CC BY
243
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК: 616.77-007.681:577.17 Код специальности ВАК: 14.01.11
ОПТИЧЕСКАЯ НЕВРОПАТИЯ ЛЕБЕРА
Е.А. Руина1, О.И. Чадаева1, Е.В. Паршина2, А.А. Смирнов1,
1ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия», 2ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»
Чадаева Ольга Игоревна - e-mail: [email protected]
Дата поступления 07.08.2017
Наследственная оптическая невропатия Лебера (НОНЛ) - наиболее распространенное мито-хондриальное заболевание, проявляющееся прогрессирующим снижением зрения вследствие гибели ретинальных ганглиозных клеток и вторичной атрофии зрительных нервов. Молекулярно-генетической основой НОНЛ в более чем 90% случаев является одна из трех точечных мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК): m.3460G>A, m.11778G>A или m.14484T>C. Основная роль в развитии заболевания отводится нарушению клеточной биоэнергетики с преимущественным дефектом I комплекса дыхательной цепи. В статье представлен обзор литературных данных о патогенезе, клинике и диагностике наследственной оптической невропатии Лебера. Приводится описание семейных случаев заболевания у родных брата и сестры с генетически подтвержденной мутацией мтДНК m.3460G>A.
Ключевые слова: болезнь Лебера, оптическая невропатия, мутация m.3460G>A, ганглиозные клетки сетчатки, оптическая когерентная томография.
Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) is the most common mitochondrial disease, which manifested by progressive vision loss due to death of retinal ganglion cells and secondary atrophy of the optic nerves. The molecular genetic basis of LHON is one of three point mutations of mitochondrial DNA (mtDNA): m.3460G>A m.11778G>A or m.14484T>C in more than 90% of cases. The main role in the disease development is given to the disturbance of cellular bioenergetics with predominant defect in complex I of the respiratory chain. The article presents the literature review on the pathogenesis, clinic and diagnostics of Leber's hereditary optic neuropathy. The description of the familial cases of the disease in relatives of siblings with genetically confirmed mtDNA mutation m.3460G>A is presented.
Key words: Leber's disease, optic neuropathy, mutation m.3460G>A, retinal ganglion cells,
optical coherence tomography.
Наследственная оптическая невропатия Лебера (НОНЛ) -генетически обусловленное заболевание, проявляющееся прогрессирующим снижением зрения. Распространенность данной патологии в популяции составляет 1:31 000-50 000 населения. НОНЛ манифестирует в возрасте от 8 до 30 лет, преимущественно у мужчин (мужчины : женщины - 5:1), однако описаны случаи с более поздним началом [1, 2, 3].
Более чем в 90% случаев селективная гибель ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) с вторичной дегенерацией зрительного нерва обусловлена одной из трех точечных мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК): m.3460G>A, m.11778G>A или m.14484T>C [1, 2, 3, 4]. Следствием данных нуклеотидных замен является дисфункция дыхательной цепи с преимущественным дефектом I комплекса [1, 5].
К триггерным факторам НОНЛ относят курение, употребление алкоголя, черепно-мозговую травму, острую соматическую патологию, психологический стресс, профессиональные воздействия химических токсинов. Доказана ми-тохондриальная токсичность некоторых лекарственных средств, в том числе линезолида, хлорамфеникола, эритромицина, интерферонов, глюкокортикостероидов, анти-ретровирусных, противо-туберкулезных препаратов и др.
К потенциально протективным факторам относят эстрогены. По данным Giordano et al. (2010), применение 17-р-эстрадиола в гибридных клетках остеосаркомы, несущих одну из трех первичных мутаций НОНЛ, сопровождалось улучшением биоэнергетических процессов. Возможно, ней-ропротективным эффектом эстрогенов объясняется меньшая пенетрантность мутантного гена у лиц женского пола (пене-трантность у мужчин составляет 50%, у женщин - 10%) [4].
Течение заболевания имеет последовательные стадии: доклиническую, острую и хроническую (атрофическую) [1, 3, 4]. На доклинической стадии могут выявляться аномалии на глазном дне: телеангиэктазии сосудов вокруг диска зрительного нерва и отек слоя нервных волокон диска [1, 2]. По данным оптической когерентной томографии (ОКТ) определяется утолщение височной половины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки. При детальном офтальмологическом тестировании наблюдается потеря цветовой дискриминации по красно-зеленой оси, минимальные центральные изменения поля зрения на автоматизированной статической периметрии, пониженная контрастная чувствительность [1, 2, 6].
