофобная, а потому нетоксичная. Поступая с желчью в кишечник, УДХК реабсорбируется в дистальных отделах тонкой кишки и по воротной вене вновь поступает в печень, участвуя в энтерогепатической циркуляции ЖК.
Токсичные (первичные и вторичные) ЖК благодаря своим липофильным свойствам проникают в липидные слои плазматических и митохондриальных клеточных мембран гепатоцитов и холангиоцитов, вызывая нарушение их функций и в конечном счете их гибель.
При холестатических заболеваниях печени, в том числе при ПБЦП, токсичные ЖК индуцируют экспрессию HLA-комплекса — I и II классов на клеточных мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, вызывая апоптоз и деструкцию клеток с помощью цитотоксиче-ских Т-лимфоцитов (СD8+) и Т-лимфоцитов-хелперов (^4+) [31, 34, 41, 53].
У здоровых людей в желчи присутствует незначительное количество УДХК (0,5—5% от общего пула ЖК). При лечении препаратами УДХК (урсосан, урсо-фальк) в дозе 13—15 мг/кг в сутки она становится доминирующей ЖК в составе желчи (48—60%), вытесняя (замещая) токсичные ЖК.
Важно подчеркнуть, что лечение ПБЦП препаратами УДХК должно быть непрерывным вплоть до трансплантации печени [55—57].
Основные эффекты УДХК: антихолестатический, цитопротективный, иммуномодулирующий, антифи-бротический, гипохолестеринемический, антиапоп-тозный. Эффект лечения характеризуется снижением уровня ферментов холестаза (ЩФ, ГГТП, лейцинами-нопептидаза), ферментов цитолиза (аланин- и аспар-татаминотрансферазы), фибротических изменений в печени (у 17,9%), а также в стабилизации гистологических изменений в ткани печени (у 28,6%).
Клиническая эффективность: уменьшение интенсивности кожного зуда и желтухи, улучшение качества жизни больных.
В крови снижается уровень билирубина, холестерина и ЖК (холемия).
Некоторые авторы полагают, что лечение больных ПБЦП препаратами УДХК может уменьшить потребность в трансплантации печени.
В целом эффективность УДХК при ПБЦП достигает 70%. Это препарат выбора при этом заболевании.
Вместе с тем УДХК не оказывает отчетливого положительного влияния на осложнения ПБЦП, неэффективна в IV (цирротической) стадии болезни, не влияет на выживаемость больных и продолжительность их жизни [11, 55].
Для улучшения результатов терапии ПБЦП рекомендуется сочетать лечение УДХК и фармакопрепара-тами с иным механизмом лечебного действия.
Глюкокортикостероиды. ГКС (преднизолон, мети-пред, будесонид) дают выраженный иммуносупрес-сивный и противовоспалительный эффект. Доза пред-низолона составляет 60 мг/сут, метипреда — 48 мг/сут, а будесонида — 3 мг 3 раза в сутки. При лечении пред-
низолоном или метипредом после достижения клинического эффекта следует постепенно снижать дозу на 5—10 мг каждую неделю.
При сочетанном применении УДХК и ГКС отмечено более отчетливое уменьшение кожного зуда и желтухи, снижение уровня ^О и ^М, улучшение гистологической картины в биоптатах печени. Вместе с тем лечение преднизолоном сопровождается побочными эффектами (уменьшение плотности костной ткани, «кушингоидное» лицо, появление акне и др.) Метипред, лишенный минералокортикоидной активности преднизолона, обусловливает меньше побочных явлений. Предпочтительнее лечение больных ПБЦП с включением будесонида, который действует в основном локально. Доказано, что его относительная чувствительность к глюкокортикоидным рецепторам в 50 раз выше, чем у преднизолона, а эффект первого прохождения через печень достигает 90%; реже, чем у других ГКС, развиваются побочные эффекты. При сочетанном лечении ПБЦП препаратами УДХК и ГКС доза УДХК может быть снижена с 13—15 до 10 мг/кг в сутки [1, 2, 38, 55—58].