Острая стадия характеризуется безболезненным снижением центрального зрения в течение одной или нескольких недель, которое в 25% случаев является двусторонним. Если же снижение зрения одностороннее, вовлечение второго глаза происходит в течение шести-восьми недель. В исключительных случаях временной интервал растягивается до одного года. Острота зрения снижается в течение четырех-шести недель до уровня 0.1 и менее, с плотной центральной или центроцекальной скотомой и заметным ухудшением цветового зрения. Реакция зрачка на свет сохраняется, несмотря на грубый зрительный дефицит. При осмотре глазного дна характерны патологические изменения - извитость и телеангиэктазии сосудов вокруг соска зрительного нерва, перипапиллярный отек слоя нервных волокон, хотя у 20% пациентов офтальмоскопическая картина остается нормальной [1, 2, 3]. Исследование макуляр-ной зоны методом ОКТ обнаруживает уменьшение толщины
▲1
5щ
слоя ганглиозных клеток сетчатки, начиная с носового и нижнего секторов парафовеа. Определяется утолщение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки в височном, нижнем и верхнем секторах, с наибольшей его выраженностью в височном секторе [6]. Исследование зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) демонстрирует увеличение латентности потенциала Р100 на паттерн или вспышку, при одностороннем процессе выявляется значительная межокулярная асимметрия. Показатели электроретиногра-фии соответствуют норме, что исключает влияние патологии сетчатки на параметры зрительных вызванных патен-циалов (ЗВП) [7].
В острую стадию НОНЛ дифференциальный диагноз проводится с воспалительными заболеваниями зрительного нерва: ретробульбарным невритом при клинически изолированном синдроме или рассеянном склерозе, оп-тикомиелитом Девика, оптическим невритом при системных инфекционных заболеваниях, нейроборрелиозе, нейросифилисе, оптическим невритом при саркоидозе, системной красной волчанке, гранулематозе Вегенера и другой ревматологической патологии, паранеопластиче-ским процессом. Необходимо исключить острую сосудистую патологию зрительного нерва, прежде всего, переднюю ишемическую оптическую невропатию, а также оптическую невропатию при повышении внутричерепного и внутриглазного давления. Анамнестическое указание на прием суррогатов алкоголя характерно для токсической метаноловой оптической невропатии [8].
После шести месяцев (хроническая стадия) развивается атрофия зрительного нерва. Острота зрения снижается до сотых и менее. Наблюдается центральная скотома. При осмотре глазного дна определяется побледнение диска зрительного нерва преимущественно с височной стороны [1, 2]. Исследование слоя нервных волокон сетчатки методом ОКТ на пятом-шестом месяце течения заболевания демонстрирует истончение его преимущественно в височном секторе. С седьмого месяца от начала заболевания выявляется атрофия слоя ГКС при анализе показателей макулярной зоны [6, 8].
В атрофическую стадию усложняется дифференциальный диагноз НОНЛ с компрессионными, инфильтратив-ными или воспалительными причинами двусторонней оптической невропатии с исходом в атрофию зрительных нервов [1]. Компрессия зрительного нерва может быть вызвана первичными, метастатическими и врожденными опухолями орбиты, объемными образованиями хиаз-мально-селлярной области, артериальными аневризмами и артериовенозными мальформациями. К другим причинам сдавления зрительных нервов относят эндокринную офтальмопатию, идиопатическую псевдоопухоль орбиты, хронические гранулематозные заболевания (туберкулез, саркоидоз). Инфильтрация n. opticus связана с первичными и метастатическими опухолями зрительного нерва (глиома, метастатическая карцинома, лимфома, ретинобластома, меланома, комбинированная гамартома сетчатки). Потеря зрения может быть единственным проявлением менингеального карциноматоза [8].
Экстраокулярные проявления НОНЛ представлены нарушением ритма сердца, периферической невропатией, миопатией, мышечной дистонией, миоклонусом и посту-
ральным тремором, а также подострой некротизирующей энцефаломиопатией в раннем детском возрасте, известной как синдром Лея (Leigh syndrome) [1, 2]. Фенотипиче-ская выраженность «НОНЛ-плюс» синдромов связана с вариантами мутаций мтДНК, такими как m.4160T>C, m.11696A>G и/или m.14596T>A и m.14459G>A. Две точечные мутации мтДНК (m.3376G>A и m.3697G>A) были идентифицированы у лиц с перекрестными клиническими признаками НОНЛ и MELAS-синдрома [1].
У некоторых пациентов с НОНЛ, преимущественно женщин, заболевание может протекать подобно ремиттирую-щему рассеянному склерозу с последующим вторичным прогрессированием «multiple sclerosis-like illness» - болезнь Хардинга [1, 2, 9]. Паттерн утраты зрения при болезни Хардинга отличается от классического течения зрительных нарушений при НОНЛ повторными эпизодами обострений с последующим неполным восстановлением зрения. По данным нейровизуализации могут выявляться очаги демиелинизации в белом веществе головного мозга преимущественно перивентрикулярной локализации [2, 6, 10]. Диагноз основывается на выявлении характерных мутаций митохондриальной ДНК [1, 2].
При наличии изолированных офтальмологических проявлений или в сочетании с экстраокулярными симптомами проводится молекулярно-генетическое тестирование, включающее следующие этапы.
1. Таргетное тестирование - определение трех точечных мутаций мтДНК (m.3460G>A в MT-ND1, m.11778G>A в MT-ND4 или m.14484T>C в MT-ND6).
2. Мультигенная панель. При необходимости спектр исследований расширяют, дополняя их поиском мутаций в генах MT-ND1, MT-ND2, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5 и MT-ND6.
3. Полное секвенирование мтДНК проводится в случае невыявления при таргетном и мультигенном тестированиях характерных мутаций, но при наличии высокой вероятности заболевания по данным клинической картины и семейного анамнеза.
Прогноз заболевания зависит от вида мутации. Наиболее вероятно восстановление зрения у пациентов с мутацией m.14484T>C, неблагоприятен исход при мутации m.3460G>A, в то время как мутация m.11778G>A имеет промежуточный прогноз [2].
Ниже приводим собственное семейное клиническое наблюдение НОНЛ у родных брата и сестры с генетически подтвержденной мутацией m.3460G> А.
Больной А., 20 лет, в сентябре 2013 года направлен в неврологическую клинику с предполагаемым диагнозом: «Рассеянный склероз, ретробульбарный неврит обоих глаз, стадия атрофии».
Родился от второй беременности на фоне хронического пиелонефрита, хронической почечной недостаточности, истинного приращения плаценты. Роды в срок, масса тела при рождении 3200 г, длина тела 53 см, выписан из роддома на седьмые сутки. До 11 месяцев наблюдался неврологом по поводу левостороннего верхнего вялого монопареза. Рос и развивался соответственно возрасту. В школе справлялся с заданиями. В детстве перенес одностороннюю пневмонию, со старших классов страдает хроническим га-стродуоденитом. Периодически употребляет алкогольные напитки, курит. Работа связана с физическим трудом.
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Генеалогический анамнез. Отец, 1959 г. р., здоров, проходил воинскую службу, работает разнорабочим. Мать, 1960 г. р., в подростковом возрасте наблюдалась по поводу эпилепсии, медикаментозно лечилась, в зрелом возрасте припадков не было. Родная сестра матери, 1959 г. р., страдает снижением зрения на оба глаза, со слов родственников, диагностирована атрофия зрительных нервов с обеих сторон, в анамнезе - повторные черепно-мозговые травмы (сотрясения головного мозга). Сестра, 1991 г. р., - здорова.
Пациент заболел в сентябре 2010 года, когда отметил безболезненное прогрессирующее в течение недели снижение зрения одновременно на оба глаза в виде появления все более уплотняющейся и расширяющейся «пелены перед глазами», перестал различать цвета, появилась общая слабость. Лечился по месту жительства, диагноз: «рассеянный склероз: ретробульбарный неврит обоих глаз». Проводилась пульс-терапия глюкокортикостерои-дами без положительного эффекта. В течение одного года получал лечение интерфероном В1А 44 мкг подкожно 3 раза в неделю. С 2010 г. является инвалидом I группы.
Клинический осмотр больного А.: астенического телосложения, масса тела 65 кг, рост 179 см, АД 90-110/60-70 мм рт. ст., пульс 60-70 в минуту. В неврологическом статусе: снижение зрения на оба глаза до счета пальцев на расстоянии 0,5 м справа, 1 метра слева, зрачки d=s, прямая и содружественная реакция на свет живые, движения глаз в полном объеме; диплопии, нистагма, экзофтальма не определяется. Со стороны двигательной, чувствительной, координа-торной сфер патологии не выявлено. Функции тазовых органов не нарушены. Гипергидроз кожи ладоней.