Нестероидные иммуносупрессоры (азатиоприн, циклоспорин-А и др.). Некоторые авторы использовали при лечении больных ПБЦП комбинацию УДХК с аза-тиоприном (в дозе 75—100 мг/сут), отмечая улучшение клинико-лабораторных показателей по сравнению с плацебо, но азатиоприн вызывает депрессию костномозгового кроветворения. Использовалась и тройная терапия: УДХК + преднизолон (или будесонид) + аза-тиоприн, которая тоже была эффективнее, чем монотерапия УДХК [1].
Применение УДХК в сочетании с сулиндаком (из группы нестероидных противовоспалительных средств) в дозе 100—200 мг 1—2 раза в сутки в 2—3 раза усиливает холерез, оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, улучшает лабораторные показатели у больных ПБЦП [1].
В ряде публикаций, преимущественно отечественных авторов, рекомендуется для повышения лечебного эффекта препаратов УДХК включать в терапию ПБЦП гептрал (адеметионин), представляющий собой 8-аденозил-Ь-метионин. Это природное вещество, влияющее на процессы переметилированния, пересульфу-рирования и на полиаминный синтез. Гептрал является индикатором ферментов и донором метильных групп. Его следует назначать вместе с УДХК — по 800 мг внутривенно (медленно) ежедневно в течение 16 дней с переходом на прием внутрь по 1600 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки в течение еще 14 дней. Указывают, что включение гептрала нормализует текучесть клеточных мембран, стимулирует активность фермента №+,К+-АТФазы, повышая тем самым энергетический потенциал клеток печени, улучшает внутриклеточный транспорт в гепа-тоцитах и выделение компонентов желчи в желчные канальцы, уменьшая кожный зуд и желтуху [59—63].
Симптоматическое лечение. Для борьбы с мучительным кожным зудом используют следующие препа-
раты: холестирамин (12—16 г/сут), связывающий токсичные ЖК в кишечнике и выводящий их из организма с калом; фенобарбитал (50—150 мг/сут); рифампицин (10 мг/кг в сутки), являющийся индуктором ферментов микросомального окисления в гепатоцитах, а также плазмаферез. В последние годы для уменьшения кожного зуда применяют налорфин — антагонист опиатных рецепторов (по 1—2 мл 0,5% раствора внутримышечно или подкожно), поскольку кожный зуд, как выяснилось, связан не столько с холемией, сколько с повышением уровня энкефалина в сыворотке крови [2, 11, 41, 64].
Для предупреждения и лечения остеопороза назначают витамин Д3 (по 100 тыс. ЕД внутримышечно 1 раз в месяц) и кальция глюконат (15 мг/кг в 5% растворе глюкозы внутривенно медленно) или кальций-Д3нико-мед внутрь по 2 таблетки в сутки во время еды.
При появлении клинических признаков дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К) их назначают (по возможности парентерально) в дозах: витамин А (ретинол) — по 100 тыс. МЕ внутримышечно 1 раз в месяц; витамин D (эргокальциферол) — по 100 тыс. МЕ внутримышечно 1 раз в месяц; витамин Е (токоферола ацетат) — по 1 мл 10% масляного раствора — внутримышечно ежедневно или через день; витамин К (нафто-хинон) — по 10 мг/сут внутримышечно ежедневно в течение 5—10 дней [2]. Одновременно больным рекомендуется ограничивать употребление животных жиров (до 40—50 г/сут) или заменять их на растительные жиры.
При тяжелом прогрессирующем течении ПБЦП единственным способом продлить жизнь больных является трансплантация печени, но она, к сожалению, доступна только для ограниченного числа больных.
Основными показаниями к трансплантации печени (критерии UNOS) являются:
1. Декомпенсированный цирроз печени, осложненный кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и желудка.
2. Высокий риск развития холангиокарциномы.
3. Неэффективность медикаментозного лечения и быстропрогрессирующее течение заболевания с резким ухудшением качества жизни [65—68].
Проблема первичного билиарного цирроза печени требует дальнейшего всестороннего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лейшнер У Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром: Пер. с. нем. М.; 2005: 54—87.
2. Подымова С.Д. Болезни печени: руководство для врачей. М.; 2005.
3. Шептулина А.Ф., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Критическая оценка патогенетических факторов первичного билиарного цирроза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2013; 3: 39—48.
4. Буеверов А.О. Патогенез аутоиммунных заболеваний печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001; 4: 59—61.
5. James O.F.W. Definition and epidemiology of primary biliary cirrhosis. In: Neuberger, ed. Primary Biliary Cirrhosis. Eastbourne, UK: West. and studios Ltd; 1999: 53—9.
6. Dauphinee J.A., Sinclair J.C. Primary biliary cirrhosis. Can. Med. Assoc. J. 1949; 61: 1—6.
7. Ahrens E.H., Payne M.A., Kunkel H.G. et al. Primary biliary cirrhosis. Medicine (Baltimore). 1950; 29: 299—364.
8. Rubin E., Schaffner F., Popper H. Primary biliary cirrhosis: Chronic non suppurative cholangitis. Am. J. Pathol. 1965; 46: 387—407.
9. Энциклопедический словарь медицинских терминов / Под ред. Б.В. Петровского. М.; 1984; т. 3: 270—1.
10. Corpechot C., Chretien Y., Chazouilleres O., Poupon R. Demographic, lifestyle, medical, and familial factors associated with primary biliary cirrhosis. J. Hepatol. 2010; 53 (1): 62—9.
11. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. М.; 1999: 273—93.
12. Маннс М. Диагностика и лечение аутоиммунных заболеваний печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001; 4: 49—51.
13. Подымова С.Д. Первичный билиарный цирроз. Русский медицинский журнал. 2002; 4 (2): 24—9.
14. Sherlock S., Dooley J. Diseases of Liver and Biliary System. 10-th ed. Oxford: Blackwell Sci. Publ.; 1997: 217—38.
15. Герок В., Блюм Х.Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы: Пер. c нем. М.; 2009: 64—71.
16. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н. Системные проявления первичного билиарного цирроза. Клиническая медицина. 2006; 12: 42—6.
17. Harada K., Tsuneuyama K., Sudo Y. et al. Molecular identification of bacterial 16S ribosomal RNA gene in liver tissue of primary biliary cirrhosis: Is propionibacterium acnes involved in granuloma formation?Hepatology. 2001; 33: 530—6.
18. Abdulkarim A.S., Petrovic L.M., Kim W.R. et al. Primary biliary cirrhosis: An infectious disease caused by Chlamydia pneumonia? J. Hepatol. 2004; 40 (3): 380—4.
19. Bazzilai O., Ram M., Shoenfeld Y. Epstein-Barr virus and cytomegalovirus in autoimmune diseases: Are they truly potorious? — A preliminary report. Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2007; 1108: 567—77.
20. Gershwin M.E., Mackay I.R. The causes of primary biliary cirrhosis: Convenient and inconvenient truths. Hepatology. 2008; 47 (2): 737—45.
21. Мухин Н.А. Некоторые клинические аспекты проблемы этиологии внутренних болезней. Клиническая медицина. 2000; 8: 7—11.
22. Kaplan M.M., Gershwin M.E. Primary biliary cirrhosis. N. Engl. J. Med. 2005; 353 (12): 1261—73.
23. Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В., Царегородцева Т.М. и др. Современные представления о первичном билиарном циррозе. Терапевтический архив. 2005; 2: 50—4.
24. Daniels J.A., Torbenson M., Anders R.A., Boitnott J.K. Immunostaining of plasma cells in primary biliary cirrhosis. Am. J. Clin. Pathol. 2009; 131: 243—9.
25. Ивашкин В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2009; 19 (3): 4—12.
26. Бюрроуз Э. Первичный билиарный цирроз. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001; 4: 61—2.
27. Jones D.E.J. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis and clinical relevance. J. Hepatol. 2003; 39: 639—48.
28. Reshetnyak V.I. Concept of the pathogenesis and treatment of primary biliary cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2006; 12: 7250—62.
29. Barak V., Selmi C., Schlesinger M. et al. Serum inflammatory citokines, complements, and soluble interleukin-2 receptor in primary biliary cirrhosis. J. Autoimmun. 2009; 33: 178—82.
30. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.; 2001.
31. Циммерман Я.С. Синдром холестаза: современные представления. Клиническая медицина. 2009; 9: 8—14.