В общем клиническом и биохимическом анализах крови (АлАТ, АсАТ, глюкоза, мочевина, общий белок, альбумин, билирубин общий), анализе крови на электролиты, общем анализе мочи, коагулограмме отклонений от нормы не выявлено.
Офтальмологическое обследование проведено в неврологической клинике спустя три года от начала заболевания (сентябрь 2013 года). Vis OD - 0.01, Vis OS - 0.02, не корригируется; зрачки круглые, d=s, D=3 мм, прямая и содружественная реакция на свет сохранены. Форма глазных яблок и положение в орбите правильное, движения глаз в полном объеме, слизистая век и глазных яблок физиологической окраски. При биомикроскопии роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, хрусталик прозрачный. По данным непрямой офтальмоскопии диски зрительных нервов бледноватой окраски, a:v=1:2, патологических очагов в центральных и периферических отделах сетчатки не выявлено. Обнаружены центральные скотомы 30-400 с обеих сторон при проведении статической периметрии.
Электрокардиография - ритм синусовый, ЧСС 72 уд./мин.
Магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием (магневист 13 мл внутривенно) в сентябре 2013 г.: патологических изменений вещества большого мозга и мозжечка на момент исследования не выявлено. Наружная неокклюзионная гидроцефалия. Накопления контрастного вещества не наблюдается.
ОКТ проведена в мае 2013 г. на оптическом когерентном томографе Cirrus 4000 (Carl Zeiss Meditec, Германия) по протоколам: анализ характеристик головки зрительного нерва
(Optic Nerve Head, ONH), слоя перипапиллярных нервных волокон сетчатки (Retinal nerve fiber layer, RNFL, Thickness analysis), характеристик макулярной зоны, в том числе ее толщины (Macula Thickness analysis) и слоя ганглиозных клеток сетчатки в данной области (Ganglion cell analysis).
При исследовании области зрительного нерва толщина слоя нервных волокон сетчатки и нейроретинального пояска не изменены (таблица 1, рис. 1), экскавация диска зрительного нерва в пределах нормы.
Верхний ряд снимков - цветовое картирование сетчатки по толщине слоя нервных волокон (шкала приведена слева, в мкм); нижний ряд - плоские ОКТ-сканы сетчатки с указанием участков истончения слоя нервных волокон: желтый -пограничные значения для данного сектора; красный - ниже нормы. Полученные результаты соответствуют норме.
По результатам анализа параметров макулярной области по протоколу Macula Thickness analysis отмечалось истончение макулы в нижнем и нижневнутреннем секторах левого глаза (рис. 2), в то время как средние показатели толщины сетчатки и нейроэпителия данной области оставались нормальными (таблица 2).
При исследовании макулярной области в режиме Ganglion cell analysis обнаружены участки истончения слоя ганглиозных клеток в нижнем и нижневнутреннем секторах (рис. 3, 4).
На ОКТ-срезах сетчатки через область макулы определялась некоторая сглаженность фовеолярного контура.
ТАБЛИЦА 1.
Результаты исследования диска зрительного нерва больного А. методом оптической когерентной томографии по протоколу ONH и RNFL Thickness analysis
Характеристика диска зрительного нерва OD OS норма
Средняя толщина RNFL, рм 124 120 75-107
Симметрия RNFL, % 94 76-95
Толщина перипапиллярного слоя нервных волокон
височный квадрант 89 79 45,1-82,2
верхний квадрант 167 159 88,9-136,7
назальный квадрант 64 68 50,0-86,2
нижний квадрант 175 173 89,4-138,3
Примечание: в таблице представлены числовые значения, характеризующие слой нервных волокон сетчатки (RNFL) в области диска зрительного нерва больного А. Приведенные числовые значения соответствуют норме.
ТАБЛИЦА 2.
Результаты исследования макулярной зоны больного А. методом оптической когерентной томографии в режиме Macula Thickness analysis
Характеристика макулярной зоны OD OS норма
Толщина нейроэпителия в фовеа, мкм 232 231 220,5-294,8
Средняя толщина сетчатки парафовеолярно, мкм 273 277 257,1-295,0
Объем нейроэпителия в макуле, мм3 9,9 9,9 9,39-10,75
Примечание: в таблице представлены числовые значения, характеризующие толщину макулярной зоны и объем нейроэпителия в области макулы у больного А. Приведенные числовые показатели соответствуют норме.
ivh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Все слои дифференцировались, отмечалось истончение слоя ганглиозных клеток (рис. 5).