32. Poupon R., Chazouilleres O., Poupon R.E. Chronic cholestasis diseases. J. Hepatol. 2000; 32 (Suppl. 1): 129—40.
33. Бурневич Э.З., Крель П.Е. Современные представления об аутоиммунных холестатических поражениях печени. Клиническая медицина. 1999; 9: 13—7.
34. Циммерман Я.С. Синдром холестаза: вопросы этиологии, патогенеза, классификации, диагностики и лечения. Пермь; 2005.
35. Кузнецова Е.Л., Широкова Е.Н. Гепатобилиарные транспортеры (ОАТЯ2 и BSER) в ткани печени пациентов с холестатическими заболеваниями печени на фоне проводимой терапии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктоло-гии. 2007; 17 (2): 28—34.
36. Коротько Г.Ф. Физиология системы пищеварения. Краснодар; 2009: 421—46.
37. Lindor K.D., Dickson E.R. Primary biliary cirrhosis. In: Schiffs Diseases of the Liver. 8-th ed. Lippincott Raven; 1999: 679—92.
38. Ильченко Л.Ю., Решетняк В.И. Клинико-лабораторные критерии диагностики первичного билиарнго цирроза и современная
терапия. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2011; 5: 41—51.
39. Selmi C., Zuin M., Gerschwin M.E. The unfinished business of primary biliary cirrhosis. J. Hepatol. 2008; 49 (3): 451—60.
40. Циммерман Я.С. Аутоиммунный гепатит. Клиническая медицина. 2010; 3: 12—5.
41. Циммерман Я.С. Первичный склерозирующий холангит: современные представления. Клиническая медицина. 2014; 1: 5—11.
42. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Prymary biliary cirrhosis — autoimmune hepatitis overlap syndrome: Clinical features and response to therapy. Hepatology. 1998; 28 (2): 296—301.
43. Talwarkar J.A., Keach J.C., Angelo P., Lindor K.D. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: An evaluation of a modified scoring system. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97: 1191—7.
44. Heurgue A., Vitry F., Diebold M.D. et al. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: A retrospective study of 115 cases of autoimmune liver disease. Gastroenterol. Clin. Biol. 2007; 31: 17—25.
45. Prince M.I., Chetwynd A., Craig W.L. et al. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: Clinical features prognosis, and symptom progression in a large population based cohort. Gut. 2004; 53: 865—70.
46. Kyung-Ah Kim, Sook-Hyang Jeong. The diagnosis and treatment of primary biliary cirrhosis. Korean J. Hepatol. 2011; 17 (3): 173—9.
47. Muratori L., Granito A., Muratori P et al. Antimitochondrial antibodies and other antibodies in primary biliary cirrhosis: Diagnostic and prognostic value. Clin. LiverDis. 2008; 12: 261—76.
48. Полунина Т.Е. Стратегия диагностики холестаза. Consilium Medicum. (Прил.: Гастроэнтерология). 2011; 2: 22—6.
49. Worman H.J., Courvalin J.C. Antinuclear antibodies specific for primary biliary cirrhosis. Autoimmun. 2003; 2: 211—7.
50. Голованова Е.В. Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени различной этиологии. Вестник семейной медицины. 2010; 1: 1—6.
51. Hennes E.M., Zenija M., Czoja A.J. et. al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis, and primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2008; 48: 169—76.
52. Bauers U., Boberg K.M, Chapman R.W. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver disease. Hepatology. 2009; 51: 237—67.
53. Надинская М.Ю. Исследование применения урсодеоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на доказательствах. Consilium Medicum. (Прил. : Гастроэнтерология). 2001; 3: 286—92.
54. Bauers U. Molecular basis for rational therapeutic use of ursodeoxycholic acid. Czech. Slovak. Gastroenterol., Hepatol. 2006; 60 (Suppl. 1): 37—8.
55. Буеверов А.О. Лечение аутоиммунных заболеваний печени. Клиническая медицина. 2004; 10: 62—6.
56. Corpechot C., Carrat F., Poupon R.E. Primary biliary cirrhosis: Incidence and predictive factors of cirrhosis development in ursodiol-treated patients. Gastroenterology. 2002; 122: 652—8.
57. Hentheote E.J. Management of primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2000; 32: 239A.
58. Rautiainen H., Karkkainen P., Karvonen A.L. et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: A three-year randomized trial. Hepatology. 2005; 41: 747—52.
59. Подымова С.Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение адеметионином. Клиническая фармакология и терапия. 2006; 15 (2): 67—71.
60. Авезов С.А., Мансурова Ф.Х. Эффективность комбинированного применения урсодезоксихолевой кислоты и гептрала в лечении первичного билиарного цирроза. Клиническая медицина. 2004; 2: 46—9.
61. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза. Клиническая медицина. 1998; 10: 45—8.
62. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Гептрал в лечении внутрипече-ночного холестаза. Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии и колопроктологии. 2002; 1: 84—8.
63. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A. et al. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosil-L-methionin in the treatment of gestational cholestasis. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2004; 111 (1): 17—21.
64. Bergasa N.V., Jones E.A. The pruritas of cholestasis: Potential pathogenic and therapeutic implications of opioids. Gastroenterology. 1995; 108: 1582—6.
65. Широкова Е.Н., Бокерия О.А., Лукина Е.А. и др. Трансплантация печени при первичном билиарном циррозе и парциальной красноклеточной аплазии кроветворения. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001; 4: 85—9.
66. Drebber U., Mueller J.J., Klein E. et al. Liver biopsy in primary biliary cirrhosis: Clinicopathological data and stage. Pathol. Int. 2009; 59: 546—54.
67. Lee J., Belanger A., Douccette J.T. et al. Transplantation trends in primary biliary cirrhosis. Clin. Gastroenterol., Hepatol. 2007; 5: 1313—5.
68. Шуваль Д. Показания к трансплантации печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001; 4: 77—8.
REFERENCES
1. Leyshner U. Autoimmune Liver Disease and Overlap Syndrome: Transl. from Germ. Moscow; 2005. (in Russian)
2. Podymova S.D. Liver Disease. Moscow; 2005. (in Russian)
3. Sheptulina A. F., Mayevskaya M. V., Ivashkin V. T. Critical evaluation of pathogenetic factors of primary biliary cirrhosis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2013; 3: 39—48. (in Russian)
4. Bueverov A. O. The pathogenesis of autoimmune diseases of the liver. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2001; 4: 59—64. (in Russian)
5. James O.F.W. Definition and epidemiology of primary biliary cirrhosis. In: Neuberger, ed. Primary Biliary Cirrhosis. Eastbourne, UK: West. and studios Ltd; 1999: 53—9.
6. Dauphinee J.A., Sinclair J.C. Primary biliary cirrhosis. Can. Med. Assoc. J. 1949; 61: 1—6.
7. Ahrens E.H., Payne M.A., Kunkel H.G. et al. Primary biliary cirrhosis. Medicine (Baltimore). 1950; 29: 299—364.
8. Rubin E., Schaffner F., Popper H. Primary biliary cirrhosis: Chronic non suppurative cholangitis. Am. J. Pathol. 1965; 46: 387—407.
9. Encyclopedic dictionary of medical terms / Ed. B. V. Petrovskiy. Moscow; 1984; vol. 3: 270—1. (in Russian)
10. Corpechot C., Chretien Y., Chazouilleres O., Poupon R. Demographic, lifestyle, medical, and familial factors associated with primary biliary cirrhosis. J. Hepatol. 2010; 53 (1): 62—9.
11. Mayer K.-P. Hepatitis and Effects of Hepatitis: Transl. from Germ. Moscow; 1999: 273—93. (in Russian)
12. Manns M. Diagnosis and treatment of autoimmune diseases of the liver. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i kolo-proktologii., 2001; 4: 49—51. (in Russian)
13. Podymova S.D. Primary biliary cirrhosis. Russkiy мeditsinskiy zhurnal. 2002; 4 (2): 24—9. (in Russian)
14. Sherlock S., Dooley J. Diseases ofLiver andBiliary System. 10th ed. Oxford: Blackwell Sci. Publ.; 1997: 217—38.
15. Gerok V., Blyum Kh.E. Diseases of the Liver and Biliary Tract: Transl. from Germ. Moscow; 2009. (in Russian)
16. Burnevich E.Z., Lopatkina T.N. Systemic manifestations of primary biliary cirrhosis. Klinicheskaya meditsina. 2006; 12: 42—6. (in Russian)
17. Harada K., Tsuneuyama K., Sudo Y. et al. Molecular identification of bacterial 16S ribosomal RNA gene in liver tissue of primary biliary cirrhosis: Is propionibacterium acnes involved in granuloma formation? Hepatology. 2001; 33: 530—6.