Исследование ЗВП (23.09.2013) продемонстрировало снижение проводимости по зрительным нервам с обеих сторон до хиазмы (таблица 3).
Проведено медико-генетическое исследование, у пациента выявлена мутация m.3460G>A в гене ND1 в гомоплаз-мическом состоянии. Установлен диагноз: «наследственная оптическая невропатия Лебера, атрофическая стадия».
Было рекомендовано медико-генетическое консультирование родной сестры больного, однако в 2013 г. данные рекомендации выполнены не были.
Больная О., 25 лет (родная сестра пациента А.), в середине сентября 2016 года направлена в неврологическую
клинику с диагнозом: «рассеянный склероз: ретробуль-барный неврит обоих глаз, стадия обострения».
Родилась от первой беременности на фоне обострения хронического пиелонефрита, хронической почечной недостаточности, маловодия. Роды прошли в срок, стремительные. Масса тела при рождении 2750 г, длина тела 50 см, выписана из роддома на 5-е сутки. Росла и развивалась соответственно возрасту. Хорошо справлялась с учебой в школе, посещала уроки физкультуры без каких-либо ограничений. В третьем классе перенесла правостороннюю нижнедолевую пневмонию. В старших классах страдала хроническим гастритом. Не замужем, детей не имеет. До 2016 года не предъявляла никаких жалоб со стороны зрения. Периодически отмечала подъем температуры до субфебрильных цифр. Вредные привычки
РИС. 1.
Область диска зрительного нерва правого (А) и левого (В) глаза больного А.
Верхний ряд снимков - цветовое картирование сетчатки по толщине слоя нервных волокон (шкала приведена слева, мкм); нижний ряд - плоские ОКТ-сканы сетчатки с указанием участков истончения слоя нервных волокон: желтый - пограничные значения для данного сектора; красный - ниже нормы. Полученные результаты соответствуют норме.
РИС. 2.
Карты толщины области макулы правого (А) и левого (В) глаза больного А.
Желтым цветом обозначены участки истончения макулы в нижнем и нижневнутреннем секторах левого глаза.
РИС. 3.
Макулярная область больного А. Результаты исследования по протоколу Ganglion cell analysis (А - правый глаз, В - левый глаз).
Верхний ряд снимков - цветовое картирование макулярной области сетчатки по толщине слоя ганглиозных клеток (шкала приведена в середине), нижний ряд - плоские ОКТ-сканы макулярной области с указанием участков истончения слоя ганглиозных клеток: желтый - пограничные значения для данного сегмента, красный -ниже нормы. Отмечается истончение слоя ганглиозных клеток в области нижних и нижневнутренних сегментов с обеих сторон.
А
81
80
76
Dirtri/wd DiilitUfti offJmryh
76
72
71
•55*
■is
68
РИС. 4.
Карты толщины слоя ганглиозных клеток области макулы правого (А) и левого (В) глаза больного А.
На данной схеме представлено распределение ганглиозных клеток сетчатки по секторам макулярной зоны. Посередине представлена цветная шкала, отражающая процент сохранности ганглиозных клеток. Наименьшие значения соответствуют нижнему и нижневнутреннему секторам.
IYK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
отрицает. Работает социальным педагогом. В ноябре 2015 г. перенесла сильный психоэмоциональный стресс.
В конце июня 2016 года впервые обратилась с жалобами на безболезненное снижение зрения на правый глаз, преимущественно в центральном его поле, в виде появления постепенно расширяющегося плотного «матового пятна». Зрение ухудшалось в течение пяти дней, пациентка обратилась за медицинской помощью. Был поставлен предположительный диагноз: «ретробульбарный неврит правого глаза». От рекомендованной госпитализации в неврологическую клинику больная отказалась и уехала отдыхать в Крым. Во время отдыха в течение трех недель «пятно» значительно увеличилось в размерах, стало доставлять дискомфорт: «словно смотрю на предметы через пластиковую бутылку». Затем появилось сходное снижение зрения и на левый глаз. По возвращении домой была госпитализирована в неврологическую клинику. Проведена пульс-терапия метипредом 1000 мг № 5, плазмаферез № 3, ретробуль-барные инъекции гидрокортизона, физиотерапевтическое лечение - трансназальный электрофорез с раствором про-зерина 0,05%. Положительного эффекта не достигнуто.
Данные клинического осмотра больной О.: астенического телосложения, масса тела 45 кг, рост 165 см. АД 100-110/60-70 мм рт. ст., пульс 60-70 уд./мин. При оценке неврологического статуса эмоциональный фон снижен. Когнитивных нарушений нет. Черепные нервы: снижение зрения на оба глаза, справа до счета пальцев на расстоянии 1 м, слева - с расстояния 2 м, зрачки d=s, прямая и содружественная реакция на свет живые, диплопии, нистагма, экзофтальма не выявлено. Со стороны двигательной сферы определяется оживление сухожильных рефлексов с рук и ног с расширением рефлексогенных зон, положителен рефлекс Тремнера с обеих сторон. Патологические стопные знаки отрицательны, клонусов стоп и коленных чашечек нет. Брюшные рефлексы торпидны. Чувствительность не нарушена по всем модальностям. В позе Ромберга устойчива, координаторные пробы выполняет уверенно. Функции тазовых органов контролирует.
Проведенные клинические и биохимические анализы крови патологии не выявили.
Офтальмологическое обследование (09. 2016). Vis OD -0.02, Vis OS - 0.04, не корригируется; зрачки округлой формы, d=s, D=3 мм, зрачковые реакции на свет (прямая и содружественная) сохранены. При внешнем осмотре и биомикроскопии патологических изменений не выявлено. По данным непрямой офтальмоскопии диски зрительных нервов бледно-розовой окраски, слева - косое вхождение диска зрительного нерва, с обеих сторон имеет место незначительный перипапиллярный отек, артерии сужены, a:v=1:2, патологических очагов в центральных и периферических отделах сетчатки не выявлено. Периметрия выявляет сужение наружных границ поля зрения, справа центральная скотома 20-30°.
На ЭКГ выявлен синдром ранней реполяризации желудочков (феномен WPW). Исследование сердца методом Эхо-КС не обнаружило грубых изменений, фракция выброса составляет 60%, пролапс митрального клапана с регургитацией 1-й степени.
МРТ головного мозга и орбит с контрастированием (21.07.2016): утолщение правого зрительного нерва, не-
равномерное расширение субарахноидального конвекси-тального пространства, единичный очаг в правой лобной доле, вероятно дисциркуляторно-дистрофического характера. Очагов, накапливающих контрастное вещество, нет.
Область зрительного нерва исследована методом ОКТ на оптическом когерентном томографе Cirrus 4000 (Carl Zeiss Meditec, Германия) по укороченной программе, включающей протоколы ONH и RNFL Thickness analysis. Толщина слоя нервных волокон сетчатки и нейрорети-нального пояска уменьшена преимущественно в области назального квадранта с обеих сторон (таблица 4, рис. 6), экскавация диска зрительного нерва в норме.
РИС. 5.
Горизонтальный ОКТ-срез через фовеолярную область правого глаза больного А.
РИС. 6.
Область диска зрительного нерва правого ^) и левого (B) глаза больной О.
Верхний ряд снимков - цветовое картирование сетчатки по толщине слоя нервных волокон (шкала приведена слева, в мкм); нижний ряд - плоские ОКТ-сканы сетчатки с указанием участков истончения слоя нервных волокон: желтый - пограничные значения для данного сектора; красный - ниже нормы. Небольшое истончение слоя нервных волокон темпоральных и в большей степени назальных секторов с обеих сторон.
▲1
5щ
При исследования ЗВП (29.09.2016) выявлено снижение проводимости по зрительным нервам с двух сторон, преимущественно до хиазмы, больше справа (таблица 5).
По данным общего и семейного анамнеза, физикального, инструментального исследований у больной О. была заподозрена наследственная оптическая невропатия Лебера. При генетическом исследовании обнаружена мутация т.3460 G>A в гене ND1 в гомоплазмическом состоянии. Больным рекомендован курсовой прием идебенона по 30 мг 3 раза в день.
Катамнез прослежен на протяжении одного года у больной О. и четырех лет у больного А., последний осмотр пациентов проводился в мае 2017 года. Ни прогрессирования зрительных нарушений, ни улучшения остроты зрения, а также появления новой неврологической симптоматики не отмечено в обоих случаях.
Обсуждение и выводы
Особенностями данного клинического наблюдения является возникновение заболевания у родных брата и сестры, несмотря на низкую пенетрантность патологического гена у женщин. В данной семье отчетливо определяется материнский тип наследования, у родной сестры матери имеется атрофия зрительных нервов. По данным литературы, наследственный анамнез прослеживается в 60% случаев НОНЛ [1].