18. Abdulkarim A.S., Petrovic L.M., Kim W.R. et al. Primary biliary cirrhosis: An infectious disease caused by Chlamydia pneumonia? J. Hepatol. 2004; 40 (3): 380—4.
19. Bazzilai O., Ram M., Shoenfeld Y. Epstein-Barr virus and cytome-gal ovirus in autoimmune diseases: Are theytruly potorious? — A preliminary report. Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2007; 1108: 567—77.
20. Gershwin M.E., Mackay I.R. The causes of primary biliary cirrhosis: Convenient and inconvenient truths. Hepatology. 2008; 47 (2): 737—45.
21. Mukhin N.A. Some clinical aspects of a problem of an etiology of internal diseases. Klinicheskaya meditsina. 2000; 8: 7—11. (in Russian)
22. Kaplan M.M., Gershwin M.E. Primary biliary cirrhosis. N. Engl. J. Med. 2005; 353 (12): 1261—73.
23. Il'chenko L.Yu., Golovanova E.W., Tsaregorodtseva T.M. et al. Modern concepts of primary biliary cirrhosis. Terapevticheskiy arkhiv. 2005; 2: 50—4. (in Russian)
24. Daniels J.A., Torbenson M., Anders R.A., Boitnott J.K. Immunos-taining of plasma cells in primary biliary cirrhosis. Am. J. Clin. Pathol. 2009; 131: 243—9.
25. Ivashkin V.T. Immune homeostasis and immune diseases of liver. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2009; 19 (3): 4—12. (in Russian)
26. Byurrouz E. Primary biliary cirrhosis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2001; 4: 61—2. (in Russian)
27. Jones D.E.J. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis and clinical relevance. J. Hepatol. 2003; 39: 639—48.
28. Reshetnyak V.I. Concept of the pathogenesis and treatment of primary biliary cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2006; 12: 7250—62.
29. Barak V., Selmi C., Schlesinger M. et al. Serum inflammatory cito-kines, complements, and soluble interleukin-2 receptor in primary biliary cirrhosis. J. Autoimmun. 2009; 33: 178—82.
30. Ivashkin V.T., Bueverov A.O. Autoimmune Diseases of the Liver in the Practice of the Clinician. Moscow; 2001. (in Russian)
31. Tsimmerman Ya.S. Syndrome of cholestasis: modern concepts. Klinicheskaya meditsina. 2009; 9: 8—14. (in Russian)
32. Poupon R., Chazouilleres O., Poupon R.E. Chronic cholestasis diseases. J. Hepatol. 2000; 32 (Suppl. 1): 129—40.
33. Burnevich E.Z., Krel' P.E. Current concepts of autoimmune cholestatic liver damage. Klinicheskaya meditsina. 1999; 9: 13—7. (in Russian)
34. Tsimmerman Ya.S. Cholestasis Syndrome the Etiology, Pathogenesis, Classification, Diagnosis and Treatment. Perm'; 2005. (in Russian)
35. Kuznetsova E.L., Shirokova E.N. Hepatobiliary transporters (OATR2 and BSER) in the liver tissue of patients with cholestatic liver disease on the background of the therapy. Rossiyskiy zhurnal gastroenterolo-gii, gepatologii i koloproktologii. 2007; 17 (2): 28—34. (in Russian)
36. Korot'ko G.F. Physiology of the Digestive System. Krasnodar; 2009: 421—46. (in Russian)
37. Lindor K.D., Dickson E.R. Primary biliary cirrhosis. In: Schiffs Diseases of the Liver. 8-th ed. Lippincott Raven; 1999: 679—92.
38. Il'chenko L.Yu., Reshetnyak V.I. Primary biliary cirrhosis: Clinical and laboratory criteria of diagnostics and up-to-date treatment. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2011; 5: 41—51. (in Russian)
39. Selmi C., Zuin M., Gerschwin M.E. The unfinished business of primary biliary cirrhosis. J. Hepatol. 2008; 49 (3): 451—60.
40. Tsimmerman Ya.S. Autoimmune hepatitis: pathogenesis, diagnosis, treatment. Klinicheskaya meditsina. 2010; 3: 12—5. (in Russian)
41. Tsimmerman Ya.S. Primary sclerosing cholangitis: modern concepts. Klinicheskaya meditsina. 2014; 1: 5—11. (in Russian)
42. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Prymary biliary cirrhosis — autoimmune hepatitis overlap syndrome: Clinical features and response to therapy. Hepatology. 1998; 28 (2): 296—301.
43. Talwarkar J.A., Keach J.C., Angelo P., Lindor K.D. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: An evaluation of a modified scoring system. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97: 1191—7.
44. Heurgue A., Vitry F., Diebold M.D. et al. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: A retrospective study of 115 cases of autoimmune liver disease. Gastroenterol. Clin. Biol. 2007; 31: 17—25.
45. Prince M.I., Chetwynd A., Craig W.L. et al. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: Clinical features prognosis, and symptom progression in a large population based cohort. Gut. 2004; 53: 865—70.
46. Kyung-Ah Kim, Sook-Hyang Jeong. The diagnosis and treatment of primary biliary cirrhosis. Korean J. Hepatol. 2011; 17 (3): 173—9.
47. Muratori L., Granito A., Muratori P et al. Antimitochondrial antibodies and other antibodies in primary biliary cirrhosis: Diagnostic and prognostic value. Clin. LiverDis. 2008; 12: 261—76.
48. Polunina T.E. Strategy of diagnosis of cholestasis. Consilium Medi-cum. (Pril.: Gastroenterologiya). 2011; 2: 22—6. (in Russian)
49. Worman H.J., Courvalin J.C. Antinuclear antibodies specific for primary biliary cirrhosis. Autoimmun. 2003; 2: 211—7.
50. Golovanova E.W. Diagnosis and treatment of intrahepatic cholestasis in chronic liver diseases of different etiologies. Vestnik semeynoy meditsiny. 2010; 1: 1—6. (in Russian)
51. Hennes E.M., Zenija M., Czoja A.J. et. al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis, and primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2008; 48: 169—76.
52. Bauers U., Boberg K.M, Chapman R.W. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver disease. Hepatology. 2009; 51: 237—67.
53. Nadinskaya M.Yu. Trial of ursodeoxycholic acid in hepatology from the point of medicine based on evidence. ConsiliumMedicum. (Pril.: Gastroenterologiya). 2001; 3: 286—92. (in Russian)
54. Bauers U. Molecular basis for rational therapeutic use of ursodeoxycholic acid. Czech. Slovak. Gastroenterol., Hepatol. 2006; 60 (Suppl. 1): 37—8.
55. Bueverov A.O. Treatment of autoimmune diseases. Klinicheskaya meditsina. 2004; 10: 62—6. (in Russian)
56. Corpechot C., Carrat F., Poupon R.E. Primary biliary cirrhosis: Incidence and predictive factors of cirrhosis development in ursodiol-treated patients. Gastroenterology. 2002; 122: 652—8.
57. Hentheote E.J. Management of primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2000; 32: 239A.
58. Rautiainen H., Karkkainen P., Karvonen A.L. et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: A three-year randomized trial. Hepatology. 2005; 41: 747—52.
59. Podymova S.D. Intrahepatic cholestasis: pathogenesis and treatment ademetionine. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2006; 15 (2): 67—71. (in Russian)
60. Avezov S.A., Mansurova F.Kh. Efficiency of combined ursodeoxycholic acid and geptral in treatment of primary biliary cirrhosis. Klinicheskaya meditsina. 2004; 2: 46—9. (in Russian)
61. Podymova S.D., Nadinskaya M.Ya. Clinical trial of heptral in patients with chronic diffuse diseases of the liver with intrahepatic cholestasis syndrome. Klinicheskaya meditsina. 1998; 10: 45—8. (in Russian)
62. Yakovenko E.P., Grigor'ev P.Ya. Geptral in the treatment of intrahepatic cholestasis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i
koloproktologii. 2002; 1: 84—8. (in Russian)
63. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A. et al. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosil-L-methionin in the treatment of gestational cholestasis. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2004; 111 (1): 17—21.