Первые симптомы у девушки появились в более позднем возрасте (25 лет) по сравнению с братом (17 лет). В дебюте снижение зрения у сестры было односторонним в отличие от двусторонних проявлений у юноши. В обоих случаях амблиопия была безболезненной. Темп прогрессирования НОНЛ был различным: снижение остроты зрения с последующей его стабилизацией развивалось на протяжении
двух месяцев, в то время как у брата падение зрения было более острым, достигло максимума в течение одной недели. Отмечена большая степень утраты зрения у брата (vis OD - 0.01, vis OS - 0.02) по сравнению с сестрой (vis OD -0.02, vis OS - 0.04). Реакция зрачка на свет была сохранена у обоих, что является характерной чертой наследственных оптических невропатий за счет сохранности меланопсин-содержащих ганглиозных клеток сетчатки [2].
Отличительной чертой клинической картины пациентки О. является наличие экстраокулярных проявлений заболевания - сердечной аритмии (феномен Вольфа-Паркинсона-Уайта) и пирамидной недостаточности вследствие мито-хондиальной дисфункции в энергозависимых органах, таких как сердце и головной мозг.
ТАБЛИЦА 4.
Результаты исследования диска зрительного нерва больной О. методом оптической когерентной томографии ONH и RNFL Thickness analyst's
Характеристика диска зрительного нерва OD OS норма
Средняя толщина RNFL, рм 105 104 75-107
Симметрия RNFL, % 70 76-95
Толщина перипапиллярного слоя нервных волокон
височный квадрант 99 61 45,1-82,2
верхний квадрант 165 135 88,9-136,7
назальный квадрант 36 42 50,0-86,2
нижний квадрант 119 180 89,4-138,3
Примечание: зеленым цветом выделены значения, входящие в референсный интервал, желтым и красным - умеренно и значительно отличающиеся от нормы, соответственно.
ТАБЛИЦА 3.
Результаты исследования зрительных вызванных потенциалов пациента А. (выделены показатели, отличающиеся от нормы)
Исследование правого глаза Исследование левого глаза
Латентность Амплитуда Латентность Амплитуда
Пик O1-Cz O2-Cz 01-Cz 02-Cz Компоненты O1-Cz O2-Cz Пик O1-Cz O2-Cz 01-Cz 02-Cz Компоненты O1-Cz O2-Cz
Р50 90.0 92.0 0.60 P50 91.0 90.0 1.15
N75 115 110 1.10 N75-P100 0.7 1.0 N75 110 115 1.60 N75-P100 0.8 1.3
P100 140 130 3.19 P100 125 127 0.55
N145 155 170 2.66 P100-N145 2.8 1.2 N145 154 160 1.12 P100-N145 2.9 0.1
P200 200 201 1.12 P200 200 200 0.57
ТАБЛИЦА 5.
Результаты исследования зрительных вызванных потенциалов пациентки О. (выделены показатели, значительно отличающиеся от нормы)
Исследование правого глаза Исследование левого глаза
Латентность Амплитуда Латентность Амплитуда
Пик O1-Cz O2-Cz 01-Cz 02-Cz Компоненты O1-Cz O2-Cz Пик O1-Cz O2-Cz 01-Cz 02-Cz Компоненты O1-Cz O2-Cz
Р50 84.7 84.1 0.53 P50 69.9 68.8 1.06
N75 101 102 1.06 N75-P100 0.8 1.2 N75 90.0 88.4 1.59 N75-P100 2.4 1.6
P100 121 124 3.17 P100 115 116 0.53
N145 154 157 2.65 P100-N145 3.7 1.6 N145 152 153 1.06 P100-N145 3.8 0.0
P200 200 201 1.06 P200 200 200 0.53
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Важно подчеркнуть, что по результатам ОКТ, проведенной больному А. на хронической стадии заболевания, отсутствовали изменения толщины перипапиллярного слоя нервных волокон и средней толщины сетчатки области макулы, характерные для этой стадии. Имелось лишь истончение слоя ганглиозных клеток в нижнем и нижневнутреннем секторах желтого пятна. У сестры в острую стадию заболевания определялось выраженное истончение перипапиллярного слоя нервных волокон в темпоральном и назальном секторах, хотя данные изменения характерны для хронической стадии заболевания. Таким образом, данные ОКТ в приведенном клиническом наблюдении не соответствовали тяжести клинической картины.
Электрофизиологическое исследование (ЗВП) в обоих случая выявило снижение проводимости по зрительным нервам на участке до зрительного перекреста. При этом выраженность изменений параметров ЗВП четко коррелировала со степенью снижения зрения. У пациентки О. выявлена межокулярная асимметрия, что соответствовало разнице в остроте зрения правого и левого глаза при офтальмологическом осмотре. Таким образом, данные электрофизиологического обследования были более чувствительны, чем результаты оптической когерентной томографии. Результаты ЗВП не являлись специфичными для НОНЛ, могут наблюдаться и при оптических невропатиях другого генеза.
Ведущая роль в постановке диагноза отводится молеку-лярно-генетическому тестированию с выявлением мутации m.3460G>A. Таким образом, в каждом случае прогрессирующего безболезненного подострого снижения зрения в молодом возрасте необходимо проводить поиск характерных для болезни Лебера мутаций.
В обоих случаях отмечалась неэффективность пульс-терапии глюкокортикостероидными препаратами, что свидетельствовало против воспалительного демиелини-зирующего характера заболевания. Назначение глюко-кортикостероидов при НОНЛ нецелесообразно.
Перспективными направлениями терапии НОНЛ являются генно-инженерные технологии с использованием вирусных векторов для переноса «нормального гена», пересадка стволовых клеток сетчатки, а также введение недостающего субстрата (заместительная терапия компонентами I комплекса дыхательной цепи. Использование нейропротекто-ров, в том числе идебенона, ЕР1-743, «митохондриальных
коктейлей» (L-карнитин, цитохром С и др.) имеет невысокую эффективность [1, 2]. Недостаточная изученность, высокая стоимость и отсутствие широкой распространенности генно-инженерных методов лечения оправдывают применение нейрометаболических средств, необходимость соблюдения мер вторичной профилактики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yu-Wai-Man P. et al. Mitochondrial optic neuropathies - Disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 2011. № 30 (2-2). Р. 81-114.
2. Yu-Wai-Man P., Chinnery P.F. Leber's Hereditary Optic Neuropathy. GeneReviews® [Internet] Initial Posting: October 26, 2000; Last Update: June 23, 2016.
3. Копишинская С.В., Светозарский С.Н., Густов А.В. Наследственная оптическая невропатия Лебера. Современные технологии в медицине. Н.Н.: Издательство «НижГМА», 2014. № 6 (2). С. 148-152.
Kopishinskaja S.V., Svetozarskij S.N., GustovA.V. Nasledstvennaja optiches-kaja nevropatija Lebera. Sovremennye tehnologii v medicine. N.N.: Izdatel'stvo «NizhGMA», 2014. № 6 (2). S. 148-152.
4. Kirkman M.A. et al. Gene-environment interactions in Leber's hereditary optic neuropathy.Brain. 2009. № 132. Р. 2317-2326.
5. Zeviani M., Di Donato S. Mitochondrial disorders. Brain. 2004. № 127. Р. 2153-2172.
6. Аветисов С.Э. и др. Структурные изменения сетчатки и зрительного нерва у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера. Вестник офтальмологии. 2014. № 130 (1). С. 4-11.
Avetisov S.Je. i dr. Strukturnye izmenenija setchatki i zritel'nogo nerva u pa-cientov s nasledstvennoj opticheskoj nejropatiej Lebera. Vestnik oftal'mologii.
2014. № 130 (1). S. 4-11.
7. Шелуденко В.М. и др. Возможности современных методов электрофизиологического анализа при заболеваниях зрительного анализатора. Вестник офтальмологии. 2013. № 129 (5). С. 43-52.
Sheludenko V.M. i dr. Vozmozhnosti sovremennyh metodov jelektro-fiziologicheskogo analiza pri zabolevanijah zritel'nogo analizatora. Vestnik oftal'mologii. 2013. № 129 (5). S. 43-52.
8. Шеремет Н.Л. Диагностика оптических нейропатий различного генеза. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М. 2015. № 19. 297 с.
Sheremet N.L. Diagnostika opticheskih nejropatij razlichnogo geneza. Dissertacija na soiskanie uchenoj stepeni doktora medicinskih nauk. M.
2015. № 19. 297 s.
9. Holm0y T. et al. Severe inflammatory disease activity 14 months after cessation of Natalizumab in a patient with Leber's optic neuropathy and multiple sclerosis - a case report. BMC Neurology. 2016. № 16. 197 р.
10. Kova cs G. et al. Neuropathology of white matter disease in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2005. № 128. Р. 35-41. Ш