64. Bergasa N.V., Jones E.A. The pruritas of cholestasis: Potential pathogenic and therapeutic implications of opioids. Gastroenterology. 1995; 108: 1582—6.
65. Shirokova E. N., Bokeriya O. A., Lukina E. A. et al. Liver transplantation in primary biliary cirrhosis and partial red cells anaplasia hematopoiesis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2001; 4: 85—9. (in Russian)
66. Drebber U., Mueller J.J., Klein E. et al. Liver biopsy in primary biliary cirrhosis: Clinicopathological data and stage. Pathol. Int. 2009; 59: 546—54.
67. Lee J., Belanger A., Douccette J.T. et al. Transplantation trends in primary biliary cirrhosis. Clin. Gastroenterol., Hepatol. 2007; 5: 1313—5.
68. Shuval' D. Indications for liver transplantation. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2001; 4: 77—8. (in Russian)
Поступила (received) 07.11.14
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 617.735-002.18-02
РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ
Тихонович М.В.1, Иойлева Е.Э.2, Гаврилова С.А.1
ТУНУ «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», 119192, г. Москва; 2ФГБУ «МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, 127486, г. Москва
Для корреспонденции: Тихонович Марина Валерьевна — аспирант каф. физиологии и общей патологии фак-та фундаментальной медицины; e-mail: marina.tikhonovich@gmail.com
Рассмотрены влияние факторов риска на развитие первичной и вторичной пролиферативной витреоретинопатии и современное представление о патофизиологии этого заболевания и участии в нем воспалительных процессов. Подробно описано участие таких клеточных популяций, как клетки пигментного эпителия, макрофаги, гиалоциты, гли-оциты, поддерживающие волокно (клетки Мюллера) и медиаторов воспаления: цитокинов, хемокинов и факторов роста, проанализировано их влияние друг на друга в процессе пролиферации и развития ретинальных мембран.
Ключевые слова: пролиферативная витреоретинопатия; воспаление; эпиретинальная мембрана; клетки пигментного эпителия; макрофаги; гиалоциты; клетки Мюллера; фибробласты.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (7): 14—20.
THE ROLE OF INFLAMMATION IN THE DEVELOPMENT OF PROLIFERATIVE VITREORETINOPATHY Tikhonovich M.V., Iojleva E.Je., Gavrilova S.A.
M.V. Lomonosov Moscow State University; S.N. Fedorov Research and Technology Complex «Eye Microsurgery», Moscow, Russia
Correspondence to: Marina V. Tikhonovich - graduate; e-mail: marina.tikhonovich@gmail.com
This paper focuses on the riskfactors ofprimary and secondary proliferative vitreoretinopathy, modern views ofpathophysiology of this disease, and the role of inflammation in its development. Special attention is given to the involvement of pigment epithelial cells, macrophages, hyalocytes, gliocytes, supporting fibers (Muller's cells), mediators of inflammation, such as cytokines, chemokines, and growth factors, with reference to their interaction in the processes ofproliferation and development of retinal membranes.
Key words: proliferative vitreoretinopathy; inflammation; epithelial membrane; pigment epithelial cells; macrophages,; hyalocytes; Muller's cells; fibroblasts.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (7): 14—20. (in Russian)
Пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) — это глазная патология, характеризующаяся избыточной пролиферацией клеток и формированием на сетчатке соединительнотканной мембраны. К возникновению ПВР приводят регматогенная отслойка сетчатки, травмы, увеит. На современном этапе изучения ПВР основную роль в патогенезе пролиферативных форм заболеваний сетчатки отводят воспалительному процессу, в котором задействованы клеточные популяции
и регуляторные факторы, в том числе простагландины, цитокины, факторы роста. В настоящем обзоре представлены систематизированные данные исследований, касающихся причин возникновения и механизмов развития воспалительных процессов в глазу при ПРВ.
Факторы риска развития пролиферативной витреоретинопатии. ПВР развивается пре-, суб- и ин-траретинально. Все формы считаются результатами одной и той же болезни, но при этом до сих пор остается
